действующее вещество : obinutuzumab;
1 флакон содержит 1000 мг обинутузумабу, что соответствует концентрации перед разведением 25 мг / мл;
вспомогательные вещества: L-гистидин; L-гистидина гидрохлорид моногидрат, трегалозы дигидрат; полоксамер 188; вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: жидкость.
Другие антинеопластичес средства. Моноклональные антитела.
Код АТХ L01X C15.
Фармакодинамика.
Обинутузумаб - это гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело II типа подкласса IgG1, полученный путем гуманизации родительского мышиного антитела B-Ly1 и произведено в линии клеток яичника китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.
механизм действия
Обинутузумаб - это рекомбинантное гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело II типа изотипа IgG1, полученное с помощью гликоинжинирингу. Оно специфически атакует внеклеточную петлю трансмембранного антигена CD20 на поверхности незлокачественных и злокачественных пре-В и зрелых В-лимфоцитов, но не на поверхности гематопоэтических стволовых клеток, про-В-лимфоцитов, нормальных клеток плазмы или других нормальных тканей. Гликоинжиниринг Fc-участка обинутузумабу приводит к более высокой аффинности рецепторов FcɣRIII к иммунных эффекторных клеток, таких как природные клетки-киллеры (NK), макрофаги и моноциты, по сравнению с антителами, которые не подвергались гликоинжинирингу.
В доклинических исследованиях обинутузумаб индуцирует прямую гибель клеток и опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и антителозависимую клеточный фагоцитоз (ADCP) благодаря привлечению FcɣRIII положительных иммунных эффекторных клеток. Кроме того, в условиях in vivo обинутузумаб опосредует комплементзалежну цитотоксичность (CDC) низкой степени. По сравнению с антителами типа I, обинутузумаб, антитело II типа, характеризуется повышенной способностью индуцировать прямую гибель клеток с сопутствующим снижением уровня CDC при эквивалентных дозах. Обинутузумаб, как антитело, подвергалось гликоинжинирингу, характеризуется повышенной антителозависимую клеточной цитотоксичности (ADСС) по сравнению с антителами, не подвергавшихся гликоинжинирингу, при эквивалентных дозах. В моделях на животных обинутузумаб опосредует мощное истощение В-лимфоцитов и противоопухолевую эффективность.
В базовом клиническом исследовании BO21004 / CLL11 в 91% (40 из 44) пациентов (которых можно было оценить), получавших препарат газов ® , наблюдали истощение В-лимфоцитов (которое определяли как уменьшение количества В-лимфоцитов CD19 + <0,07 × 10 9 / л) в конце периода лечения; истощения лимфоцитов продолжалось еще в течение первых 6 месяцев периода последующего наблюдения. Восстановление В-лимфоцитов наблюдалось у 35% (14 из 40) пациентов без прогрессирования заболевания и в 13% (5 из 40) пациентов на фоне прогрессирования заболевания в течение 12-18 месяцев дальнейшего наблюдения.
Фармакокинетика.
Для анализа фармакокинетических (ФК) данных в 678 пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ) и хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), которые принимали участие в исследованиях I, II и III фаз, где они получали обинутузумаб, была построена популяционная ФК модель. Эту популяционной ФК-модель использовали для описания ФК-характеристик обинутузумабу у пациентов с ХЛЛ.
абсорбция
Обинутузумаб вводится внутривенно, поэтому понятие абсорбции неприменимо. Исследования, в которых обинутузумаб вводили бы другими способами, не проводились. По данным популяционной ФК-модели, после инфузии в 1-й день цикла 6 рассчитана медиана показателя C max у пациентов с ХЛЛ составила 473,2 мкг / мл, а показатель AUC (τ) был на уровне 9516 мкг • д / мл.
распределение
После введения объем распределения центрального компартмента (2,76 л) примерно соответствует объему сыворотки, указывает на то, что распределение значительной степени ограничивается плазмой и интерстициальной жидкостью.
Метаболизм
Метаболизм обинутузумабу напрямую не изучался. Антитела выводятся преимущественно путем катаболизма.
