действующее вещество: дапаглифлозин;
1 таблетка содержит 6,15 или 12,30 мг дапаглифлозину пропандиола моногидрата в пересчете на дапаглифлозин 5 или 10 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, кросповидон, кремния диоксид, магния стеарат, опадрай ИИ желтый.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Пероральные гипогликемизирующие препараты. Препараты, применяемые при сахарном диабете. Другие препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, за исключением препаратов инсулина. Код АТС A10B X09.
Сахарный диабет 2 типа.
монотерапия
Когда диета и физические упражнения не обеспечивают достаточный гликемический контроль у пациентов, для которых применение метформина считается невозможным из-за непереносимости препарата.
Дополнительная комбинированная терапия
В сочетании с другими сахароснижающими лекарственными средствами, включая инсулин, когда эти препараты вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают достаточный гликемический контроль.
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу.
дозировка
Монотерапия и дополнительная комбинированная терапия
Рекомендуемая доза дапаглифлозину составляет 10 мг один раз в сутки в качестве монотерапии и дополнительной комбинированной терапии в сочетании с другими сахароснижающими лекарственными средствами, включая инсулин. При применении дапаглифлозину в комбинации с инсулином или средствами, усиливают секрецию инсулина, такими как сульфонилмочевина, с целью снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность применения низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »и« Побочные реакции »).
особые популяции
Нарушение функции почек
Эффективность применения дапаглифлозину зависит от функции почек. Эффективность препарата снижается у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Препарат Форксига не рекомендуется для применения у пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени (пациентам с клиренсом креатинина [УК] 2 ; см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»).
Пациентам с легким нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции печени
Пациентам с легкой или умеренной нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени препарат рекомендуется в начальной дозе 5 мг. Если препарат хорошо переносится, дозу можно увеличить до 10 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
В общем, коррекция дозы препарата в связи с возрастом пациента не требуется. Назначая препарат, следует учитывать функцию почек и риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Из-за ограниченного терапевтический опыт применения препарата пациентам старше 75 лет начинать лечение дапаглифлозином таких пациентов не рекомендуется.
способ применения
Препарат Форксига можно принимать внутрь один раз в сутки в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком.
Общая частота нежелательных явлений (кратковременное лечение) у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, была схожей с частотой при применении плацебо. Несколько случаев нежелательных явлений привели к прекращению лечения и имели сбалансированный характер между исследуемыми группами. Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые приводили к прекращению лечения у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, были повышение уровня креатинина в крови (0,4%), инфекции мочевыводящих путей (0,3%), тошнота (0,2% ), головокружение (0,2%) и сыпь (0,2%). У одного пациента, который получал дапаглифлозин, было обнаружено гепатит, индуцированный применением лекарственных средств и / или аутоиммунный гепатит.
Наиболее частой нежелательной реакцией, о которой сообщалось, была гипогликемия, которая зависела от вида основной терапии, проводимой в каждом исследовании. Частота незначительных эпизодов гипогликемии была похожей между группами лечения, включая группу применения плацебо, за исключением исследований дополнительного лечения к сульфонилмочевины и дополнительного лечения к инсулину. При проведении комбинированной терапии с применением сульфонилмочевины и дополнительного лечения к инсулину отмечались более высокие показатели развития гипогликемии (см. Ниже раздел «гипогликемия»).
В ходе проведения плацебо-контролируемых клинических исследований были обнаружены следующие побочные реакции. Ни одна из выявленных нежелательных реакций не была связана с дозой препарата. Нежелательные реакции, приведенные ниже, классифицированы в зависимости от частоты и класса системы органов (КСО). Категории частоты определены в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100).
Нежелательные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях а
а В таблице приводятся данные до 24 недели (краткосрочного) исследования, независимо от сохранения уровней гликемии.
b См. также соответствующий раздел ниже.
с Вульвовагинит, баланит и инфекции, связанные с половой системой, включают в себя, например, предварительно установленные сроки преимущественного использования: вульвовагинальные грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальных кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, генитальный кандидоз , генитальная инфекция, генитальная инфекция у мужчин, инфекция полового члена, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.
d Полиурия включает в себя сроки преимущественного использования: поллакиурия, полиурия, повышенное выделение мочи.
