Инструкция к препарату ФЛУКОНАЗОЛ Р-Р ИНФ.0.2% 50МЛ

Склад:

діюча речовина:флуконазол;

100мл розчину містять флуконазолу (у перерахунку на суху 100% речовину) 0,2г;

допоміжні речовини:натрію хлорид, динатрію едетат, вода для ін’єкцій.

Лікарська формаРозчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:прозора безбарвна рідина;

теоретична осмолярність 315мосмоль/л; рН 4,0–7,0.

Фармакотерапевтична група

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТС  J02A C01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Флуконазол є протигрибковим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50мг на добу протягом 28днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200–400мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонстрували, що застосування 50мг флуконазолу одноразово чи багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливістьinvitro

Флуконазолinvitro демонструє протигрибкову активність щодо видівCandida, що зустрічаються найчастіше (включаючиC.albicans,C.parapsilosis,C.tropicalis).C.glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді якC.krusei до нього резистентна.

Також флуконазолinvitro демонструє активність як протиCryptococcus neoformans таCryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибівBlastom y ces dermatitidis,Coccidioides immitis,Histoplasma capsulatum таParacoccidioides brasiliensis

Взаємозв’язок фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей

Відповідно до результатів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видамиCandida. Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між площею під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою — кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію, є менш задовільним.

Механізм резистентності

Мікроорганізми родуCandida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективністьinvivo та в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекціїCandidaspp., іншими ніжC.albicans видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад,Candidakrusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Контрольні точки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів)

Базуючись на дослідженні фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливостіinvitro та клінічної відповіді, було визначено контрольні точки для флуконазолу для мікроорганізмів родуCandida. Вони були розподілені на контрольні точки, не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/ фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше асоціюються з інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведені нижче.

S = чутливий; R = резистентний;

а — контрольні точки, не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією; вони досліджувалися лише у мікроорганізмів, у яких не існує специфічної контрольної точки;

-- дослідження чутливості не рекомендовані, оскільки даний вид не є метою лікарської терапії;

IE — доказів щодо того, чи є даний вид метою лікарської терапії, недостатньо.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) досягається через 0,5–1,5години після прийому препарату натщесерце. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна 90% концентрація досягається на 4–5добу лікування препаратом при багаторазовому застосуванні 1раз на добу. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл

Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11–12%).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні подібний до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80% концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50мг 1раз на добу концентрація флуконазолу після 12днів лікування становила 73мкг/г, через 7днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8мкг/г. При застосуванні дози 150мг 1раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7‑й день лікування становила 23,4мкг/г, через 7днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4місяців застосування 150мг 1раз на тиждень становила 4,05мкг/г у здорових добровольців та 1,8мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6місяців після завершення терапії.

Біотрансформація

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11% флуконазолу екскретується із сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення

Період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становить приблизно 30годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80% введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість одноразового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність

У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації <20мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30годин до 98годин, тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу та меншою мірою — шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.

Лактація

Відомо, що концентрації флуконазолу у плазмі і материнському молоці впродовж 48годин після прийому одноразової дози 150мг препарату оцінювали у процесі фармакокінетичного дослідження за участю десяти жінок у періоді лактації, які тимчасово або постійно припинили годувати своїх немовлят груддю. У материнському молоці флуконазол виявили у середній концентрації приблизно 98% від тої, що відзначали у плазмі матері. Через 5,2години після прийому дози середня пікова концентрація у материнському молоці становила 2,61мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям з материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока за 150мл/кг/добу), розрахована на основі середньої пікової концентрації у молоці, що дорівнює 0,39мг/кг/добу, становить приблизно 40% від дози, рекомендованої новонародженим (віком <2тижнів), або 13% від дози, рекомендованої немовлятам для лікування кандидозу слизових оболонок.

Діти

Дані з фармакокінетики були оцінені у 113дітей під час 5досліджень: 2дослідження одноразового застосування, 2дослідження багаторазового застосування та 1дослідження недоношених новонароджених.

