Инструкция к препарату Гемцит Спал 1000 лиофилизат для раствора для инфузий флакон 1000 мг №1

Состав

действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит гидрохлорида гемцитабина эквивалентно 200 мг или 1000 мг гемцитабина;

другие составляющие: маннит (Е 421), натрия ацетат, кислота хлористоводородная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета, лиофилизированная масса или порошок.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01B S05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах

Гемцитабин оказывает значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих клеток рака и культивируемые мышиные клетки рака. Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через предел фазы G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он оказывал значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей мышей.

Механизм действия

Внутриклеточный метаболизм и механизм действия.

Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатным (dFdCDP) и трифосфатным (dFdCTP) нуклеозидам. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами – дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами.

Во-первых, дифосфатный нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), для синтеза ДНК, что приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидов вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, инкорпорируясь в ДНК, конкурирует с dCTP.

Также некоторые количества гемцитабина могут инкорпорироваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP позволяет включение трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Ипсилон-ДНК-полимеразы не способны устранять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к синтезируемым цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику гемцитабина изучали в процессе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследовании участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Приблизительно 45% этих пациентов страдали немелкоклеточным раком легкого, а у 35% был диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг/м 2 с помощью инфузий в течение 0,4-1,2 ч были получены следующие фармакокинетические параметры.

Абсорбция

Пиковые концентрации в плазме крови (полученные в течение 5 мин после завершения инфузии) составляли 3,2-45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м 2 в течение 30 мин превышали 5 мкг/мл примерно через 30 мин после завершения инфузии и превышали 0,4 мкг/мл через 1 час.

Распределение

Объем распределения в центральной крови составил 12,4 л/м2 у женщин и 17,5 л/м2 – у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9%). Объем распределения в периферической крови составил 47,4 л/м 2 (не зависел от пола). Связывание с протеинами плазмы крови незначительно и им можно пренебречь.

Период полувыведения варьирует от 42 до 94 мин в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабина должен быть практически завершен через 5-11 ч после начала инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабины моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), неактивен и проявляется в плазме крови и моче.

Вывод

Системный клиренс варьирует от 29,2 до 92,2 л/ч/м 2 в зависимости от возраста и пола (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс у женщин был примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м 2 инфузией в течение 30 мин низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы препарата.

Выведение с мочой: менее 10% препарата выделяется в неизмененном виде.

Почечный клиренс составляет 2-7 л/ч/ м2 .

В течение недели после введения препарата выводится от 92 до 98% введенной дозы, 99% выводится с мочой, в основном в виде dFdU, и 1% от введенной дозы выводится с калом.

Кинетика dFdCTP

Этот метаболит выражается в мононуклеарах периферической крови.

Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35-350 мг/м 2 /30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4-5 мкг/мл. При концентрациях гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл, концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщенности процесса образования этого метаболита. Терминальный период полувыведения – 0,7-12 часов.

Кинетика dFdU

Пиковая концентрация в плазме крови (через 3-15 мин после завершения инфузии препарата в дозе 1000 мг/м 2 30 мин) составляет 28-52 мкг/мл. Концентрация после введения 1 раз в неделю – 0,07-1,12 мкг/мл, аккумуляция не наблюдается. Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови носит трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 часа).

Образование dFdU из исходного соединения 91-98%.

Средний объем распределения в центральной крови – 18 л/м2 ( в диапазоне 11-22 л/м2 ) .

Средний стационарный объем распределения (Vss) – 150 л/м2 ( в диапазоне 96-228 л/м2 ) .

В тканях распределяется экстенсивно.

Средний клиренс – 2,5 л/ч/м2 ( в диапазоне 1-4 л/ч/м2 ) .

Вывод с мочой полный.

Комбинация гемцитабина с карбоплатином

При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не меняется.

Комбинация гемцитабина с паклитакселом

Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не меняется.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 до 80 мл/мин) не имеет длительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания

Рак мочевого пузыря. ГЕМЦИТ СПАЛ в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. Гемцит Спал показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Рак легких немелкоклеточный. ГЕМЦИТ СПАЛ в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. ГЕМЦИТ СПАЛ как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. ГЕМЦИТ СПАЛ в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. ГЕМЦИТ СПАЛ показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который составлял не менее 6 месяцев после предварительной терапии в первой линии препаратами платины.