е Уменьшение объема межклеточной жидкости включает в себя, например, предварительно установленные сроки преимущественного использования: дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотензия.
f Среднее изменение процентного значения по сравнению с исходным уровнем для дапаглифлозину в дозе 10 мг по сравнению с плацебо соответственно составляла: для общего холестерина 1,4% по сравнению с 0,4%; для холестерина ЛПВП 5,5% по сравнению с 3,8%; для холестерина ЛПНП 2,7% по сравнению с 1,9%; для триглицеридов 5,4% по сравнению с 0,7%.
g Среднее изменение уровней гематокрита по сравнению с исходным уровнем составляла 2,15% для дапаглифлозину в дозе 10 мг по сравнению с 0,40% для плацебо.
* Наблюдалось у ≥ 2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, и на ≥ 1% чаще, чем в группе применения плацебо.
** Наблюдалось в ≥ 0,2% пациентов и на ≥ 0,1% чаще и по крайней мере еще у 3 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, независимо от сохранения уровней гликемии по сравнению с группой плацебо.
Описание отдельных нежелательных реакций
гипогликемия
Частота случаев гипогликемии зависела от вида основной терапии, применявшейся в каждом исследовании.
Частота незначительных эпизодов гипогликемии была похожей (<4%) между группами лечения, включая группу применения плацебо. Во всех исследованиях основные явления гипогликемии были нечастыми и сопоставимыми между группами, получавшими дапаглифлозин или плацебо. В исследованиях дополнительного лечения к сульфонилмочевины и дополнительного лечения к инсулину наблюдалась более высокая частота случаев гипогликемии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В рамках проведения исследования дополнительного лечения к глимепирида незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались чаще в группе пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг вместе с глимепиридом (6,0%), чем в группе применения плацебо и глимепирида (2,1%).
В рамках проведения исследования дополнительного лечения к инсулину незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались чаще в группе пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг вместе с инсулином (40,3%), чем в группе применения плацебо и инсулина (34,0%).
Уменьшение объема межклеточной жидкости
Реакции, связанные с развитием уменьшение объема межклеточной жидкости (в том числе сообщения о случаях дегидратации, гиповолемии или артериальной гипотензии) были зарегистрированы в 0,8% и 0,4% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо в соответствии; серьезные реакции наблюдались в <0,2% пациентов и носили сбалансированный характер между группами применения дапаглифлозину в дозе 10 мг и плацебо (см. раздел «Особенности применения»).
Вульвовагинит, баланит и инфекции, связанные с половой системой
Случаи вульвовагинита, баланита и инфекций, связанных с половой системой, наблюдались в 4,8% и 0,9% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Большинство инфекций носили легкий или умеренный характер выраженности; пациенты отвечали на начальный курс стандартного лечения, в редких случаях приводило к прекращению лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще встречались у женщин (9,7% и 3,4% в группе дапаглифлозину и плацебо соответственно); у пациентов, имевших такие инфекции в анамнезе, эти инфекции, скорее всего, имели рецидивирующий характер.
Инфекции мочевыводящих путей
О случаях инфекций мочевыводящих путей чаще сообщалось при применении дапаглифлозину в дозе 10 мг по сравнению с применением плацебо (4,3% против 3,7% соответственно; см. Раздел «Особенности применения»). Большинство инфекций носили легкий или умеренный характер выраженности; пациенты отвечали на начальный курс стандартного лечения, в редких случаях приводило к прекращению лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще встречались у женщин; у пациентов, имевших такие инфекции в анамнезе, эти инфекции, скорее всего, носили рецидивирующий характер.
Паратиреоидный гормон (ПТГ)
Наблюдалось незначительное увеличение уровней ПТГ в сыворотке крови, причем у пациентов, имели более высокие концентрации ПТГ на исходном уровне, это повышение было больше. Результаты измерений минеральной плотности костной ткани, проводились у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек, не указывали на потерю костной массы в период лечения продолжительностью один год.