Після введення 2–8мг/кг флуконазолу дітям віком від 9місяців до 15років AUC становила приблизно 38мкг*год/мл на 1мг/кг дози. Після багаторазового застосування середній період напіввиведення флуконазолу із плазми крові варіювався між 15 та 18годинами; об’єм розподілу становив 880мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення з плазми крові, що становив приблизно 24години, спостерігався після одноразового застосування флуконазолу. Цей показник є співставним із періодом напіввиведення флуконазолу з плазми крові після одноразового застосування дози 3мг/кг внутрішньовенно дітям віком від 11днів до 11місяців. Об’єм розподілу у пацієнтів цієї вікової групи становив приблизно 950мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу новонародженим обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28тижнів. Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24години (від 9 до 36годин); середня маса тіла при народженні становила 900г (від 750 до 1100г). Для 7пацієнтів протокол дослідження було виконано. Максимум 5внутрішньовенних ін’єкцій флуконазолу у дозі 6мг/кг вводили кожні 72години. Середній період напіввиведення становив 74години (44–185) у перший день, потім знизився до 53годин (30–131) на 7‑йдень та до 47(27–68) — на 13‑йдень. AUC (мкг*год/мл) становила 271(173–385) у перший день, збільшилася до 490(292–734) на 7‑йдень, потім знизилася до 360(167–566) на 13‑йдень. Об’єм розподілу (мл/кг) становив 1183(1070–1470) у перший день, збільшився до 1184(510–2130) на 7‑йдень та до 1328(1040–1680) на 13‑йдень.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетичне дослідження проводили за участю 22пацієнтів (віком від 65років), які застосовували 50мг флуконазолу перорально. 10пацієнтів одночасно застосовували діуретики. Cmax становила 1,54мкг/мл та досягалася протягом 1,3години після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 76,4±20,3мкг*год/мл. Середній період напіввиведення— 46,2години. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на Cmax та AUC. Також кліренс креатиніну (74мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому вигляді (0–24години, 22%), та нирковий кліренс флуконазолу (0,124мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, ніж аналогічні показники у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку очевидно залежать від параметрів функції нирок.

Клінічні характеристики

Показання.

Флуконазол показаний для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):

–криптококовий менінгіт (див. розділ «Особливості застосування»);

–кокцидiоїдоз (див. розділ «Особливості застосування»);

–інвазивні кандидози;

–кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу, кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;

–хронічний атрофічний кандидоз ротової порожнини (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротової порожнини або місцевої терапії.

Флуконазол показаний для профілактики таких захворювань у дорослих:

–рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;

–рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів із ВІЛ з високим ризиком його розвитку;

–профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Флуконазол показаний дітям від народження для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку (див. розділ «Особливості застосування»).

Терапію препаратом можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень, однак після отримання результатів протиінфекційну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказання.

Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або до будь-якої з допоміжних речовин препарату, зазначених у розділі «Склад».

Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400мг на добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).

Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4, наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказано сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів

Цизаприд

Повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу пірует у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало, що одночасне застосування 200мг флуконазолу 1раз на добу та 20мг цизаприду 4рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Терфенадин

Через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовували азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У процесі одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400мг та 800мг на добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах 400мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол

Сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках — до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пімозид та хінідин

Сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних дослідженьinvitro таinvivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Еритроміцин

Одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует) та, як наслідок — до раптової серцевої смерті. Застосування комбінації цих лікарських засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів

Галофантрин

Флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину в плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует) та, як наслідок — до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності

Аміодарон

Одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інтервалу QT. Флуконазол слід з обережністю застосовувати разом з аміодароном, особливо у разі призначення високої дози флуконазолу (800мг).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол

Дослідження взаємодії продемонстрували, що пероральне застосування флуконазолу одночасно із вживанням їжі, прийомом циметидину, антацидів або з подальшим опроміненням усього тіла для пересадження кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу.