Рак молочной железы. ГЕМЦИТ СПАЛ в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предварительной адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак желчных протоков. ГЕМЦИТ СПАЛ показан для лечения больных раком желчных протоков.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата. Период кормления грудью.

Особые меры безопасности

Особенности приготовления раствора для инфузии

Как и в случае других цитостатиков, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий следует проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и очки.

Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае нужно немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, следует обратиться к врачу. При попадании раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Специфические исследования взаимодействия не проводили.

Радиотерапия

Сопутствующая радиотерапия (итого или ≤7 дней после). Токсичность, вызванная терапией разными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В процессе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита, в частности и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см 3 ). В процессе последующих исследований было установлено, что целесообразно вводить гемцитабин в низших дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в процессе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Gy применяли вместе с введением гемцита/ м 2 , 4 раза) и цисплатина (80 мг/м 2 , 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами излучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия (7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения, за исключением случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или, по меньшей мере, через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при сопутствующем и несопутствующем применении гемцитабина.

Другие

Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности по применению

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышает токсичность.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкоцитопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Пациентам, получающим гемцитабин, перед введением каждой дозы необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы при обнаружении угнетения костного мозга (миелосупрессии). Поскольку миелосупрессия краткосрочна, то обычно нет необходимости уменьшать дозу или прекращать терапию.

Количество периферических клеток крови может снижаться после прекращения терапии гемцитабином. Пациентам с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в процессе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печени, гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радиотерапия

В процессе сопутствующей радиотерапии (итого или ≤7 дней после) сообщалось о токсичности.

Живые вакцины

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других ослабленных живых вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

Сообщалось о случаях развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, применявших гемцитабин как монотерапию или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых отмечены случаи PRES, наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки. Также у пациентов возможно возникновение и других симптомов, таких как головные боли, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).

PRES является оборотным состоянием при применении надлежащих мер поддерживающей терапии. Если PRES развивается в процессе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мер, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении гемцитабина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром «капиллярной пропитки»

Сообщалось о синдроме «капиллярной утечки» у пациентов, получавших гемцитабин как монотерапию или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии преждевременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярной утечки» обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства проникают в интерстиции. Сообщалось о таких клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, ОПН, отек легких. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярной пропитки» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярной утечки» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Респираторная система

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда сильное (например, отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСД)). Этиология этих состояний неизвестна. Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заранее приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система

Клинические данные, связанные с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), редко отмечались у пациентов, получавших гемцитабин. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например, при быстром снижении содержания гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегид. Почечная недостаточность может не обратиться даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Фертильность

В процессе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время лечения и 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по криоконсервации спермы перед началом лечения.

Согласно доклиническим данным, гемцитабин является мутагенным в мутационном тесте in vitro и в микронуклеарном тесте на клетках костного мозга in vivo .

Натрий

Пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете, следует учитывать содержание натрия в следующем количестве:

1 флакон ГЕМЦИТ СПАЛ 200 содержит 3,5 мг (<1 ммоль) натрия;

1 флакон ГЕМЦИТ СПАЛ 1000 содержит 17,5 мг (<1 ммоль) натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в процессе лечения гемцитабина и сообщать врачу о том, что они забеременели при применении гемцитабина.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у грудных детей. Поэтому следует прекратить кормление грудью во время лечения гемцитабином.

фертильность.

В процессе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время лечения и 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по криоконсервации спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никаких исследований изучения способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость (от легкой до умеренной), особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, вождения, пока вышеупомянутое явление не исчезнет.

Способ применения и дозы

Гемцитабин необходимо применять только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы.

Рак мочевого пузыря

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза ГЕМЦИТ СПАЛА 1000 мг/м 2 , вводимая внутривенной 30-минутной инфузией. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й, 15-й день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованной дозой 70 мг/м 2 в первый день после ГЕМЦИТ СПАЛА или во второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы

Взрослые. Рекомендуемая доза ГЕМЦИТ СПАЛ составляет 1000 мг/м 2 поверхности тела, вводимого путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с последующим недельным перерывом. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или в течение одного цикла, не дожидаясь его окончания.

