действующее вещество: 0,2 мл (1 шприц) раствора для инъекций содержат дальтепарина натрия 2500 МЕ (анти-Ха) или 5000 МЕ (анти-Ха)
1 мл (1 ампула) раствора для инъекций содержит дальтепарина натрия 10000 МЕ (анти-Ха)
вспомогательные вещества: для дозировки 2500 МЕ (анти-Ха) / 0,2 мл и 10000 МЕ (анти-Ха) / мл: натрия хлорид, вода для инъекций для дозирования 5000 МЕ (анти-Ха) / 0,2 мл - вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Антитромботические средства. Группа гепарина.
Код АТС В01А В04.
Гиперчувствительность к препарату Препарат ® или других низкомолекулярных гепаринов и / или гепарин, например вызванная гепарином иммунная тромбоцитопения (II типа) в анамнезе (подтвержденная или подозреваемая) аллергия на свинину; острая гастродуоденальная язва; кровоизлияние в мозг; кровоизлияние в стекловидное тело; установлен геморрагический диатез или другая активное кровотечение; тяжелые нарушения свертываемости крови, тяжелые заболевания печени, почек, поджелудочной железы; тяжелая тромбоцитопения, гиперменорея; язва кишечника; острый или подострый септический эндокардит, геморрагический перикардит и геморрагический плеврит; травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и слуха; аневризма сосудов мозга неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; ретинопатия; угроза выкидыша; легочное кровотечение или туберкулез в активной стадии.
Пациентам, получающим Препарат ® с целью лечения, а не профилактики, противопоказана местная и / или региональная анестезия при проведении плановых хирургических процедур (это касается высоких доз дальтепарина, необходимых для лечения острого тромбоза глубоких вен, легочной эмболии и нестабильного течения ишемической болезни сердца ).
Применение эпидуральной анестезии во время родов строго противопоказано беременным, которым проводят лечение антикоагулянтами.
Пациентам с онкологическими заболеваниями и массой тела ® для длительного лечения симптоматической ВТЭ и профилактики ее рецидива из-за отсутствия соответствующих данных.
Дальтепарин не следует применять пациентам, которые недавно (менее 3 месяцев назад) перенесли инсульт, кроме случаев, когда инсульт развился вследствие системной эмболии.
Применять взрослым.
Нельзя вводить препарат внутримышечно. Из-за риска возникновения гематомы следует избегать введения других лекарственных препаратов, если суточная доза дальтепарина превышает 5000 МЕ.
Путь введения.
Препарат ® в предварительно наполненных шприцах - для подкожного введения;
Препарат ® в ампулах - для подкожного и внутривенного введения.
В случае введения препарата Препарат ® подкожно, преимущественно в подкожную ткань переднебоковой или заднебоковой зоны брюшной стенки или боковой части бедра, пациент должен находиться в положении лежа на спине иглу вводят на полную длину вертикально (не под углом) в объемную кожную складку, образованную путем зажима кожи между большим и указательным пальцами; складку кожи следует удерживать до конца инъекции.
Препарат ® , раствор для инъекций в ампулах, совместим с 0,9% раствором натрия хлорида (9 мг / мл) или 5% раствором глюкозы (50 мг / мл) для инфузий в стеклянных бутылках и пластиковых контейнерах в течение 24 часов. Совместимость препарата Препарат ® с другими растворами не исследовались.
Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах у пациентов с умеренным риском тромбоза. Вводят 2500 МЕ за 1-2 часа до хирургического вмешательства, а затем по 2500 МЕ каждое утро в течение всего периода, пока пациент соблюдает постельный режим - обычно 5-7 дней или более.
Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах у пациентов с высоким риском тромбоза. Вводят 2500 МЕ за 1-2 часа до хирургического вмешательства и еще 2500 МЕ через 8-12 часов. В дальнейшем вводят по 5000 МЕ каждое утро.
В качестве альтернативы вводят 5000 МЕ вечером накануне хирургического вмешательства и по 5000 МЕ каждый вечер после хирургического вмешательства.
Препарат применяют в течение всего периода, пока пациент соблюдает постельный режим - обычно 5-7 дней или более.
Длительная профилактика тромбообразования при эндопротезировании тазобедренного сустава.
Вводят 5000 МЕ вечером накануне операции и по 5000 МЕ каждый вечер после операции. Препарат применяют в течение пяти недель после операции.
Если введение препарата Препарат ® перед проведением хирургического вмешательства считается нецелесообразным из-за высокого риска кровотечения во время операции, возможно послеоперационное введение препарата Препарат ® (см. Раздел «Фармакологические»).