злокачественные новообразования
При проведении клинических исследований общее количество пациентов со злокачественными опухолями или опухолями неопределенной этиологии была одинаковой в случае применения дапаглифлозину (1,47%) и плацебо / препарата сравнения (1,35%); данные, полученные в ходе проведения исследований на животных, не указывали на канцерогенный или мутагенный эффект препарата. При оценке случаев появления опухолей, которые наблюдались в различных системах органов, относительный риск, связанный с применением дапаглифлозину, был выше 1 по некоторым опухолей (мочевого пузыря, предстательной железы, молочных желез) и ниже 1 относительно других опухолей (например, крови и лимфатической системы, яичников, почек) при этом общий риск появления опухолей, связанных с применением дапаглифлозину, ни был повышен. Увеличение / снижение риска не было статистически значимым в любой из систем органов. Учитывая отсутствие данных о появлении опухолей в доклинических исследованиях, а также короткий латентный период между первой экспозицией препарата и установлением диагноза опухоли, причинно-следственная связь считается маловероятным. Поскольку есть существенный дисбаланс в сторону риска опухолей молочных желез, мочевого пузыря и предстательной железы, это будет предметом дальнейшего изучения при проведении пострегистрационных исследований.
Среди пациентов в возрасте ≥ 65 лет нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек или почечной недостаточностью, были зарегистрированы в 2,5% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, и в 1,1% пациентов, получавших плацебо (см. Раздел « особенности применения »). Наиболее частой нежелательной реакцией, о которой сообщалось и которая была связана с функцией почек, было повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Большинство из этих реакций были преходящими и обратимыми. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет нежелательные реакции, которые были связаны с уменьшением объема межклеточной жидкости и наиболее часто регистрировались как артериальная гипотензия, спосрегигалися в 1,5% и 0,4% случаев при применении дапаглифлозину и плацебо соответственно (см. «Особенности применения»).
Дапаглифлозин не выявил никаких признаков токсичности у здоровых участников исследования при пероральном применении одноразовых доз до 500 мг (в 50 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека). В этих участников исследования можно было обнаружить глюкозу в моче в течение дозозависимого периода времени (не менее 5 дней для дозы 500 мг) без случаев дегидратации, артериальной гипотензии электролитного дисбаланса, а также без клинически значимого действия на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была подобна частоты в группе применения плацебо. В клинических исследованиях, в которых применялись дозы до 100 мг один раз в сутки (в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека) в течение 2 недель здоровым участникам исследования и пациентам с сахарным диабетом 2 типа, частота гипогликемии была несколько выше, чем в группе применение плацебо, и не была дозозависимым. Частота нежелательных явлений, включая дегидратации или артериальной гипотензии, была подобной частоты в группе применения плацебо; клинически значимые дозозависимы изменения лабораторных показателей, включая уровни электролитов и биомаркеров функции почек в сыворотке крови, а не отмечались.
В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, определяется клиническим состоянием пациента. Вывод дапаглифлозину с помощью гемодиализа не изучали.
беременность
Данных по применению дапаглифлозину беременным женщинам нет. Исследования на животных показали токсическое воздействие препарата на почки в ходе их развития в период времени, соответствующий втором и третьем триместре беременности у человека. Таким образом, применение дапаглифлозину не рекомендуется во время второго и третьего триместров беременности.
При установлении факта беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить.
кормление грудью
На сегодняшний день остается неизвестным, выделяется дапаглифлозин и / или его метаболиты в грудное молоко. Фармакодинамические / токсикологические исследования выявили выведение дапаглифлозину / метаболитов в молоко, а также фармакологически-опосредованные эффекты у потомства во время грудного вскармливания. Риск для новорожденных / младенцев не может быть исключен. Дапаглифлозин не следует применять во время кормления грудью.
фертильность
Влияние дапаглифлозину на фертильность у человека не изучали. У самцов и самок животных применения дапаглифлозину не влияло на фертильность при применении препарата в любой исследуемой дозе.
Безопасность и эффективность дапаглифлозину для детей (в возрасте до 18 лет) в настоящее время еще не установлены. Данные отсутствуют.