Рак легких немелкоклеточный

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м 2 поверхности тела и вводится путем внутривенной 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Комбинированное применение. Взрослые. При комбинированной терапии гемцитабином и цисплатином гемцитабин рекомендуется вводить в дозе 1250 мг/м 2 поверхности тела путем 30-минутного введения в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного курса. Цисплатин вводить в дозе 75-100 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в 3 нед. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Рак молочной железы

Комбинированное применение. Взрослые. ГЕМЦИТ СПАЛ в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м 2 поверхности тела) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии с последующим применением гемцитабина (1250 мг/м 2 поверхности тела), который вводить в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания. Перед первым введением комбинации ГЕМЦИТ СПАЛ и паклитаксела пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов не менее 1500 (×10 6 /л).

Рак яичников

Комбинированное применение. Взрослые. ГЕМЦИТ СПАЛ в комбинации с карбоплатином: рекомендуется вводить гемцитабин 1000 мг/м 2 поверхности тела путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1 день цикла после препарата ГЕМЦИТ СПАЛ вводить карбоплатин в дозе для достижения запланированного соотношения показателей «концентрация-время» (AUC) 4 мг/мл×мин. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Рак желчных протоков

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза ГЕМЦИТ СПАЛ – 1000 мг/м 2 , внутривенно в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. ГЕМЦИТ СПАЛ в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м 2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, затем вводить ГЕМЦИТ СПАЛ в дозе 1250 мг/м 2 . ГЕМЦИТ СПАЛ вводить в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Контроль токсичности и модификация дозы, связанная с токсичностью

Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

В целом при выявлении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу ГЕМЦИТ СПАЛ необходимо уменьшить или отложить введение дозы в зависимости от состояния пациента. Пока токсичность не будет скорректирована, следует удержаться от лечения.

В случае комбинированной терапии коррекцию дозы цисплатина, карбоплатина или паклитаксела проводить в соответствии с инструкциями по медицинскому применению последних.

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью

В начале цикла лечения

У пациентов, получающих Гемцит Спал, перед каждой дозой следует определять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (×10 6 /л), а тромбоцитов – 100 000 (×10 6 /л).

В течение цикла лечения

В случае необходимости дозу ГЕМЦИТ СПАЛ можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градацией:

*От введения дозы в течение цикла следует удерживаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (×10 6 /л), а тромбоцитов – 50000 (×10 6 /л).

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (106 / л), а тромбоцитов – 100000 (106 / л).

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (106 / л), а тромбоцитов – 100000 (106 / л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью, в течение последующих циклов для всех показаний

Дозу препарата ГЕМЦИТ СПАЛ необходимо уменьшить до 75% от полной начальной дозы, вводимой в начале лечения, в случае таких проявлений гематологической токсичности:

• Абсолютное количество гранулоцитов <500×106 / л в течение более 5 суток.
• Абсолютное количество гранулоцитов <100×106 / л в течение более 3 суток.
• Фебрильная нейтропения.
• Количество тромбоцитов <25000×10 6 /л.
• Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 нед.

Методы применения

Препарат хорошо переносится во время проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае экстравазации необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после инфузии.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в процессе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста (65 лет)

Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что необходимые корректировки дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Инструкции по приготовлению раствора (и последующего разбавления, если это необходимо)

Единственным испытуемым растворителем для растворения препарата является 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций без консервантов.

В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для гемцитабина после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. Восстановление в концентрациях, превышающих 40 мг/мл, может привести к неполному растворению препарата, и этого следует избегать.

1. Приготовление раствора и последующее его разведение следует производить в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или 25 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Взболтать, чтобы растворить. Каждое из этих разбавлений обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, учитывающую объем замещения лиофилизата. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватым.

3. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять.

Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям (возраст <18 лет) из-за недостаточной информации о безопасности и эффективности лечения препаратом этой группы пациентов.