Рифампіцин

Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20%. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлоротіазид

У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багаторазове застосування гідрохлоротіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40%. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу у пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби

Флуконазол є помірним інгібітором цитохрому P450(CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19. На додаток до спостережуваних/ документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю, при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5діб після його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення (див. розділ «Протипоказання»).

Альфентаніл

Під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20мкг/кг та флуконазолу у дозі 400мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне збільшення AUC10, можливо, через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін

Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

АмфотерицинВ

Одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекціїC.albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекціїCryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекціїAspergillus fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у процесі цих досліджень, невідоме.

Антикоагулянти

Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематома, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, гематурія та мелена) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або індандіон. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянту.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам

Застосування флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200мг та мідазоламу у дозі 7,5мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення мідазоламу у 3,7 та 2,2раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200мг на добу та 0,25мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін

Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів

Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб

При одночасному застосуванні флуконазолу (200мг на добу) та целекоксибу (200мг) Cmax та AUC целекоксибу підвищувалися на 68% та 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід

Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл

Повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

Сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4(аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9(флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і контролювати рівень креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Олапариб

Помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, збільшують плазмові концентрації олапарибу, тому їх одночасне застосування не рекомендується. Якщо такої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу обмежують дозами 200мг 2рази на добу.

Імуносупресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус)

Циклоспорин

Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200мг на добу та циклоспорину у дозі 2,7мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус

Хоча дослідженьinvitro таinvivo не проводили, відомо, що флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус

Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус

Флуконазол може підвищувати концентрацію такролімусу в сироватці крові до 5разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід зменшувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан

Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту
(E‑3174), що обумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон

Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

При одночасному застосуванні з флуконазолом Cmax та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23% та 81% відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400мг) Cmax та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15% та 82% відповідно порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9(наприклад, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може бути потрібне коригування дози НПЗП.

Фенітоїн

Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200мг флуконазолу та 250мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC24фенітоїну на 75% та мінімальної концентрації у плазмі крові (Сmin) на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон

Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин

Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір

Флуконазол підвищує AUC та Cmax саквінавіру приблизно на 50% та 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини

При одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін

У плацебо-контрольованому дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200мг протягом 14днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Тофацитиніб

Вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19(наприклад, флуконазол). Тому рекомендовано зменшити дозу тофацитинібу до 5мг 1раз на добу в комбінаціях із цими препаратами.

Алкалоїди барвінку

Хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, ймовірно, через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад, вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А

Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку, даний ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4)

Одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400мг кожні 12годин протягом 1дня, потім по 200мг кожні 12годин протягом 2,5днів) та флуконазолу перорально (400мг у перший день, потім по 200мг кожні 24години протягом 4днів) 8здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення Сmax та AUCτ вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ: 20%, 107%) та 79% (90% ДІ: 40%, 128%) відповідно. Невідомо, чи призводить зменшення дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин

Флуконазол підвищує Сmax та AUC зидовудину на 84% та 74% відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зменшення дози зидовудину.

Азитроміцин

У процесі відкритого рандомізованого тристороннього перехресного дослідження, в якому взяли участь 18здорових добровольців, оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному одноразовому застосуванні у дозах 1200мг та 800мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви

Проводилося 2фармакокінетичних дослідження багаторазового застосування флуконазолу та комбінованого перорального контрацептиву. При застосуванні флуконазолу у дозі 50мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу — на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.

Івакафтор

Супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) — у 1,9раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150мг 1раз на добу.

Особливості застосування.

Дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю, загальний показник ефективності становить менше 20%. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад, легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам із порушеннями функції нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов’язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушеннями функції печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує інтервал QТ шляхом пригнічення випрямляючого калієвого каналу (Ikr). Подовження інтервалу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (наприклад, аміодарону) може посилюватися шляхом пригнічення ферменту CYP3А4цитохрому Р450. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпокаліємією та прогресуючою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення загрозливих для життя шлуночкових аритмій та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует.

Флуконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4цитохрому Р450, протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипання, які можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість.У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Протипоказання»).

Цитохром Р450. Флуконазол є помірним інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3А4. Також флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400мг на добу (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини. 1мл лікарського засобу містить 9мг натрію хлориду та 0,05мг динатрію едетату (еквівалент 0,1543ммоль натрію). Це слід брати до уваги, призначаючи препарат пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

За даними обсерваційного дослідження, існує підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом першого триместру вагітності. Повідомлялося про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечопроменевий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400–800мг на добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.

Період годування груддю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає концентрації, подібної до рівня у плазмі крові (див. розділ «Фармакокінетика»). Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 150мг. Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу. Слід оцінити користь годування груддю для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у препараті і будь-які потенційні побічні ефекти препарату або основного захворювання матері для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні.

Фертильність.

Флуконазол не впливав на фертильність самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу флуконазолу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом (див. розділ «Побічні реакції») під час застосовування флуконазолу. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Доза флуконазолу залежить від виду і тяжкості грибкової інфекції.

При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Флуконазол застосовують, залежно від лікарської форми, перорально або внутрішньовенно шляхом інфузії. Спосіб застосування препарату залежить від клінічного стану пацієнта. Немає необхідності у зміні добової дози препарату при зміні шляху його застосування з перорального на внутрішньовенний та навпаки.

Розчин для інфузій слід вводити зі швидкістю, що не перевищує 10мл/хв.

Сумісність препарату.

Флуконазол сумісний з такими розчинами:

–5% та 20% розчин глюкози;

–розчин Рінгера;

–розчин Хартмана;

–розчин калію хлориду у глюкозі;

–4,2% та 5% розчин натрію бікарбонату;

–3,5% розчин аміназину;

–0,9% розчин натрію хлориду;

–діалафлекс (6,36% розчин для інтраперитонеального діалізу).

Флуконазол можна вводити в інфузійну систему разом з одним із зазначених вище розчинів. Хоча випадки неспецифічної несумісності препарату з іншими засобами не описані, не рекомендується змішувати флуконазол з іншими препаратами перед інфузією.

Розчин для внутрішньовенних інфузій призначений лише для одноразового застосування. Розведення слід здійснювати в асептичних умовах. Розчин необхідно перевірити на наявність сторонніх частинок та зміну забарвлення. Розчин слід використовувати лише тоді, коли він прозорий та не містить сторонніх частинок. Невикористані залишки препарату необхідно знищити.

Дорослі

Криптококоз

–Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400мг у перший день. Підтримувальна доза — 200–400мг 1раз на добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6–8тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800мг.

–Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту в пацієнтів із високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200мг 1раз на добу протягом необмеженого часу.

Кокцидiоїдоз

Рекомендована доза становить 200–400мг 1раз на добу. Тривалість лікування становить 11–24місяці або довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800мг на добу.

Інвазивні кандидози

Навантажувальна доза становить 800мг у перший день. Підтримувальна доза — 400мг 1раз на добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить 2тижні після перших негативних результатів гемокультури та зникнення ознак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок

–Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200–400мг у перший день, підтримувальна доза — 100–200мг 1раз на добу. Тривалість лікування становить 7–21день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

–Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200–400мг у перший день, підтримувальна доза — 100–200мг 1раз на добу. Тривалість лікування становить 14–30днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

–Кандидурія: рекомендована доза становить 200–400мг 1раз на добу протягом 7–21днів. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування можна збільшити.

–Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50мг 1раз на добу протягом 14днів.

–Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить 50–100мг 1раз на добу. Тривалість лікування становить до 28днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку

–Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить 100–200мг 1раз на добу або 200мг 3рази на тиждень. Тривалість лікування необмежена для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією

Рекомендована доза становить 200–400мг 1раз на добу. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм3.