Рекомендуемая доза дальтепарина натрия 5000 МЕ один раз в сутки. Применение дальтепарина натрия длится до 14 дней.
Венозные тромбоэмболические процессы.
Рекомендуемые дозы:
200 МЕ / кг массы тела подкожно один раз в сутки.
Доза не должна превышать 18 000 МЕ.
Дозы можно корректировать в соответствии с данными, приведенными в таблице 1.
Таблица 1
Для пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения или тех, кто находится в тяжелом состоянии (например, в связи с эмболией легочной артерии), рекомендуемая доза составляет 100 МЕ / кг массы тела подкожно два раза в сутки. Мониторинг противосвертывающей действия обычно не требуется, однако можно проводить анализ уровня анти-Ха в плазме крови. Забор образцов крови нужно проводить через 3-4 часа после введения препарата, когда достигается максимальный уровень концентрации препарата в плазме крови. Уровень анти-Ха в плазме крови должен быть в пределах от 0,5 до 1,0 МЕ / мл.
Продолжительность лечения.
Обычно продолжительность лечения составляет от 5 до 10 дней. При переходе на лечение пероральными антикоагулянтами введения препарата Препарат ® следует осуществлять и дальше к достижению терапевтических значений МНО (международного нормализованного отношения) и ПВ (проба Квика).
Длительная профилактика рецидивирующих тромбоэмболических процессов у пациентов с онкопатологией.
Первый месяц:
В течение первых 30 дней лечения - по 200 МЕ / кг массы тела подкожно один раз в сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать 18 000 МЕ.
Второй - шестой месяцы:
Рекомендуемая доза составляет примерно 150 МЕ / кг массы тела подкожно один раз в сутки, которую вводят, используя предварительно наполненные шприцы. Рекомендуемые суточные дозы приведены в таблице 2:
Таблица 2
Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 6 месяцев (с учетом первого месяца лечения). Решение о целесообразности более длительной терапии базируется на оценке соотношения риск / польза, принимая во внимание прогресс онкологического заболевания. В исследовании CLOT данные о продолжительности терапии дальтепарина более 6 месяцев отсутствуют.
Рекомендовано снижение дозы при тромбоцитопении, обусловленной химиотерапией.
Если количество тромбоцитов снижена ниже 50000 / мм, лечения Препарат ® следует приостановить до восстановления показателей до уровня выше 50 000 / мм.
Если количество тромбоцитов составляет 50 000-100 000 / мм, начальную дозу следует уменьшить на 17-33% (таблица 3) в соответствии с массой тела пациента. После восстановления показателей, то есть когда количество тромбоцитов превышать 100 000 / мм, лечение можно возобновить по предыдущей схеме.
Снижение дозы Препарат ® при количестве тромбоцитов 50 000-100 000 / мм
Таблица 3
Пациенты с хронической почечной недостаточностью без известного дополнительного риска кровотечения.
Долгое гемодиализ или гемофильтрация - гемодиализ / гемофильтрация продолжительностью более 4:00: применяют болюсно 30-40 МЕ / кг массы тела с последующим внутривенным инфузионных введением по 10-15 МЕ / кг / час.
Короткий гемодиализ или гемофильтрация - гемодиализ / гемофильтрация продолжительностью менее 4:00: применяют как указано выше, или в виде единовременной болюсной инъекции Препарат в дозе 5000 МЕ (анти-Xa).
Как в случае длительного, так и в случае короткого гемодиализа и гемофильтрации уровне анти-Ха в плазме должны находиться в пределах 0,5-1,0 МЕ (анти-Ха) / мл.
Пациенты с острой или хронической почечной недостаточностью с высоким риском кровотечения.
Применяют внутривенно болюсно 5-10 МЕ / кг массы тела с последующим внутривенным инфузионных введением из расчета 4-5 МЕ / кг / час.
Уровни анти-Ха в плазме должны находиться в пределах 0,2-0,4 МЕ (анти-Ха) / мл.
При необходимости рекомендуется контролировать антитромботическое действие препарата Препарат ® путем определения активности анти-Ха, используя определение количественного содержания соответствующего хромогенного субстрата. Проведение этих анализов необходимо ввиду того, что Препарат ® оказывает лишь умеренное воздействие на такие показатели свертывания крови, как АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени) или протромбиновое время.
Препарат ® можно вводить в виде подкожной инъекции один раз или два раза в сутки.
Введение один раз в сутки.
Вводят 200 МЕ / кг массы тела подкожно один раз в сутки. Мониторинг антикоагулянтной активности не является необходимым. Одноразовая суточная доза не должна превышать 18 000 МЕ.
Введение два раза в сутки.