общие
Препарат Форксига не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Применение пациентам с нарушением функции почек
Эффективность применения дапаглифлозину зависит от функции почек. Эффективность препарата снижается у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. Раздел «Способ применения и дозы»). У большинства пациентов с умеренным нарушением функции почек (пациентов с КК 2 ), которые получали дапаглифлозин, наблюдались нежелательные реакции в виде увеличения уровня креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона ( ПТГ) и появления артериальной гипотензии. Препарат Форксига не рекомендуется для применения у пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени (пациентам с КК 2 ). Применение препарата Форксига не изучали у пациентов с тяжелым нарушение функции почек (КК 2 ) или терминальной стадией почечной болезни (ESRD).
Мониторинг почек рекомендуется в следующих случаях:
Применение пациентам с нарушением функции печени
Опыт применения препарата в клинических исследованиях с участием пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозину увеличивается у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические»).
Применение пациентам с риском развития уменьшения объема межклеточной жидкости, артериальной гипотензии и / или электролитного дисбаланса
Благодаря своему механизму действия дапаглифлозин увеличивает уровень диуреза, сопровождающееся умеренным снижением артериального давления (см. Раздел «Фармакологические»), что может быть выражено у пациентов с очень высокими уровнями глюкозы в крови.
Дапаглифлозин не рекомендуется для применения у пациентов, получающих петлевые диуретики, или пациентам с уменьшением объема межклеточной жидкости, например в связи с острыми заболеваниями (такими как заболевания желудочно-кишечного тракта).
Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых падение артериального давления, вызванное применением дапаглифлозину, может представлять опасность, например пациентам с установленным сердечно-сосудистым заболеваниям, пациентам с артериальной гипотонией в анамнезе, принимающих антигипертензивные лекарственные средства, или пациентам пожилого возраста.
Пациентам, получающим дапаглифлозин и имеют сопутствующие заболевания, которые могут привести к развитию уменьшение объема межклеточной жидкости, рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например, физическое обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и уровней электролитов. Пациентам, у которых развивается реакция уменьшение объема межклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения дапаглифлозином до тех пор, пока не будет устранен влияние истощения на состояние пациента (см. Раздел «Побочные реакции»).
Развитие инфекций мочевыводящих путей чаще наблюдался в случае применения дапаглифлозину в дозе 10 мг по сравнению с плацебо в объединенном анализе продолжительностью до 24 недель (см. Раздел «Побочные реакции»). Пиелонефрит был редким явлением и наблюдался с такой же частотой, как и в контрольной группе пациентов. Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском развития инфекции мочевыводящих путей; таким образом, при лечении пиелонефрита или уросепсиса может быть целесообразным временном прекращении применения дапаглифлозину.
Пациенты пожилого возраста
Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушения функции почек и / или проходят лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут вызвать изменения почек, такими как ингибиторы АПФ (АПФ-1) и блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1 (БРА). Для пациентов пожилого возраста предоставляются те же рекомендации по почек, как и для всех пациентов (см. Разделы «Способ применения», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).
Среди пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших лечение дапаглифлозином, чаще в группе плацебо наблюдались нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек или почечной недостаточностью. Наиболее частой нежелательной реакцией, о которой сообщалось и которая была связана с функцией почек, было повышение уровня креатинина в сыворотке крови; большинство из этих реакций были преходящими и оборотными (см. раздел «Побочные реакции»).
Пациенты пожилого возраста имеют больший риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости, а также чаще получают лечение диуретиками. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших лечение дапаглифлозином, чаще наблюдались нежелательные реакции, связанные с развитием уменьшение объема межклеточной жидкости (см. Раздел «Побочные реакции»).
Терапевтический опыт применения препарата у пациентов старше 75 лет ограничен, поэтому начинать лечение дапаглифлозином в этой популяции не рекомендуется (см. Разделы «Способ применения» и «Фармакологические»).
сердечная недостаточность
Опыт применения препарата у пациентов с III классом сердечной недостаточности по классификации NYHA ограничен, а опыт применения дапаглифлозину в рамках клинических исследований у пациентов с III-IV класса сердечной недостаточности по классификации NYHA отсутствует.