Выведение
Клиренс обинутузумабу у пациентов с ХЛЛ в цикле 6 лечения составляет примерно 0,083 л / день с медианой элиминации t½ 30,3 дня. Выведение обинутузумабу состоит из переменной по времени модели клиренса с двумя параллельными путями, которые описывают клиренс, с линейным путем клиренса и нелинейным путем клиренса, который меняется как функция времени. На момент начала лечения доминирующим является переменный по времени нелинейный путь клиренса, на который приходится основной путь клиренса. При продолжении лечения влияние этого пути уменьшается, и начинает доминировать линейный путь клиренса. Это указывает на опосредованный мишенью распределении лекарственного средства (TMDD), когда начальный избыток клеток CD20 вызывает быстрое истощение обинутузумабу. Однако как только большинство CD20-клеток свяжется с обинутузумабом, влияние феномена TMDD на фармакокинетику снижается.
Фармакокинетический-фармакодинамический связь
В популяционном фармакокинетическом анализе установлено, что пол является ковариатою, которая объясняет некоторую вариабельность результатов у разных пациентов, поскольку у мужчин клиренс в равновесном состоянии (CLss) больше на 22%, а объем распределения (V) - на 18%. Однако результаты популяционного анализа показали, что различия в экспозиции не является значительными (при цикла 6 лечения рассчитана медиана AUC и C max составляли соответственно 11282 мкг • д / мл и 578,9 мкг / мл у женщин и 8451 мкг • д / мл и 432,5 мкг / мл у мужчин), что указывает на отсутствие необходимости в коррекции дозы через пол.
Пациенты пожилого возраста
Популяционный фармакокинетический анализ обинутузумабу показал, что возраст не влияет на фармакокинетику обинутузумабу. Наблюдения не обнаружили достоверной разницы между фармакокинетикой обинутузумабу среди пациентов в возрасте 75 лет (n = 128).
дети
Исследования для изучения фармакокинетики обинутузумабу у детей не проводились.
Нарушение функции почек
Популяционный фармакокинетический анализ обинутузумабу показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику обинутузумабу. Фармакокинетика обинутузумабу у пациентов с легкой (КК 50-89 мл / мин, n = 306) и умеренным (КК от 30 до 49 мл / мин, n = 72) нарушением функции почек была схожей с показателями у пациентов с нормальной функцией почек (КК ³ 90 мл / мин, n = 207). Данные о фармакокинетические показатели у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл / мин) ограничены (n = 5), поэтому рекомендации по коррекции дозы дать невозможно.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени официальные фармакокинетические исследования не проводились.
Газов ® в сочетании с хлорамбуцилом показана для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), которые предварительно не получавших лечения и имеют сопутствующие заболевания, что делает невозможным проведение терапии на основе флударабина в полных дозах.
Реакции повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.
Исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.
фармакокинетические взаимодействия
Обинутузумаб не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома Р450 (CYP450), уродин-дифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГО) и переносчиков, таких как Р-гликопротеин. Учитывая это фармакокинетическая взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием этих ферментных систем, не ожидается.
фармакодинамические взаимодействия
Проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами во время лечения и до восстановления уровня В-лимфоцитов не рекомендуется из иммуносупрессивным эффект обинутузумабу (см. Раздел «Особенности применения»).
Комбинация обинутузумабу с хлорамбуцилом может усиливать нейтропения (см. Раздел «Особенности применения»).
С целью повышения качества отслеживания биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента необходимо четко и понятно указать торговое название и номер серии препарата, который вводится.
Инфузионные реакции (ИР)
Среди побочных реакций (ПР) у пациентов, которым вводили препарат газов ® , чаще всего наблюдали ИР, которые возникали преимущественно во время инфузии первых 1000 мг. У пациентов, которым применяли комбинированные меры предупреждения ИР (соответствующий ГКС, пероральный анальгетик / антипиретик, отказ от антигипертензивного препарата утром того времени, на которое назначено первую инфузию и введения дозы 1-го дня цикла 1 в течение 2 дней), описанных в разделе «Способ применения и дозы», наблюдали уменьшенную частоту развития ИР всех степеней. Частота развития ИР 3 - 4-й степеней (данные на основе относительно малого количества пациентов) была одинаковой до и после проведения предупредительных мероприятий. Следует принять меры предосторожности для уменьшения частоты развития ИР (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Частота и тяжесть симптомов инфузионных реакций существенно уменьшались после введения первых 1000 мг, и у большинства пациентов ИР при следующих сеансов введения препарата газов ® ни развивались (см. Раздел «Побочные реакции»).