Доза 100 МЕ / кг массы тела подкожно два раза в сутки может быть применена для пациентов с повышенным риском кровотечения. Такое лечение обычно не требует мониторинга, однако можно провести функциональный анализ активности анти-фактора Ха. Отбор образцов для анализа следует осуществлять через 3-4 часа после введения препарата, когда достигается максимальный уровень препарата в плазме. Рекомендуемые уровни анти-фактора Ха в плазме крови составляют 0,5-1,0 МЕ (анти-Ха) / мл.
Одновременно можно немедленно начинать антикоагулянтную терапию с применением пероральных антагонистов витамина К. Применение препарата Препарат ® продолжают пока уровни факторов протромбинового комплекса (фактор II, VII, IX и X) не снизятся до терапевтических. Обычно продолжительность комбинированной терапии должна составлять не менее пяти дней.
120 МЕ / кг массы тела вводят подкожно каждые 12:00 в течение 8 дней, если, по мнению врача, такой режим применения оказывает благоприятное терапевтическое действие. Максимальная доза составляет 10 000 МЕ / 12:00.
Пациенты, которые требуют применения препарата в течение более 8 дней в ожидании ангиографии / реваскуляризации, должны получать фиксированную дозу 5000 МЕ (женщины с массой тела
Почечная недостаточность.
В случае тяжелой почечной недостаточности, определяется как клиренс креатинина ® нужно скорректировать на основе активности анти-Ха. Если уровень анти-Ха находится за пределами желаемого диапазона, дозу препарата Препарат ® следует соответствующим образом повысить или понизить, а определение уровня анти-Ха повторить после введения 3-4 откорректированных доз. Такую коррекцию дозы следует осуществлять до достижения желаемого уровня анти-Ха.
Исходя из данных, полученных в ходе исследования CLOT, наблюдаемые средние уровни (минимум, максимум) через 4 и 6:00 после введения препарата пациентам без тяжелой почечной недостаточности составляли 1,11 МЕ / мл (0,6; 1,88) и 1, 03 анти-Ха / мл (0,54; 1,70) соответственно на 1-м и на 4-й неделе применения дальтепарина в дозе 200 МЕ / кг один раз в сутки. Определение активности анти-Ха осуществляли с применением хромогенного метода.
Пациентам с повышенным риском кровотечения Препарат ® рекомендуется вводить два раза в сутки согласно режиму, описанным выше в этом разделе (абзац «Введение два раза в сутки»).
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Нет нужды в коррекции дозы.
Пациенты пожилого возраста.
Применение препарата Препарат ® у пациентов пожилого возраста не требует коррекции дозы.
Дети.
Безопасность и эффективность применения дальтепарина натрия у детей не установлены. Имеющиеся на сегодня данные приведены в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации относительно дозирования отсутствуют.
Мониторинг уровня анти-Ха у детей.
Определение максимальных уровней анти-Ха примерно через 4:00 после введения препарата должно быть рассмотрено в определенных особых популяциях пациентов, получающих Препарат ® , например у детей. При терапевтическом применении с введением препарата один раз в сутки максимальные уровни анти-Ха, как правило, должны находиться в диапазоне от 0,5 до 1,0 МЕ / мл через 4:00 после введения препарата. У пациентов с пониженной и измененной физиологической функцией почек, например у новорожденных, рекомендуется тщательный мониторинг уровня анти-Ха. При применении препарата с целью профилактики уровне анти-Ха, как правило, должны находиться в диапазоне 0,2-0,4 МЕ / мл.
Около 3% пациентов, получавших препарат с профилактической целью, сообщали о возникновении побочных эффектов.
Побочные реакции, о которых сообщалось и которые расценены как быть связано с применением дальтепарина натрия, указано в таблице 4 в соответствии с классом систем органов и частоте возникновения: часто (≥1 / 100, <1/10), нечастые (≥1 / 1000, <1/100), редкие (≥1 / 10000).
Таблица 4
* Невозможно установить на основании имеющихся данных.
Риск кровотечения зависит от дозы. Большинство кровотечений были легкой интенсивности. Сообщалось о тяжелых кровотечения, некоторые - с летальным исходом.
Препараты гепарина могут вызвать гипоальдостеронизм, что может привести к повышению уровня калия в плазме. В редких случаях возможно развитие клинически значимой гиперкалиемии, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом (см. Раздел «Особенности применения»).
Длительное применение гепарина сопровождалось риском развития остеопороза. Несмотря на то, что при применении дальтепарина это явление не наблюдалось, риск развития остеопороза не исключается.
Ожидается, что частота возникновения, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Безопасность длительного применения дальтепарина не установлена.