Передозировка

Известного антидота на случай передозировки гемцитабина не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м 2 путём 30-минутной инфузии каждые 2 недели. При подозрении на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента с проведением соответствующих анализов крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные эффекты

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, о которых чаще сообщалось: тошнота, как с рвотой так и без, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАт и АсАт), а также щелочной фосфатазы наблюдались примерно у 60% пациентов; о протеинурии и гематурии сообщалось примерно у 50% пациентов; одышка наблюдалась у 10-40% пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические высыпания на коже наблюдались у 25% пациентов, а у 10% они сопровождались зудом.

Частота появления и сила побочных реакций зависит от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Нижеследующие данные по побочным реакциям и частоте их возникновения получены в процессе клинических исследований гемцитабина. В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке уменьшения серьезности с частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко ( ≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии. Часто инфекции. Частота неизвестна: сепсис.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы. Очень часто: лейкопения (нейтропения III степени = 19,3%; IV степени = 6%). Угнетение костного мозга по силе чаще всего от незначительного до умеренного и влияет на количество гранулоцитов. Тромбоцитопения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения. Очень редко: тромбоцитоз, тромботическая микроангиопатия.

Со стороны иммунной системы. Очень редко: анафилактоидная реакция.

Со стороны метаболизма и питания. Часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, сонливость, бессонница. Нечасто: нарушение мозгового кровообращения. Очень редко: синдром обратимой задней энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто: аритмии, чаще суправентрикулярные по происхождению, сердечная недостаточность. Редко: инфаркт миокарда, клинические проявления периферического васкулита и гангрены, гипотензия. Очень редко: синдром «капиллярной утечки».

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка (чаще всего легкая и быстро проходит без лечения). Часто кашель, ринит. Нечасто: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (чаще легкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения). Редко: отек легких, дистресс-синдром у взрослых.

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота, рвота. Часто: диарея, стоматит и появление язв в полости рта, запор. Очень редко: ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто: повышение уровня печеночных ферментов, таких как аспартат-аминотрансфераза (АСТ), аланин-аминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза. Часто: повышение уровня билирубина. Нечасто: серьезная гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности и летальному исходу. Редко: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (GGT).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень часто: аллергические высыпания на коже, часто сопровождающиеся зудом, облысение. Часто: зуд, повышенная потливость. Редко: тяжелые кожные реакции, в частности десквамация, и буллезная сыпь на коже, язвы, везикулярные образования, шелушение. Очень редко: токсический эпидермальный синдром, синдром Стивенса-Джонсона. Частота неизвестна: псевдоцеллюлит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата. Часто: боли в спине, миалгия.

Со стороны выделительной и мочеполовой системы. Очень часто: гематурия, умеренная протеинурия. Нечасто почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто: гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщалось: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита. Кашель, ринит, недомогание, повышенная потливость и расстройства сна – симптомы, о которых также было сообщено. Отеки, в том числе периферические (в том числе на лице), исчезавшие с прекращением лечения. Часто: лихорадка, астения, озноб. Редко: умеренные кожные реакции в месте инъекции.

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры. Редко: радиотоксичность, «радиационная память».

Комбинированное применение при раке молочной железы

Частота случаев явлений гематологической токсичности ІІІ и IV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселем, хотя повышение частоты побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселем. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

*Нейтропения IV степени, которая длилась более 7 дней, наблюдалась у 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря

Комбинированное применение при раке яичников

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с одним карбоплатином.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Препарат восстанавливается только с использованием стерильного 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций без консервантов. Совместимость с другими препаратами не исследовалась.

Упаковка

ГЕМЦИТ СПАЛ 200: по 200 мг лиофилизата эквивалентно гемцитабину во флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в коробке.

ГЕМЦИТ СПАЛ 1000: по 1000 мг лиофилизата эквивалентно гемцитабину во флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

СП Акур Лабс Пвт. Лтд.

Адреса

С-158, Окла Индастриал Эриа, Фейз – I Нью Дели ДЛ 110020, Индия.

Заявитель

PP Фармасьютикалз Прайвет Лимитед.