У подавляющего большинства пациентов ИР были легкой или средней степени, их удавалось преодолевать путем замедления или приостановки первой инфузии, но также сообщали о тяжелых и опасных для жизни ИР, требовавших симптоматического лечения. Клинически IP могут не отличаться от аллергических реакций, обусловленных иммуноглобулином Е (IgE) (например анафилаксии). Пациенты с большим опухолевой нагрузкой (т.е. с высоким уровнем лимфоцитов в периферической крови при ХЛЛ [> 25 × 10 9 / л]) имеют повышенный риск развития тяжелых ИР. У пациентов с нарушением функции почек (КК 6 совокупного шкале оценки заболевания (CIRS) и УК
Кроме того, сообщалось о случаях развития синдрома высвобождения цитокинов на фоне лечения препаратом газов ® . Информацию о профилактике этого синдрома см. в разделе «Способ применения и дозы».
Если у пациента развивается ИР, инфузию следует проводить, учитывая степень тяжести реакции. При ИР 4-й степени инфузию следует остановить и окончательно прекратить лечение препаратом. При ИР 3-й степени инфузию необходимо временно прекратить и провести лечение для преодоления имеющихся симптомов. При ИР 1 - 2-й степеней инфузию следует замедлить и должным образом пролечить симптомы. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить (за исключением ИР 4-й степени), но со скоростью, не превышающей половину предыдущей и, если у пациента не возникает то же самое побочное явление такой же степени тяжести, вновь прибегнуть к постепенному увеличению скорости инфузии с интервалами, которые разрешены для этой лечебной дозы. Если скорость предварительной инфузии плохо переносилась, следует соблюдать инструкции по скорости инфузии для 1-го дня и 2-го дня цикла 1 (см. Таблицу 3 в разделе «Способ применения и дозы»).
Если у пациентов возникают нижеприведенные явления, проводить инфузии препарата газов ® в дальнейшем нельзя:
Пациенты с имеющимися до начала лечения сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями следует внимательно наблюдать в течение всей инфузии и в постинфузионных периоде. Во время инфузии препарата газов ® может развиваться гипотензия. Поэтому следует рассмотреть целесообразность содержания от применения антигипертензивных препаратов с 12:00 до начала лечения, в течение всего времени проведения инфузии препарата газов ® , а также в течение первого часа после введения препарата. Для пациентов с высоким риском развития гипертонического криза необходимо взвесить все преимущества и риски временной отмены антигипертензивных лекарств.
Реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксии
Сообщалось о развитии анафилаксии у пациентов, получавших препарат газов ® . Реакцию гиперчувствительности может быть сложно отличить от ИР. Если во время инфузии подозревается развитие реакции повышенной чувствительности (например симптомы, которые обычно возникают после предыдущего введения и очень редко при первой инфузии), инфузию следует остановить и окончательно прекратить лечение препаратом. У пациентов с известными реакциями повышенной чувствительности к обинутузумабу, обусловленными иммуноглобулином Е (IgE), лечение проводить не следует (см. Раздел «Противопоказания»).
Синдром лизиса опухоли (СЛП)
Сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли (СЛП) во время лечения газов ® . Пациенты с риском развития СЛП (например, пациенты с большим опухолевой нагрузкой и / или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов [> 25 × 10 9 / л], и / или нарушением функции почек [КК ® согласно стандартной практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует проводить тщательный мониторинг всех пациентов с риском течение первых дней лечения, обращая особое внимание на функцию почек, показатели уровня калия и мочевой кислоты. Необходимо соблюдать каких-либо дополнительных методических рекомендаций согласно стандартной практикой. Для лечения СЛП необходимо корректировать электролитные отклонения, следить за функцией почек и водным балансом и проводить поддерживающую терапию, включая диализ, если для этого есть показания.
нейтропения
Во время лечения газов ® сообщали о развитии тяжелой и опасной для жизни нейтропении, включая фебрильной нейтропенией. Пациенты, у которых развивается нейтропения, необходимо тщательно наблюдать и регулярно делать анализ крови, пока нейтропения не пройдет. В случае необходимости проводят необходимое лечение, также необходимо рассмотреть возможность введения гранулоцитарных колониестимулирующий факторов. Любые признаки сопутствующих инфекций следует лечить должным образом. В случае тяжелой или опасной для жизни нейтропении необходимо рассмотреть вопрос о переносе применения следующей дозы. Настоятельно рекомендуется назначать пациентам с тяжелой или длительной (более 1 недели) нейтропенией антимикробным профилактику в течение всего периода лечения, пока нейтропения НЕ облегчится до 1-го или 2-й степени. Следует также рассмотреть возможность назначения антивирусной и противогрибковой профилактики. Кроме того, сообщалось о случаях поздней нейтропении (которая развивается через 28 дней после завершения лечения) или длительной нейтропении (которая длится более 28 суток после завершения / прекращения лечения). Пациенты с нарушением функции почек (КК
тромбоцитопения
Во время лечения газов ® наблюдались случаи тяжелой и опасной для жизни тромбоцитопении, включая острую тромбоцитопения (которая развивается в течение 24 часов после инфузии). Пациенты с нарушением функции почек (КК ® , при цикла 1. Четкий взаимосвязь между тромбоцитопенией и геморрагическими явлениями не установлено.