Антикоагулянтное действие (то есть удлинение АЧТВ) препарата Препарат ® ингибируется протамином. Поскольку протамин ингибирует первичный гемостаз, его следует применять только в экстренных случаях. Продление времени свертывания крови под действием препарата Препарат ® можно полностью нейтрализовать протамином, однако активность анти-Ха нейтрализуется только до 25-50%. 1 мг протамина ингибирует действие 100 МЕ (анти-Xa) препарата Препарат ® .
Беременность.
Дальтепарин не пересекает плацентарный барьер. Значительное количество данных по применению препарата беременным (результаты применения более 1000 пациенткам) подтверждает отсутствие мальформативного эффекта или фето- / неонатальной токсичности. При наличии клинических показаний Препарат ® можно применять во время беременности.
При применении дальтепарина во время беременности возможность нежелательной эмбриональной действия маловероятна. Однако поскольку возможность нежелательного воздействия на плод нельзя полностью исключить, применять далтепарин во время беременности следует только при наличии четких показаний к применению.
Опубликованы данные о применении дальтепарина более 2000 беременных женщин (исследование, серии случаев и отдельные случаи). При применении этого препарата наблюдалась более низкая склонность к кровотечениям и более низкий риск остеопоротических переломов, чем при применении нефракционированного гепарина. В ходе масштабного проспективного исследования «Эффективность профилактики тромбозов в виде вмешательства во время беременности» (Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity, EThIG) с участием 810 беременных женщин исследовалась специально разработана для беременных схема стратификации риска (низкий, высокий, очень высокий риск развития венозной тромбоэмболии) при ежедневном применении дальтепарина в дозе 50-150 МЕ / кг массы тела (в редких случаях до максимальной - 200 МЕ / кг массы тела). Однако применение низкомолекулярных гепаринов при беременности изучалось в ходе только незначительного количества рандомизированных контролируемых исследований.
Результаты исследований на животных свидетельствуют об отсутствии в дальтепарина тератогенных или фетотоксического свойств.
Применение эпидуральной анестезии во время родов категорически противопоказано женщинам, которые получают высокие дозы антикоагулянтов (см. Раздел «Противопоказания»). Препарат следует с осторожностью применять при лечении больных с повышенным риском кровотечения, например женщин в предродовую, родильном и послеродовом периодах (см. Раздел «Особенности применения»). Установлено, что у беременных в последнем триместре период полувыведения анти-Ха дальтепарина составляет от 4 до 5:00.
Сообщалось об отсутствии реакции на лечение у беременных женщин с искусственными клапанами сердца при получении полных доз низкомолекулярных гепаринов. Учитывая отсутствие четкой информации о дозировке, эффективность и безопасность применения препарата в таких условиях не рекомендуется применять Препарат ® беременным с искусственными клапанами сердца.
Кормления грудью.
Существуют ограниченные данные о проникновении дальтепарина в грудное молоко женщины. В ходе одного исследования у 15 женщин (в период с 3-го по 5-й день лактации и через 2-3 часа после получения дальтепарина с профилактической целью) в грудном молоке были обнаружены незначительные уровни анти-Ха, составляли от 2 до 8 % уровня в плазме и были эквивалентны соотношению концентраций в молоке / плазме <0,025-0,224. Антикоагулянтное действие на организм младенцев маловероятно.
Наличие риска для грудного ребенка не исключается. Решение о продлении / прекращении кормления грудью или продолжение / прекращение терапии препаратом Препарат ® нужно приниматься с учетом пользы вскармливания кормления грудью для ребенка и пользы терапии препаратом Препарат ® для женщины.
Фертильность.
Исходя из имеющихся клинических данных, нет доказательств того, что далтепарин натрия влияет на фертильность. В ходе исследований дальтепарина натрия на животных не было выявлено влияния препарата на фертильность, спаривание или пере- и постнатальное развитие.
Безопасность и эффективность применения дальтепарина натрия для детей не установлены. Имеющиеся на сегодня данные приведены в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации относительно дозирования отсутствуют.
Не следует применять препарат пациентам с уретро- и нефролитиазом, хроническим алкоголизмом из-за риска кровотечений.
С осторожностью следует применять пациентам со злокачественными новообразованиями с тенденцией к кровотечениям; с печеночной или почечной недостаточностью или язвенной болезнью в анамнезе пациентам с повышенным риском развития кровотечения, например, после операции или травмы, геморрагического инсульта, тромбоцитопении или нарушении функции тромбоцитов, неконтролируемой артериальной гипертензии, гипертонической или диабетической ретинопатии, пациентам, которые получают сопутствующие антикоагулянты / антиагреганты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Кроме того, следует с осторожностью применять далтепарин в высоких дозах (например, в дозах, необходимых для лечения острого тромбоза глубоких вен, легочной эмболии и нестабильного течения ишемической болезни сердца).