Пацієнти літнього віку

Дозу необхідно підбирати залежно від стану функції нирок (див. «Пацієнти з нирковою недостатністю» нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Флуконазол виводиться з організму переважно із сечею у незміненому вигляді. При одноразовому застосуванні коригувати дозу флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушеннями функції нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лікування слід застосовувати початкову дозу 50–400мг залежно від показань. Після цього добову дозу (залежно від показань) слід розрахувати відповідно до таблиці нижче:

Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі, повинні отримувати 100% рекомендованої дози після кожного гемодіалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Флуконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Діти

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Флуконазол застосовують 1раз на добу.

Дозування препарату для дітей із порушеннями функції нирок наведено у розділі «Пацієнти з нирковою недостатністю».

Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю (див. нижче інформацію щодо застосування новонародженим, у яких часто спостерігається первинна незрілість нирок).

Діти віком від 12років

Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих або для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно з дорослими. Застосування доз 100, 200 та 400мг дорослим та доз 3, 6 та 12мг/кг дітям призводить до досягнення співставної системної експозиції.

Діти віком від 28днів до 11років

–Кандидоз слизових оболонок: початкова доза становить 6мг/кг/добу, підтримувальна доза — 3мг/кг 1раз на добу. Початкову дозу можна застосовувати в перший день з метою більш швидкого досягнення рівноважної концентрації.

–Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6–12мг/кг 1раз на добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

–Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6мг/кг 1раз на добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

–Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить 3–12мг/кг 1раз на добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

Діти від народження до 27днів

У новонароджених флуконазол виводиться з організму повільно. Дані з фармакокінетики, на яких базуються дози для доношених новонароджених, зазначені нижче, наведені в розділі «Фармакокінетика».

–Доношені новонароджені віком від 0 до 14днів: дози, аналогічні зазначеним вище для дітей віком від 28днів до 11років, слід застосовувати кожні 72години. Не слід перевищувати максимальну дозу, що становить 12мг/кг кожні 72години.

–Доношені новонароджені віком від 15 до 27днів: дози, аналогічні зазначеним вище для дітей віком від 28днів до 11років, слід застосовувати кожні 48годин. Не слід перевищувати максимальну дозу, що становить 12мг/кг кожні 48годин.

Діти.

Препарат застосовують дітям від народження, див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Передозування.

Отримано повідомлення про передозування флуконазолом; одночасно повідомлялося про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримувальну терапію та у разі необхідності промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується із сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.

Побічні реакції.

Найчастіше (> 1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази крові, висипання.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (від≥1/100 до <1/10), нечасто (від≥1/1000 до <1/100), рідко (від≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи.Нечасто: анемія. Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія.

З боку імунної системи.Рідко: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади.Нечасто: зниження апетиту. Рідко: гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.

Психічні порушення.Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи.Часто: головний біль. Нечасто: судоми, парестезія, запаморочення, порушення смаку. Рідко: тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату.Нечасто: вертиго.

З боку серця.Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует, подовження інтервалу QT (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишкового тракту.Часто: біль у черевній порожнині, нудота, діарея, блювання. Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарні розлади.Часто: підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня лужної фосфатази (див. розділ «Особливості застосування»). Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну (див. розділ «Особливості застосування»). Рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатит, гепатоцелюлярне ураження (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної тканини.Часто: висипання (див. розділ «Особливості застосування»). Нечасто: медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, свербіж, підвищене потовиділення (див. розділ «Особливості застосування»). Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція (див. розділ «Особливості застосування»). Частота невідома: медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.Нечасто: міалгія.

Загальні розлади та реакції у місці введення.Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти. Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у процесі клінічних досліджень за участю дітей співставні з такими у дорослих.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог місцевого законодавства.

Термін придатності. 3роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25°C у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Особливостей щодо несумісності препарату не відзначено. Не слід змішувати препарат з іншими лікарськими засобами в одній ємкості, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка. По 100мл у пляшці; по 1пляшці у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Приватне акціонерне товариство «Інфузія».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 23219, Вінницькаобл., Вінницькийр-н, с.Вінницькі Хутори, вул.Немирівське шосе, б.84А.