Применение пациентам, которые получали лечение пиоглитазоном
Хотя причинно-следственная связь между применением дапаглифлозину и развитием рака мочевого пузыря маловероятно (см. Раздел «Побочные реакции»), в качестве меры пресечения дапаглифлозин не рекомендуется для применения у пациентов, которые одновременно принимают пиоглитазон. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о незначительном риск развития рака мочевого пузыря у пациентов с сахарным диабетом, получавших лечение пиоглитазоном.
Повышенный уровень гематокрита
При лечении дапаглифлозином наблюдались случаи повышенных уровней гематокрита (см. Раздел «Побочные реакции»), поэтому соблюдение осторожности при применении препарата пациентам с уже повышенными уровнями гематокрита является оправданным.
Комбинации препаратов, не изучались
Применение дапаглифлозину не изучали в сочетании с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) или аналогами глюкагон-подобного пептида-1 (ГПП-1).
Оценка лабораторных анализов мочи
Через механизм действия препарата пациенты, получающие препарат Форксига, будут иметь положительные результаты анализа глюкозы в моче.
лактоза
Таблетки содержат лактозу безводную (1 таблетка по 5 мг содержит 25 мг лактозы, 10 мг содержит 50 мг лактозы). Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Препарат Форксига может не влиять или незначительно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о риске развития гипогликемии при применении дапаглифлозину в сочетании с сульфонилмочевины или инсулином.
фармакодинамические взаимодействия
диуретики
Применение дапаглифлозину может увеличить диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. Раздел «Особенности применения»).
Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина
Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как препараты сульфонилмочевины, вызывают развитие гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с дапаглифлозином может быть целесообразным применение более низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. Раздел «Способ применения и дозы » и «Побочные реакции»).
фармакокинетические взаимодействия
Метаболизм дапаглифлозину проходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А9 (UGT1A9).
В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин не подавлял изоферменты цитохрома P450 (CYP): 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 - но не индуцировал CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Таким образом, предполагается, что дапаглифлозин менять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются этими ферментами.
Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин
Исследования по изучению взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, свидетельствуют о том, что фармакокинетика дапаглифлозину не меняется под действием метформина, пиоглитазона, ситаглиптину, глимепирида, воглибозу, гидрохлоротиазид, Буметанид, валсартана или симвастатина.
После одновременного применения дапаглифлозину рифампицин (индуктором различных активных переносчиков и ферментов, метаболизируют лекарственные средства) наблюдалось снижение на 22% системной экспозиции (АUC) дапаглифлозину, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении препарата с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.
После одновременного применения дапаглифлозину с мефенамовая кислотой (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозину, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется.
Влияние дапаглифлозину на другие лекарственные средства
В исследованиях по изучению взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, дапаглифлозин не менял фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптину, глимепирида, гидрохлоротиазид, Буметанид, валсартана, дигоксина (субстрата P-gp) и варфарина (S-варфарина субстрата CYP2C19) или антикоагулянтные эффекты варфарина, которые оценивались с помощью МНО [международного нормализованного отношения]. Сочетание разовой дозы дапаглифлозину 20 мг и симвастатина (субстрата CYP3A4) приводит к увеличению на 19% AUC симвастатина и увеличение на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.
другие взаимодействия
Влияние курения, диеты, продуктов растительного происхождения и употребления алкоголя на фармакокинетику дапаглифлозину не изучали.
Фармакологические.
механизм действия
Дапаглифлозин - высокомощный (K и 0,55 нМ), селективный и обратный ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2).
SGLT2 селективно экспрессируется в почках с отсутствием экспрессии в других тканях. SGLT2 является основным переносчиком, отвечающий за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата назад в круговорот. Несмотря на наличие гипергликемии при сахарном диабете 2 типа, реабсорбция отфильтрованной глюкозы продолжается. Дапаглифлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после приема пищи в плазме крови с помощью уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выводу глюкозы с мочой. Этот вывод глюкозы (глюкуретичний эффект) наблюдается после первой дозы препарата, продолжается в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется в течение лечения. Количество глюкозы, выводимой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя СКФ. Дапаглифлозин не затрагивает нормальное продуцирование эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и действия инсулина. В клинических исследованиях препарата Форксига наблюдается улучшение функции бета-клеток (бета-клетки НОМА).