Если у пациентов с нестабильными коронарными заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q, развивается трансмуральный инфаркт миокарда, нужно назначить Тромболитической лечения. Нет необходимости в прекращении приема препарата Препарат ® , но усиливается риск кровотечений.
Существуют лишь ограниченные данные о безопасности и эффективности антитромботической терапии для пациентов с первичными или метастатическими опухолями головного мозга и тромбоэмболиями. При применении антикоагулянтов у этой категории больных существует риск внутричерепных кровоизлияний с результатом летальным исходом. Таким образом, при применении препарата Препарат ® необходимо тщательно контролировать состояние таких пациентов и регулярно оценивать статус опухолевого процесса в головном мозге и другие индивидуальные риски. Тромбоцитопения, как правило, развивается в течение трех недель после начала терапии. Учитывая это количество тромбоцитов рекомендуется определить перед началом применения препарата Препарат ® , тщательно контролировать в течение первых трех недель и регулярно проверять в течение всего периода лечения. С особой осторожностью следует применять препарат пациентам с тромбоцитопенией быстро развивается, и тяжелой тромбоцитопенией (
Применение препарата Препарат ® приводит к умеренному удлинение АЧТВ и протромбинового времени. Соответственно, повышение дозы препарата с целью продления АЧТВ может привести к передозировке и кровотечения. Таким образом, увеличение АЧТВ следует рассматривать только как показатель передозировки.
Мониторинг уровня анти-Ха
Мониторинг уровня анти-Ха у пациентов, получающих Препарат ® , обычно не требуется, однако возможен для специальных популяций пациентов, например, для детей, для пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с массой тела ниже нормы или пациентов с ожирением, для беременных или в пациентов с повышенным риском кровотечения или повторного тромбоза
В случае необходимости мониторинга методом выбора для определения активности анти-Ха являются лабораторные анализы, в которых используется хромогенный субстрат. Не следует проводить анализы для определения АЧТВ и протромбинового времени, поскольку эти анализы относительно нечувствительны к активности дальтепарина натрия. Повышение дозы дальтепарина с целью продления АЧТВ может привести к кровотечению (см. Раздел «Передозировка»).
Пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе и получают далтепарин, как правило, требуют менее частой коррекции дозы и, как результат, не столь частых проверок уровней анти-Ха. Состояние пациентов, нуждающихся кратковременного гемодиализа, может характеризоваться меньшей стабильностью, поэтому мониторинг уровней анти-Ха у таких пациентов должен быть более тщательным (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени, в значительной почечной недостаточностью или тромбоцитопенией на фоне химиотерапии могут потребовать снижения дозы состояние таких пациентов необходимо контролировать соответствующим образом.
Трансмуральный инфаркт миокарда у пациентов, нуждающихся тромболитической терапии, не является основанием для отмены препарата Препарат ® , но может повысить риск кровотечения.
Поскольку низкомолекулярные гепарины имеют различные индивидуальные характеристики, нужно избегать перехода к применению альтернативного низкомолекулярного гепарина. Следует соблюдать инструкции по применению каждого отдельного препарата, так как не исключена возможность необходимости в изменении дозировки.
Взаимозаменяемость с другими антикоагулянтами
Дальтепарин не может взаимозаменяться (единица за единицу) с нефракционированным гепарином, то низкомолекулярных гепаринов или синтетическими полисахаридами. Каждый из этих препаратов отличается от других в плане исходного сырья, производственного процесса, физико-химических, биологических и клинических свойств, что приводит к различиям их биохимических характеристик, особенностей дозирования и, возможно, клинической эффективности и безопасности. Каждый из этих препаратов является уникальным и имеет свою собственную инструкцию по применению.
Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, имеющимся ранее метаболическим ацидозом, а также у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме или у тех, кто принимает калийсберегающие препараты. Риск развития гиперкалиемии повышается пропорционально продолжительности терапии, однако это состояние обычно носит обратимый характер. У пациентов с риском развития гиперкалиемии уровень калия в плазме нужно определять до начала терапии гепарином, а затем регулярно контролироваться, особенно если лечение продолжается более 7 дней.
При применении нейроаксиальных анестезии (эпидуральной / спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск возникновения таких явлений повышается при применении постоянных эпидуральных катетеров или при одновременном применении препаратов, влияющих на гемостаз, например нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ингибиторов тромбоцитов или других антикоагулянтов. Кроме того, риск повышается при травмах или повторных эпидуральных или спинномозговой пункции. Если антикоагулянтную терапию применяют вместе с эпидуральной / спинальной анестезией, необходимо регулярно обследовать пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений.