Пациенты необходимо тщательно наблюдать на предмет появления тромбоцитопении, особенно во время первого цикла лечения; необходимо регулярно проводить анализ крови, пока все явления не пройдут, и в случае тяжелой или угрожающей жизни тромбоцитопении необходимо рассмотреть вопрос о переносе применения следующей дозы. Переливание препаратов крови (например переливания тромбоцитов) в соответствии с принятыми в лечебном учреждении правил применяется по усмотрению врача. Также следует принимать во внимание применение всех сопутствующих лекарств, которые могут усилить явления, связанные с тромбоцитопенией, таких как ингибиторы тромбоцитов и антикоагулянты, особенно во время первого курса лечения.
Ухудшение течения существующих заболеваний сердечно-сосудистой системы
У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы во время лечения газов ® развивались аритмии (например, фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардия, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность (см. Раздел «Побочные реакции»). Эти явления могут развиваться как составная ИР и заканчиваться летально. Учитывая это, пациентов с кардиологическими заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать. Кроме того, таким пациентам гидратацию следует проводить с осторожностью, чтобы предупредить возможное перегрузки жидкостью.
инфекции
Препарат газов ® не следует вводить на фоне активной инфекции, также необходимо осторожно относиться к применению препарата газов ® пациентам с рецидивами или хроническими инфекциями в анамнезе. Во время и после завершения терапии препаратом газов ® могут развиваться серьезные бактериальные, грибковые и вирусные инфекции. Сообщалось о случаях летальных инфекций. У пациентов с оценкой> 6 по CIRS и УК
Реактивация гепатита В
У пациентов, получающих лечение анти-CD20 антителами, в том числе препаратом газов ® , может наблюдаться реактивация вируса гепатита В (ВГВ), которая в некоторых случаях может привести к молниеносного гепатита, печеночной недостаточности и смерти (см. Раздел «Побочные реакции» ). Перед началом лечения газов ® всем пациентам проводят скрининг на вирус гепатита В. Минимально такой скрининг должен включать анализы на статус поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и статус антител к сердцевинного антигена вируса гепатита В (HBcAb). Скрининг можно дополнить другими приемлемыми маркерами. Пациентам с активным гепатитом В лечения газов ® проводить нельзя. Пациенты с положительными серологическими тестами гепатитом В должны проконсультироваться с гепатологом, прежде чем начинать лечение, кроме того, за ними необходимо тщательно наблюдать и лечить согласно медицинским стандартам, чтобы не допустить реактивации гепатита.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Во время лечения газов ® у пациентов отмечалось развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. Раздел «Побочные реакции»). У любого пациента с впервые выявленной или изменениями в уже существующей неврологической симптоматике возможный диагноз ПМЛ. Симптомы ПМЛ неспецифические и могут меняться в зависимости от участка поражения головного мозга. Распространенными бывают двигательные симптомы с признаками поражения кортикоспинального тракта (например мышечная слабость, паралич и сенсорные нарушения), сенсорные отклонения, мозжечковые симптомы и дефекты полей зрения. Могут возникать некоторые симптомы, которые считаются «кортикальными» (например афазия или зрительно-пространственная дезориентация). Диагностика ПМЛ предусматривает (но не ограничивается) консультацию невролога, магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ) и люмбальную пункцию (анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема). Во время диагностических исследований для выявления возможной ПМЛ терапию препаратом газов ® приостанавливают, а в случае подтверждения диагноза ПМЛ - окончательно отменяют. В этом случае также может быть целесообразным отмена или уменьшение доз любой сопутствующей химиотерапии или иммуносупрессивной терапии. Пациента необходимо направить к неврологу для обследования и лечения ПМЛ.
