действующее вещество: гемцитабин;
1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорид, что эквивалентно гемцитабина 200 мг, 1000 мг или 2000 мг
вспомогательные вещества: маннит (E 421) натрия ацетат, тригидрат; кислота соляная разведенная; натрия гидроксид.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Антинеопластичес средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТС L01B С05.
Повышенная чувствительность к гемцитабина или к любому компоненту препарата.
Период кормления грудью.
Гемцитабин должен назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт в назначении противоопухолевой терапии. Лекарственное средство предназначено для одноразового применения.
Рак мочевого пузыря
Комбинированная терапия. Гемцитабин рекомендуют вводить в дозе 1000 мг / м 2 путем внутривенной 30-минутной инфузии. В комбинированной терапии гемцитабином и цисплатином гемцитабин рекомендуется применять в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного курса. Цисплатин рекомендуется вводить в дозе 70 мг / м 2 в 1-й день курса после введения гемцитабина или во 2-й день каждого 28-дневного курса. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 4 недели. Дозы препаратов для всех курсов или в рамках одного курса могут быть снижены в зависимости от интенсивности токсических явлений.
Рак поджелудочной железы
Гемцитабин рекомендуют вводить в дозе 1000 мг / м 2 путем внутривенной 30-минутной инфузии. Рекомендуют вводить еженедельно в течение 7 недель с последующей недельным перерывом. В ходе дальнейших курсов гемцитабин вводят еженедельно в течение 3-х недель подряд с последующей недельным перерывом. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 4 недели. Для всех курсов или в рамках одного курса доза препарата может быть снижена в зависимости от интенсивности токсических явлений.
Немелкоклеточным раком легких
Монотерапия. Гемцитабин рекомендуют вводить в дозе 1000 мг / м 2 путем внутривенной 30-минутной инфузии каждую неделю в течение 3-х недель с последующей недельным перерывом. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 4 недели. Для всех курсов или в рамках одного курса доза препарата может быть снижена в зависимости от интенсивности токсических явлений.
Комбинированная терапия. В комбинированной терапии гемцитабином и цисплатином за 3-недельной схеме гемцитабин рекомендуют вводить в дозе 1250 мг / м 2 путем внутривенной 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного курса. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 3 недели. Цисплатин вводят в дозе 75-100 мг / м 2 поверхности тела один раз в 3 недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может применяться в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.
Рак молочной железы
Комбинированная терапия. В комбинированной терапии паклитакселом и гемцитабином паклитаксел рекомендуют вводить в дозе 175 мг / м 2 путем внутривенной 3-часовой инфузии в 1-й день курса. Затем вводят гемцитабин в дозе 1250 мг / м 2 поверхности тела путем 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день каждого курса. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 3 недели. Для всех курсов или в рамках одного курса дозы препаратов могут быть снижены в зависимости от интенсивности токсических явлений. Лечение гемцитабином и паклитакселом можно начинать при абсолютном количестве гранулоцитов не менее 1500 × 10 6 / л.
Контроль токсичности и модификация дозы, связана с токсичностью.
Модификация дозы, связанная с негематологических токсичностью.
Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то 1 цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.
В общем, при выявлении негематологической токсичности значительной степени (Степень ИИИ или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. Пока, по мнению врача, токсичности не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.
Рак яичников.
Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин в сочетании с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг / м путем 30-минутного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после гемцитабин вводить карбоплатин в дозе обеспечивает AUC 4 мг / мл * мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной.
Модификация дозы, связанная с гематологической токсичности.
В начале цикла лечения .
У пациентов, которые применяют гемцитабин, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должна составлять не менее 1500 (х10 6 / л), а тромбоцитов - 100000 (х10 6 / л).
В течение цикла лечения.
В случае необходимости дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градации:
* От введения дозы в течение цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не значение не менее 500 (х10 6 / л), а тромбоцитов - 50000 (х10 6 / л).
* Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение начнется с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10 6 / л), а тромбоцитов - 100000 (х10 6 / л).
Модификация дозы, связанная с гематологической токсичности в течение следующих циклов, для всех показаний.
Дозу гемцитабина необходимо снизить до 75% от первоначальной дозы вводилась в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности:
Метод применения.
Гемцитабин хорошо переносится в течение проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно прекратить введение инфузии и продолжить ввод в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.
Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью.
С осторожностью назначают пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, поскольку получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для пациентов этой популяции.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).
Гемцитабин хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Специфические рекомендации по коррекции доз препарата для пожилых пациентов отсутствуют. Для них применяются ранее приведены общие рекомендации.
Приготовление раствора для инфузий
Единственным испытуемым растворителем для гемцитабина является стерильный 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.
В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для гемцитабина после приготовления раствора составляет 40 мг / мл. Восстановление в концентрациях, превышающих 40 мг / мл, может привести к неполному растворения препарата, и этого следует избегать.
1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведения нужно осуществлять в асептических условиях.
2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина, или не менее 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 2000 мг порошка гемцитабина. Взболтать, чтобы растворить. Соответствующее количество лекарственного препарата можно вводить сразу после приготовления или еще развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
3. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять. Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством. Восстановленный раствор представляет собой прозрачную от бесцветного до светло-соломенного цвета жидкостью.
Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота с и без рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ / АЛТ) и щелочной фосфатазы, протеинурия и гематурия, удушье (чаще у больных раком легких), аллергические кожные реакции, могут сопровождаться зудом.
Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между приемами. Дозолимитирующим нежелательными реакциями является снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, миелосупрессия (обычно легкой и средней степени тяжести), которая приводит к гранулоцитозу, анемия, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитоз.
Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.
Со стороны обмена веществ: анорексия.
Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, сонливость, нарушение мозгового кровообращения, синдром обратной задней энцефалопатии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, преимущественно наджелудочковые, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.
Со стороны сосудистой системы: клинические признаки периферического васкулита и гангрены, артериальная гипотензия, синдром повышенной проницаемости капилляров.
Со стороны дыхательной системы: одышка (в большинстве случаев легкой степени тяжести, которая быстро проходит без лечения), кашель, ринит, интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно преходящий и легкой степени тяжести, однако в отдельных случаях может потребоваться парентеральная терапия), отек легких , респираторный дистресс-синдром взрослых.
Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диарея, стоматит и язвы ротовой полости, запор, ишемический колит.
Гепатобилиарной системы: повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина, серьезные гепатотоксические эффекты, в частности печеночная недостаточность с летальным исходом, повышение активности гамаглутамилтрансферазы (ГГТ).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергические кожные высыпания, часто с зудом, алопеция, кожный зуд, усиленное потоотделение, язвы на коже, образование везикул и поражений кожи, шелушение кожи, кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: боль в спине, миалгия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия, протеинурия легкой степени, почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.
Общие расстройства: гриппоподобные симптомы (повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия, кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение, нарушение сна), отек / периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечение), астения, реакции в месте введения (преимущественно легкой степени тяжести).
Повреждения, отравления и другие процедурные осложнения: токсичность, вызванная лучевой терапией; возвращение симптомов радиационного поражения кожи.
Комбинированная терапия при раке молочной железы частота возникновения гематологической токсичности 3-го и 4-й степеней, в частности нейтропении, возрастает при комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела. Однако это не связано с ростом количества случаев возникновения инфекций или геморрагии. Усталость и фебрильная нейтропения встречается чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Усталость, не ассоциированная с анемией, обычно исчезает после проведения 1-го цикла терапии.
* Нейтропения IV степени, которая длилась более 7 дней, наблюдалась в 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.
Комбинированное применение при раке мочевого пузыря.
Комбинированное применение при раке яичников.
Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением одного карбоплатина.
Есть антидота при передозировке гемцитабина. Дозы выше 5700 мг / м 2 вводили путем инфузии в течение более чем 30 минут каждые 2 недели с клинически приемлемым уровнем токсичности. При подозрении на передозировку необходимо контролировать состав периферической крови пациента и при необходимости назначать соответствующее лечение.
Беременность. Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности препарата. Основываясь на результатах доклинических исследований, а также учитывая механизм действия гемцитабина, препарат не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям. Пациентки должны предотвращать беременность в период лечения гемцитабином и немедленно информировать врача, если это все-таки произошло.
Кормления грудью. Неизвестно, выводится гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие побочных эффектов у детей, которых кормят грудью. Во время лечения гемцитабином кормления грудью необходимо прекратить.
Фертильность.