Введение или удаление эпидурального или спинального катетера следует отложить на 10-12 часов после введения дальтепарина с целью профилактики; у пациентов, в терапевтических целях получают более высокие дозы дальтепарина (например, 100-120 МЕ / кг каждые 12:00 или 200 МЕ / кг один раз в сутки), этот интервал должен составлять не менее 24 часов.
Если врач в результате клинической оценки принимает решение о применении антикоагулянтов в контексте эпидуральной или спинальной анестезии, следует уделять особое внимание и осуществлять постоянный контроль с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорные или моторные дефекты (онемение и слабость в нижних конечностях) и дисфункция кишечника или мочевого пузыря. Медицинские сестры должны быть способны выявлять такие признаки и симптомы. Пациентам следует предоставить указания немедленно сообщать врачу или медицинской сестре о любой из этих признаков и симптомов.
При появлении признаков или симптомов спинальной или эпидуральной гематомы неотложная диагностика и лечение могут включать декомпрессию спинного мозга. Исследования по безопасности и эффективности препарата Препарат ® избежании тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца не проводились. Профилактических дозах Препарат ® недостаточно для предотвращения тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца. Применение препарата Препарат ® с этой целью не может быть рекомендовано.
В случае длительного применения препарата при нестабильном течении ишемической болезни сердца, например, перед реваскуляризацией пациентам с нарушением функции почек (уровень S-картонные> 150 мкмоль / л) следует рассмотреть необходимость снижения дозы.
дети
Клинический опыт применения препарата у детей ограничен. При применении дальтепарина у детей следует контролировать уровень анти-Ха.
Применение препаратов, содержащих бензиловый спирт в качестве консерванта, у недоношенных новорожденных сопровождалось развитием синдрома летальной асфиксии у новорожденных (см. Раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).
У пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте восьмидесяти лет и более) может быть повышен риск кровотечения при применении препарата в дозах, находящихся в пределах терапевтического диапазона. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг.
Препарат ® не влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Следует принять во внимание возможность таких взаимодействий с препаратом Препарат ® :
Поскольку нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота, принимаемых как обезболивающие / противовоспалительные средства, снижающие выработку сосудорасширяющих простагландинов, что в свою очередь, приводит к снижению почечного кровотока и почечной экскреции, применять далтепарин одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами или высокими дозами ацетилсалициловой кислоты пациентам с почечной недостаточностью следует с особой осторожностью.
Однако при отсутствии особых противопоказаний пациенты с нестабильным течением ишемической болезни сердца (нестабильная стенокардия и инфаркт без Q-зубца) могут получать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.
Поскольку известно, что гепарин взаимодействует с внутривенным нитроглицерином, не исключается возможность взаимодействия с дальтепарина при применении высоких доз пенициллина, хинина и при курении табака.
Исследование взаимодействия проводили только с участием взрослых.
Фармакодинамика.
Дальтепарин натрия - это низкомолекулярная фракция гепарина (средняя молекулярная масса 4000-6000 дальтон), полученная из гепарина натрия, выделенного из слизистых оболочек свиньи.
механизм действия
Дальтепарин натрия - это антитромботичий препарат, механизм действия которого заключается главным образом в способности усиливать ингибирование Ха-фактора и тромбина в результате связывания антитромбина. Он имеет относительно более высокую способность усиливать ингибирование Ха-фактора, чем удлинять время свертывания плазмы.
фармакодинамическая действие
По сравнению со стандартом, нефракционированным гепарином, далтепарин натрия оказывает незначительное негативное влияние на функцию и адгезию тромбоцитов и, таким образом, минимально влияет на первичный гемостаз. Считается, что некоторые из антитромботических свойств дальтепарина натрия опосредованные его действием на стенки сосудов или фибринолитическую систему.
Клиническая эффективность и безопасность (при применении в дозах 2500 МЕ / 0,2 мл и 5000 МЕ / 0,2 мл)
В ходе рандомизированного, контролируемого активным препаратом, двойного слепого исследования с участием 1500 пациентов, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава (Североамериканское исследования препарата Препарат ® ), применение препарата Препарат ® как до, так и после хирургического вмешательства характеризовалось более высокой эффективностью, чем применение варфарина (см. таблицу 5). Показатели эффективности при применении препарата Препарат ® к хирургическому вмешательству имели численное превосходство над показателями эффективности препарата Препарат ® при применении после хирургического вмешательства. Таким образом, пациентам, в которых применение препарата Препарат ® в хирургическое вмешательство невозможно из-за слишком высокий риск кровотечения, следует прибегнуть к другим средствам снижения риска тромбоэмболии, например к применению препарата Препарат ® после хирургического вмешательства.