Вывод глюкозы с мочой (глюкурез), индуцированное дапаглифлозином, ассоциировано с потерей калорий и снижением массы тела. Угнетение общего транспортировки глюкозы и натрия дапаглифлозином также ассоциируется с незначительным диурезом и временным выделением натрия с мочой, что не было связано с изменениями концентраций натрия в сыворотке крови.
Дапаглифлозин не угнетает другие переносчики глюкозы, что важно для транспортировки глюкозы в периферические ткани, и в> 1400 раз более селективный в отношении SGLT2 сравнению с SGLT1, главного переносчика в кишечнике, отвечающий за абсорбцию глюкозы.
фармакодинамические эффекты
У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после применения дапаглифлозину наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. Примерно 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал / сут) при применении дапаглифлозину в дозе 10 мг в сутки пациентам с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель.
Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозину также приводит к осмотического диуреза и увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа достигает примерно 375 мл в сутки.
Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3-7 дней) и сопровождалась устойчивым уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.
Клиническая эффективность и безопасность
Было проведено одиннадцать двойных замаскированных рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 5693 участников с сахарным диабетом 2 типа для оценки эффективности и безопасности препарата Форксига; продолжительность периода лечения составляла от 24 до 102 недель. Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом варьировалась от 1,4 до 16,9 года.
гликемический контроль
Лечение дапаглифлозином с применением препарата один раз в сутки привело к статистически значимому (p <0,0001) снижение уровней HbА1С по сравнению с плацебо. В период продления пониженные уровни HbА1С поддерживались до недели 102.
У пациентов, получавших дапаглифлозин как дополнительное лечение в метформина, глимепирида или инсулина, отмечалось статистически значимое снижение уровней HbА1С через 24 недели по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p <0,0001).
В исследованиях с применением комбинаций дополнительного лечения (глимепирида и инсулина) и данных за 48 недель, снижение уровней HbА1сбуло устойчивым. Кроме того, в исследовании дополнительного лечения к метформина снижение уровней HbА1С было устойчивым до недели 102.
Уровни глюкозы в плазме крови натощак
Монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг или применения дапаглифлозину дополнительно к лечению метформином, глимепиридом или инсулином привело к статистически значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови натощак (от -1,64 до -1,20 ммоль / л) по сравнению с плацебо. Этот эффект наблюдался в неделю 1 лечения и поддерживался в ходе проведения исследований, были продлены до недели 102.
Уровни глюкозы в плазме крови после приема пищи
Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом привело к статистически значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови через 2:00 после приема пищи через 24 недели с сохранением этих показателей до недели 48.
масса тела
Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению метформином, глимепиридом или инсулином привело к статистически значимому снижению показателей массы тела через 24 недели. В ходе проведения длительных исследований снижение массы тела составило 4,65 кг по сравнению с применением глипизида.
Изменение массы тела: наблюдались большее улучшение показателей массы тела и жировой массы тела, чем показателей мышечных тканей и потери жидкости. Было продемонстрировано численное уменьшение висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо при добавлении к метформина.
артериальное давление
Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг привело к изменению сравнению с исходным уровнем показателей систолического артериального давления (-4,4 мм. Рт.ст.) и диастолического артериального давления (-2,1 мм. Рт.ст.) по сравнению с показателями систолического (-0,9 мм. рт.ст.) и диастолического (-0,5 мм. рт.ст.) артериального давления в группе применения плацебо.
Безопасность применения препарата для сердечно-сосудистой системы
Независимый экспертный комитет рассмотрел случаи явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в рамках клинической программы по исследованию препарата Форксига и пришел к выводу, что применение препарата Форксига не связано с увеличением риска развития сердечно-сосудистых явлений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Пациенты с нарушением функции почек
Нарушение функции почек средней степени тяжести (рШКФ от ≥ 30 до
Средние показатели изменения уровней HbA1с от исходного уровня у пациентов этой категории через 24 недели составляли 0,44% и -0,32% в группе дапаглифлозину в дозе 10 мг и плацебо соответственно.
Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥ 9%
У пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥ 9,0%, монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и применения дапаглифлозину дополнительно к лечению метформином привело к статистически значимому снижению уровней HbA1с на неделе 24.
Фармакокинетика.
всасывания
Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывался после перорального применения. Максимальные концентрации дапаглифлозину в плазме крови (C max ) обычно достигались в течение 2:00 после применения препарата натощак. Средние геометрические значения C max и AUCτ дапаглифлозину при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозину в дозах 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг / мл и 628 нг • ч / мл соответственно. Биодоступность дапаглифлозину после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78%. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижало C max дапаглифлозину на 50% и удлиняло показатель T max примерно на 1:00, но не меняло показатель AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, препарат Форксига может применяться независимо от приема пищи.
распределение
Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. При различных заболеваниях связывания препарата с белками не менялось (например, при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозину при достижении равновесной концентрации составлял 118 л.
Метаболизм
Дапаглифлозин широко метаболизируется в печени и почках, в первую очередь с образованием дапаглифлозину 3-O-глюкуронида, что является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид или другие метаболиты не обеспечивают глюкозознижувальну действие, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей представлял незначительный путь для клиренса.
вывод
Средний конечный период полувыведения из плазмы (t 1/2 ) для дапаглифлозину у здоровых участников исследования составил 12,9 ч после однократного приема дапаглифлозину в дозе 10 мг. Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с помощью экскреции с мочой, причем менее 2% дапаглифлозину выводится в неизмененном виде.
линейность
Влияние дапаглифлозину увеличивался пропорционально увеличению дозы дапаглифлозину, а его фармакокинетика не менялась со временем при повторном суточной дозировке.
Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата в значительной степени зависела от функции почек. У участников исследования с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени выводилось соответственно 85, 52, 18 и 11 г глюкозы в сутки. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозину неизвестен.
Не было клинически значимых различий в средних показателях C max и AUC дапаглифлозину у участников исследования с нарушением функции печени легкой или умеренной степени и у здоровых участников исследования в контрольной группе. У участников исследования с нарушением функции печени тяжелой степени средние показатели C max и AUC дапаглифлозину были соответственно выше, чем показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.
У лиц в возрасте до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата в зависимости только от возраста не наблюдалось. Однако можно ожидать повышенной экспозиции препарата в связи с возрастным снижением функции почек.
Пол
Средний показатель AUC для дапаглифлозину у женщин, по оценкам, был примерно на 22% выше, чем у мужчин.
расовая принадлежность
Никаких клинически значимых различий в системной экспозиции препарата между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы не наблюдалось.
При изучении экспозиции дапаглифлозину была обнаружена низкая экспозиция препарата при увеличенной массе тела. Итак, пациенты с низкой массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию препарата, а пациенты с высокой массой тела - несколько пониженную экспозицию препарата. Однако различия в экспозиции Не считаются клинически значимыми.
таблетки 10 мг таблетки желтого цвета, двояковыпуклые, ромбовидные, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "10" на одной стороне и "1428" на другом.
таблетки 5 мг : таблетки желтого цвета, двояковыпуклые, круглые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "5" на одной стороне и "1427" на другом.
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 25 ° С.
По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
1. Производитель «in bulk»:
Бристол-Майерс Сквибб Мануфактуринг Компани / Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company.
2. Производитель, ответственный за первичное и вторичное упаковки, контроль качества, выпуск серии:
Бристол-Майерс Сквибб С.р.л / Bristol Myers Squibb Srl.
1. п.о.скринька 609, Стейт Роуд №.3, 77.5 км, Хьюмасао, США / pobox 609, State Road
No. 3, km 77.5, Humacao,USA.
2. Лок. Фонтана дель Черазо-03012, Ананьев (ФР), Италия / Loc. Fontana del Ceraso-03012, Anagni (FR),Italy.
Людям с нарушением зрения 