иммунизация
Безопасность иммунизации живыми или атенуйованих противовирусными вакцинами после терапии препаратом газов ® не изучалось, проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами во время лечения и до восстановления В-лимфоцитов не рекомендуется.
Внутриутробная экспозиция обинутузумабу и вакцинация новорожденных живыми противовирусными вакцинами
Из-за возможного снижения числа В-лимфоцитов у новорожденных после экспозиции обинутузумабу во время беременности необходимо наблюдать за новорожденными на предмет истощения В-лимфоцитов, а вакцинацию живыми вирусными вакцинами отложить до того времени, когда уровень В-лимфоцитов у новорожденного восстановится (см. Раздел «Применение в период беременности и кормления грудью »).
Особенности хранения готового раствора
Химическая и физическая стабильность препарата после разведения была продемонстрирована в растворе хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) в концентрации от 0,4 мг / мл до 20 мг / мл в течение 24 часов при температуре от 2 ° С до 8 ° с, а также в течение следующих 48 часов (включая время инфузии) при температуре ≤ 30 ° с.
С микробиологической точки зрения приготовленный инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используют сразу, то срок и условия хранения препарата является ответственностью пользователя. Как правило, срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2-8 ° C, при условии, что процедура разведения состоялась в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины детородного возраста
Женщинам детородного возраста необходимо применять эффективное средство контрацепции во время лечения препаратом газов ® и еще 18 месяцев после завершения терапии.
беременность
Исследование репродуктивной функции на животных не показало признаков внутриутробной токсичности или тератогенных эффектов, но закончилось полным истощением В-лимфоцитов у потомства. В течение первых 6 месяцев жизни уровень В-лимфоцитов и иммунная функция у потомства возобновились. Кроме того, сывороточные концентрации обинутузумабу у потомства были похожи на материнские на 28-й день после родов, что дает основания считать, что обинутузумаб проникает через плаценту. Данные по применению обинутузумабу беременным женщинам отсутствуют. Препарат газов ® не следует вводить беременным женщинам, за исключением случаев, когда польза от препарата превышает потенциальный риск.
В случае экспозиции во время беременности у новорожденного ребенка можно ожидать истощения В-лимфоцитов, что обусловлено фармакологическими свойствами препарата. Следовательно, необходимо наблюдать за новорожденными на предмет истощения В-лимфоцитов, а вакцинацию живыми вирусными вакцинами отложить до того времени, когда уровень В-лимфоцитов у новорожденного восстановится (см. Раздел «Особенности применения»).
кормление грудью
Исследования на животных показали, что обинутузумаб выделяется в грудное молоко.
Поскольку человеческий иммуноглобулин G (IgG) выделяется в грудное молоко женщин, тогда как возможность абсорбции и риск для новорожденного остаются неизвестными, женщинам следует рекомендовать отказаться от кормления грудью во время терапии препаратом газов ® и в течение еще 18 месяцев после последней дозы препарата газов ® .
репродуктивная функция
Специальные исследования на животных для изучения влияния обинутузумабу на репродуктивную функцию не проводились. Во время исследований токсичности повторных доз побочное влияние на репродуктивные органы самцов и самок не наблюдали.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Препарат газов ® не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время первой инфузии препарата газов ® очень распространены инфузионные реакции, и поэтому пациентам, у которых развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии, рекомендуется не управлять транспортными средствами и не работать механизмами, пока симптомы не пройдут.
Препарат газов ® следует вводить под наблюдением опытного врача и в условиях, где возможно немедленное проведение всех мероприятий неотложной помощи.
дозировка
Профилактика и премедикация для предупреждения синдрома лизиса опухоли (СЛП)
Считается, что пациенты с большим опухолевой нагрузкой и / или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов (> 25 × 10 9 / л), и / или нарушением функции почек (КК аллопуринола ), или соответствующих альтернативных средств лечения, таких как уратоксидаза (например, расбуриказа ) и начинаться за 12-24 часа до начала инфузии препарата газов ® согласно стандартной практикой (см. «Особенности применения»). Пациенты имеют в дальнейшем получать повторную профилактику перед каждой последующей инфузией, если это будет признано целесообразным.
Профилактика и премедикация для предупреждения инфузионных реакций (ИР)
Во время инфузии препарата газов ® может развиваться гипотензия как симптом инфузионной реакции. Поэтому может быть целесообразным воздержание от применения антигипертензивных препаратов с 12:00 до начала лечения, в течение всего времени проведения инфузии препарата газов ® , а также в течение первого часа после введения препарата (см. Раздел «Особенности применения»).