Таблица 5
Частота развития подтвержденной тромбоэмболии в популяции ITT течение 6 ± 2 дней после хирургического вмешательства
* P <0,001 по сравнению с варфарином (критерий Кохрана-Мантеля-Хензель, двусторонний).
Сокращения: n / N - количество пациентов с явлением / количество пациентов, пригодных для оценки эффективности; после хирургического вмешательства - введение препарата по крайней мере через 4:00 после хирургического вмешательства до хирургического вмешательства - введение препарата не более чем за 2:00 до хирургического вмешательства.
В ходе рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования (PREVENT) с участием 3700 пациентов с острым терапевтическим заболеванием, прогнозируемо требует пребывания в стационаре в течение> 4 дней, и недавним (® , была на 45% ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения явлений, которые определялись как первичная конечная точка, составила 2,77% по сравнению с 4,96% у пациентов, получавших плацебо (разница: - 2,19; 95% ДИ: от - 3,57 до - 0,81 ; p = 0,0015). Таким образом, в ходе этого исследования было отмечено клинически значимое снижение риска венозной тромбоэмболии.
В ходе рандомизированного, открытого, контролируемого, многоцентрового исследования CLOT (Randomized C omparison of L ow-Molecular Weight Heparin Versus O ral Anticoagulant Therapy for Long Term Anticoagulation in Cancer patients with Venous T homboembolism) далтепарин сравнивался со стандартным пероральным антикоагулянтом при длительном применении по поводу венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в 676 пациентов с активным онкологическим заболеванием и острой симптоматической ВТЭ (тромбоз глубоких вен и / или легочная эмболия) в анамнезе.
Пациенты были рандомизированы в две группы:
Наиболее распространенными диагнозами были опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (23,7%), опухоли мочеполовой системы (предстательной железы, яичка, шейки матки, матки, яичников и мочевого пузыря) (21,5%), молочной железы (16 0%), легких (13,3%). 10,4% пациентов имели гематологические злокачественные опухоли; в 75,1% пациентов было выявлено метастатической формой рака.
Показатели частоты ВТЭ распределились следующим образом: ТГВ развился в около 70%, а легочная эмболия с или без ТГВ - у 30% пациентов.
Как первичная конечная точка использовался время до первого рецидива симптоматической ВТЭ (ТГВ и / или легочная эмболия) в течение 6 месяцев.
Всего в 27 из 338 пациентов (8%) из группы получения дальтепарина и 53 пациентов с 338 (15,7%) пациентов из группы получения антагониста витамина К возникло хотя бы одно явление, которое входило в состав композитной конечной точки. Через 6 месяцев применения дальтепарина отмечалось значительное (на 52%) снижение риска рецидива ВТЭ (RR = 0,48, 95% ДИ [0,30-0,77], p = 0,0016).
По крайней мере один эпизод массивного кровотечения наблюдался у 19 пациентов (5,6%) из группы получения дальтепарина и у 12 пациентов (3,6%) из группы получения антагониста витамина К. Суммарная вероятность развития массивного кровотечения через 6 месяцев лечения составила 6,5% и 4,9% соответственно. Частота возникновения любых кровотечений была более высокой в группе получения антагониста витамина К (18,5% при применении антагониста витамина К и 13,6% при применении дальтепарина). Сравнение суммарной вероятности возникновения первого эпизода кровотечения при применении 2 препаратов было статистически значимым в пользу дальтепарина (р = 0,0487).
Показатели смертности через 6 и 12 месяцев после начала лечения в обеих группах не имели существенных различий (131 и 137 и 190 и 194 в группе применения дальтепарина и антагониста витамина К соответственно).
Результаты оценки качества жизни пациентов из двух групп лечения не имели существенных отличий.
Клиническая эффективность и безопасность (при применении в дозах 10000 МЕ / мл)
В ходе проспективное рандомизированное исследование с участием 3489 пациентов (FRISC II) с острым коронарным синдромом было установлено, что ранняя инвазивная стратегия значительно эффективнее, чем неинвазивная стратегия.
Результаты ретроспективного анализа свидетельствуют о том, что длительное применение препарата Препарат ® (в течение периода до 45 дней) приводило к снижению частоты случаев смерти и / или ИМ по сравнению с плацебо в группе соблюдения неинвазивной стратегии (реваскуляризации выполняли только в случае необходимости).