Таблица 1. Премедикация, которую необходимо проводить перед инфузией препарата газов ® с целью снижения риска развития инфузионных реакций
1 100 мг преднизона / преднизолона или 20 мг дексаметазона, или 80 мг метилпреднизолона. Гидрокортизон применять не следует, поскольку он не был эффективным для уменьшения частоты развития ИР.
2 Например 1000 мг ацетаминофена / парацетамола.
3 Например 50 мг дифенгидрамина.
доза
Рекомендуемая доза газов ® приведена в таблице 2.
цикл 1
Рекомендуемая доза газов ® составляет 1000 мг, которую вводят в течение 1-го дня, 2-го дня, 8-го дня и 15-го дня первого 28-дневного цикла лечения. Необходимо подготовить 2 инфузионные пакеты для проведения инфузий в 1-й и 2-й дни (100 мг для 1-го дня и 900 мг для 2-го дня). Если при вводе первого пакета не возникало необходимости изменять скорость или прерывать инфузии, второй пакет можно ввести в тот же день (перерыв в введении дозы не требуется, повторная премедикация не нужна), при условии обеспечения достаточного времени, надлежащих условий и медицинского наблюдения в течение всей инфузии. Если при вводе первых 100 мг возникла необходимость изменения скорости или прерывания инфузии, второй пакет раствора следует вводить на следующий день.
Циклы с 2-го по 6-й
Рекомендуемая доза газов ® составляет 1000 мг, которую вводят в 1-й день.
Таблица 2. Доза препарата газов ® , которую необходимо ввести при 6 лечебных циклов продолжительностью 28 дней каждый
продолжительность лечения
Шесть лечебных циклов продолжительностью 28 дней каждый.
Отложены или пропущенные дозы
Если запланированную дозу газов ® не было введено, ее необходимо ввести как можно быстрее и не ждать следующей запланированной дозы. Планируемый лечебный интервал между дозами препарата газов ® необходимо выдерживать.
Коррекция дозы при лечении
Уменьшать дозы газов ® не рекомендуется.
Особые группы пациентов
Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Для пациентов с легкой и умеренной нарушением функции почек (клиренс креатинина [УК] 30-89 мл / мин) коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата газов ® для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК
Безопасность и эффективность препарата газов ® для пациентов с нарушенной функцией печени не изучались. Конкретные рекомендации по дозы предоставить невозможно.
способ введения
Препарат газов ® предназначена для внутривенного введения. После разведения препарат вводят в виде внутривенной инфузии через инфузионную систему. Препарат газов ® нельзя вводить как быструю инъекцию или болюсно.
Инструкции по разведению
Раствор препарата газов ® должен готовить медицинский работник, соблюдая правила асептики. НЕ встряхивать флакон.
Набирают 40 мл концентрата с флакона и разводят в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (никак ПВХ), в котором содержится раствор хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%). Для дифференциации двух инфузионных пакетов для начальной дозы 1000 мг рекомендуется применять мешки различного размера, чтобы отличить дозу 100 мг для 1-го дня цикла 1 и дозу 900 мг для 1-го дня (продолжение) или 2-го дня цикла 1. Чтобы приготовить 2 инфузионные пакеты, набирают 40 мл концентрата с флакона и разводят 4 мл в 100 мл с инфузионного пакета из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (никак ПВХ), а остальные 36 мл - в 250 мл с инфузионного пакета из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (никак ПВХ) (в обоих мешках содержится раствор хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%). Четко подписывают каждый инфузионный пакет. Условия хранения инфузионных пакетов см. в разделе «Особенности применения».
Не применять другие растворители, такие как раствор глюкозы (5%) (см. Раздел «Несовместимость»).
Пакет необходимо осторожно перевернуть несколько раз, чтобы перемешать раствор, но нужно избежать чрезмерного пенообразования. Разведенный раствор нельзя встряхивать или замораживать.
Парентеральные лекарственные средства перед введением необходимо проверять визуально на предмет наличия твердых частиц и изменения окраски.
При изучении не установлено признаков несовместимости между препаратом газов ® в концентрациях в диапазоне от 0,4 мг / мл до 20,0 мг / мл после разведения препарата газов ® с раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9 %) и:
Утилизация
Неиспользованный препарат и его отходы следует утилизировать в соответствии с действующими требованиями.
Инструкции по скорости инфузии приведены в таблице 3.
Таблица 3. Стандартная скорость инфузии при отсутствии инфузионных реакций / реакций гиперчувствительности
Для контроля ИР возможно придется временно прервать инфузию, уменьшить скорость инфузии или отменить лечение препаратом газов ® , как указано ниже (см. Также раздел «Особенности применения»).
Дети.
Безопасность и эффективность препарата газов ® для детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.
Опыт наблюдений за передозировкой препарата у людей отсутствует. В клинических исследованиях препарата газов ® пациентам вводили дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг / инфузию включительно. Частота и интенсивность побочных реакций, о которых сообщалось в этих исследованиях, очевидно, не зависели от дозы.
Если у пациента возникает передозировка, необходимо немедленно прервать или сократить инфузию и внимательно наблюдать за пациентом. Следует помнить о необходимости регулярного контроля формулы крови и о повышенном риске инфекций, если у пациента наблюдается снижение числа В-лимфоцитов.
Побочные реакции (ПР), описанных в этом разделе, были обнаружены во время лечения и периода последующего наблюдения в рамках базового клинического исследования, в котором пациентам вводили препарат газов ® в сочетании с хлорамбуцилом сравнению с хлорабмуцилом как монотерапии (стадия 1) или ритуксимабом в комбинации с хлорамбуцилом (стадия 2). Среди пациентов, которым вводили препарат газов ® в сочетании с хлорамбуцилом, 81% получили все 6 циклов лечения по сравнению с 89% пациентов в группе ритуксимаб плюс хлорамбуцил и 67% пациентов в группе хлорамбуцила качестве монотерапии.
Среди ПР у пациентов, которым вводили препарат газов ® , чаще всего наблюдали ИР, которые возникали у большинства пациентов во время первого курса лечения (см. Раздел «Особенности применения»). Частота развития симптомов, связанных с инфузией, существенно уменьшалась с 65% во время инфузии первых 1000 мг газов ® до менее чем 3% при следующих инфузий.
Во время проведения базового исследования нейтропения и тромбоцитопения возникали у 41% и 15% пациентов соответственно; при этом инфекции 3 - 5-й степеней тяжести проявляли в 16% пациентов в группе препарата газов ® плюс хлорамбуцил (см. раздел «Особенности применения»).
К другим серьезным ПР, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, относятся синдром лизиса опухоли, кардиологические заболевания и, изредка, ПМЛ (см. Раздел «Особенности применения»).
Ниже суммированы все ПР, которые возникали с повышенной частотой (разница в ≥ 2%) у пациентов, получавших комбинацию газов ® плюс хлорамбуцил сравнению с хлорамбуцилом как монотерапии или комбинации ритуксимаб плюс хлорамбуцил.
Частоту возникновения определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до <1/100), редко (от ≥ 1 / 10000 до <1/1 000) и очень редко (<1/10 000). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения их серьезности.
Побочные реакции всех степеней тяжести, наблюдавшиеся при применении препарата газов ® и хлормабуцилу, приводятся ниже.
Инфекции и инвазии: часто - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, оральный герпес, ринит ‡, фарингит.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы): часто - плоскоклеточная карцинома кожи.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия часто - лейкопения.
Нарушение обмена веществ: часто - синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто - кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея часто - запор.
Со стороны кожи и ее производных: часто - алопеция.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в спине, костно-мышечная боль в груди.
Общие нарушения и осложнения в месте введения очень часто - повышенная температура тела.
Отклонение от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований: часто - уменьшение количества лейкоцитов ‡, уменьшение количества нейтрофилов, увеличение массы тела.
Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто - инфузионные реакции.
Побочные реакции 3-5 † степеней тяжести, наблюдавшиеся при применении препарата газов ® и хлормабуцилу, приводятся ниже.
Инфекции и инвазии: часто - инфекции мочевыводящих путей; редко - назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения часто - анемия, лейкопения.
Нарушение обмена веществ: часто - синдром лизиса опухоли; редко - гиперурикемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; иногда - фибрилляция предсердий.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - артралгия, боль в спине, костно-мышечная боль в груди.
Общие нарушения и осложнения в месте введения иногда - повышенная температура тела.
Отклонение от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований: часто - уменьшение количества лейкоцитов ‡, уменьшение количества нейтрофилов.
† Побочные реакции 5-й степени отсутствовали с разницей ≥ 2% между группами лечения.