Применение Препарат ® в течение более 8 дней не приводил к существенному снижению частоты случаев смерти и / или ИМ по сравнению с плацебо у пациентов, которым проведения ранней ангиографии и реваскуляризации было противопоказано.
Данные о безопасности и эффективности применения дальтепарина для детей ограничены. При применении дальтепарина этой категории пациентов следует контролировать уровень анти-Ха.
В рамках самого масштабного проспективного открытого равно центрового исследования оценивали эффективность, безопасность и связь дозы дальтепарина с активностью анти-Ха в плазме при применении препарата с целью профилактики и лечения артериального и венозного тромбоза, ЛВОХ, ПЛГ у 48 пациентов детского возраста (от 31 недели до 18 лет; 32 - мужского пола, 16 - женского пола) / Ноэ и др., в 1999 год /.
Таблица 6
В ходе этого исследования у 10 пациентов, которые получали далтепарин с целью профилактики, не возникло ни одного тромбоэмболического явления. Среди 23 пациентов, которые получали далтепарин как первичную антитромботической терапии по поводу артериального или венозного тромбоза, полная реканализация отмечалась в 7/23 (30%), частичная реканализация - в 7/23 (30%) и отсутствие реканализации - в 9/23 ( 40%). У 8 пациентов, которым далтепарин вводился как вторичная антитромботическая терапия после успешного тромболизиса, реканализация сохранялась или улучшилась. У 5 пациентов, получавших далтепарин как вторичную терапию после неудачного тромболизиса, реканализации не отмечалось. Незначительное кровотечение, наблюдавшаяся в 2/48 детей (4%), прекратилась после снижения дозы. Количество тромбоцитов колебались от 37 000 / мкл до 574000 / мкл. Вероятно, причиной снижения количества тромбоцитов ниже до уровня нормы (150000 / мкл) было применение иммуносупрессивной терапии. Ни у одного пациента не наблюдалось снижение количества тромбоцитов на ≥50% первоначального показателя - признаки вызванной гепарином тромбоцитопении 2-го типа (ОГТ 2). И в группе применения препарата в качестве профилактики, и в группе применения препарата с целью лечения дозы дальтепарина (анти-Ха МЕ / кг), необходимые для достижения целевого уровня анти-Ха (МЕ / мл), характеризовались обратной зависимости от возраста (r 2 = 0,64, P = 0,017; r 2 = 0,13, P = 0,013). Предсказуемость антикоагулянтного эффекта при применении препарата в дозах, скорректированных на основании веса массы тела, у детей более низкая, чем у взрослых, вероятно, из-за изменения показателей связывания в плазме (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Фармакокинетика .
вывод
Период полувыведения после внутривенного и подкожного введения составляет 2:00 и 3,5-4 часа соответственно - вдвое больше, чем период полувыведения нефракционированного гепарина.
биодоступность
Биодоступность после подкожного введения составляет примерно 87%, а фармакокинетические показатели препарата не зависят от дозы. У пациентов с уринемиею период полувыведения более длительный, поскольку далтепарин натрия выводится почками.
Особые популяции пациентов
гемодиализ
У пациентов с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, средний конечный период полувыведения анти-Ха после однократного введения 5000 МЕ дальтепарина составил 5,7 ± 2,0 часа, то есть был значительно длиннее, чем период полувыведения, который наблюдался у здоровых добровольцев ; таким образом, в этой категории пациентов можно ожидать более выраженное накопление дальтепарина.
Младенцы в возрасте до 2-3 месяцев или младенцы масса тела которых
прозрачный, бесцветный или соломенного цвета раствор.
Для дозировок 2500 МЕ (анти-Ха) / 0,2 мл и 5000 МЕ (анти-Ха) / 0,2 мл: данные отсутствуют. Для дозирования 10000 МЕ (анти-Ха) / мл: совместимость препарата Препарат ® с препаратами, кроме указанных в разделе « Способ применения и дозы » не была изучена.
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.
раствор для инъекций 2500 МЕ (анти-Ха) / 0,2 мл в одноразовых шприцах, по 5 шприцев в блистере, по 2 блистера в картонной коробке
раствор для инъекций 5000 МЕ (анти-Ха) / 0,2 мл в одноразовых шприцах, по 5 шприцев в блистере, по 2 блистера в картонной коробке
раствор для инъекций 10000 МЕ (анти-Ха) / мл по 1 мл в ампулах, по 10 ампул в картонной коробке.
По рецепту.
Пфайзер Менюфекчуринг Бельгия НВ.
Рейксвег 12 Пуурс В-2870, Бельгия.
Людям с нарушением зрения 