‡ Несмотря на то, что об этом явлении сообщали с разницей ≥ 2% между группами лечения на стадии 1 настоящего исследования, в обновленных данных о стадии 1 и в данных о стадии 2 это явление уже не упоминалось с разницей ≥ 2%.
Описание отдельных побочных реакций
Частота развития ИР была выше в группе препарата газов ® плюс хлорамбуцил по сравнению с группой ритуксимаб плюс хлорамбуцил. Частота ИР составляла 65% при инфузии первых 1000 мг газов ® (у 20% пациентов развились ИР 3 - 5-й степени, о летальных случаях не сообщается). В общем, IP, которые привели к отмене препарата газов ® , возникли у 7% пациентов. Частота ИР при следующих инфузии составляла 3% для второй дозы 1000 мг и 1% - в дальнейшем. За исключением инфузий первых 1000 мг в цикле 1, IP 3 - 5-й степени после дальнейших доз не возникали.
Частыми симптомами, ассоциированными с инфузионными реакциями, были тошнота, озноб, гипотензия, повышенная температура тела, рвота, одышка, приливы, артериальная гипертензия, головная боль, тахикардия и диарея. Среди респираторных и кардиологических симптомов также были бронхоспазм, раздражение гортани и горла, свистящее дыхание, отек гортани и фибрилляция предсердий (см. Раздел «Особенности применения»).
Нейтропения и инфекции
Частота развития нейтропении была выше в группе препарата газов ® плюс хлорамбуцил по сравнению с группой ритуксимаб плюс хлорамбуцил, при этом нейтропения завершалась спонтанно или благодаря применению гранулоцитарных колониестимулирующий факторов. Частота инфекций составила 38% в группе препарата газов ® плюс хлорамбуцил и 37% - в группе ритуксимаб плюс хлорамбуцил (случаи 3 - 5-й степеней наблюдались у 12% и 14% соответственно, о летальный исход сообщалось в <1% случаев в обеих группах лечения). Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2% - в группе препарата газов ® плюс хлорамбуцил и 4% - в группе ритуксимаб плюс хлорамбуцил) и поздней нейтропении (16% - в группе препарата газов ® плюс хлорамбуцил и 12% - в группе ритуксимаб плюс хлорамбуцил ) (см. раздел «Особенности применения»).
Частота развития тромбоцитопении была выше в группе препарата газов ® плюс хлорамбуцил по сравнению с группой ритуксимаб плюс хлорамбуцил, особенно во время первого цикла. В четырех пациентов, получавших комбинацию препарата газов ® плюс хлорамбуцил, развилась острая тромбоцитопения (которая возникла в течение первых 24 часов после инфузии препарата газов ® ) (см. Раздел «Особенности применения»). Общая частота геморрагических явлений в группе лечения газов ® и в группе лечения ритуксимабом была сходной. Количество летальных геморрагических событий была сбалансированной между группами лечения; однако у пациентов, получавших препарат газов ® , все эти явления возникали только в цикле 1. Четкий взаимосвязь между тромбоцитопенией и геморрагическими явлениями не установлена.
В базовом исследовании 46% (156 из 336) пациентов с ХЛЛ, которые получали комбинацию газов ® плюс хлорамбуцил, составляли люди в возрасте 75 лет или старше (медиана возраста - 74 года). У этих пациентов развились более серьезные побочные явления и чаще возникали явления, которые приводили к смерти, чем у пациентов в возрасте до 75 лет.
В этом базовом исследовании 27% (90 из 336) пациентов с ХЛЛ, которые получали комбинацию препарата газов ® плюс хлорамбуцил, имели умеренные нарушения функции почек (КК
Дополнительная информация о безопасности из опыта клинических исследований
Сообщалось о случаях развития ПМЛ у пациентов, получавших препарат газов ® (см. Раздел «Особенности применения»).
Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у пациентов, получавших препарат газов ® (см. Раздел «Особенности применения»).
Ухудшение имеющихся кардиологических заболеваний
У пациентов, получавших лечение препаратом газов ® , наблюдались случаи развития аритмии (например, фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (см. Раздел «Побочные реакции»). Эти явления могут развиваться как составная ИР и заканчиваться летально.
лабораторные отклонения
Вскоре после завершения первой инфузии препарата газов ® наблюдалось транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АсАТ [АСТ], аланинаминотрансферазы [АЛТ], щелочной фосфатазы).
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.
Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».
По 40 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария.
Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцария.
Людям с нарушением зрения 