В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, которые получают лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Несмотря на возможность потери фертильности результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.
Недостаточно данных о безопасности и эффективности применения гемцитабина детям.
Особенности прuготування раствора для инфузий.
Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.
Попадания раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.
При увеличении продолжительности инфузий и частоты введения гемцитабина токсическое действие препарата усиливается.
гематологическая токсичность
Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией.
Перед каждым введением препарата необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в периферической крови. В случае развития лекарственной миелосупрессии следует приостанавливать лечение или снижать дозы. Однако миелосупрессия при лечении гемцитабином непродолжительная и редко требует отмены препарата. Нарастание цитопении может продолжаться и после отмены гемцитабина.
Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Необходимо учитывать риск кумулятивной миелосупрессии при комбинированной химиотерапии гемцитабином и другими цитотоксическими препаратами.
Печеночная и почечная недостаточность
Применение гемцитабина пациентам с метастазами в печень или с наличием в анамнезе гепатита, алкогольной зависимости или с циррозом печени может вызвать усиление имеющейся печеночной недостаточности.
При лечении гемцитабином необходимо периодически контролировать функцию печени (включая проведение вирусологических анализов).
Гемцитабин следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной или почечной недостаточностью или нарушениями функции печени в связи с тем, что недостаточно клинических данных относительно дозирования для этой группы пациентов.
сопутствующая радиотерапия
Сообщалось о случаях токсичности при проведении сопутствующей лучевой терапии (сопутствующее или разрыв между введением гемцитабина и лучевой терапией менее 7 дней).
живые вакцины
Не рекомендуется применять вакцины от желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины во время лечения гемцитабином.
Сердечно-сосудистая токсичность
Из-за риска развития сердечных и сосудистых нарушений следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.
Синдром повышенной проницаемости капилляров
У пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, наблюдался синдром повышенной проницаемости капилляров. В случае своевременного обнаружения такого синдрома и принятия надлежащих терапевтических мероприятий это заболевание обычно излечивается, однако сообщалось и о случаях летальных исходов. Этот синдром является системным расстройством через повышенную проницаемость капилляров, что приводит к утечке жидкости и белков из внутрисосудистого среды в интерстициальных тканей. Клинические признаки при этом включают отечность по всему телу, увеличение веса, гипоальбунемию, значительное снижение артериального давления, острую почечную недостаточность и отек легких.
Если во время терапии гемцитабином развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, применение этого препарата необходимо прекратить и принять поддерживающие меры. Синдром повышенной проницаемости капилляров может возникнуть в более поздних циклах, и в литературе он описан как таковой, что ассоциируется с синдромом острой респираторной недостаточности.
легочная токсичность
Сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны дыхательной системы, иногда тяжелых (отек легких, интерстициальный пневмонит и респираторный дистресс-синдром взрослых) во время лечения гемцитабином. Этиология этих эффектов не установлена. В случае развития подобных явлений следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения гемцитабином. Раннее начало поддерживающей терапии позволяет улучшить состояние пациента.
нефротоксичность
Очень редко сообщалось об отдельных клинические случаи развития гемолитико-уремического синдрома (ГУС) при лечении гемцитабином. При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышением уровней билирубина, креатинина, азота мочевины или ЛДГ в сыворотке крови, препарат следует отменить. ГУС является почечным расстройством, несет потенциальную угрозу жизни. Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены гемцитабина и пациент может потребовать диализа.
Синдром задней обратной энцефалопатии (СЗЗЕ)
Сообщалось о синдроме задней обратной энцефалопатии с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших монотерапию или комбинированную терапию гемцитабином в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами. Сообщалось об острой артериальной гипертензией и судорожную активность у большинства пациентов с СЗЗЕ, которые применяли гемцитабин с такими симптомами как головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота. Диагноз подтверждают с помощью магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии (СЗЗЕ) является обратным по состоянию при условии применения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии (СЗЗЕ) развивается в ходе терапии гемцитабином следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожное терапия.
фертильность
Исследование фертильности показали, что гемцитабин вызывает гипосперматогенез у самцов мыши. Поэтому мужчинам рекомендуется избегать зачатия в течение 6 месяцев после терапии, а также прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения, учитывая риск развития бесплодия вследствие терапии препаратом.
натрий
Каждый флакон гемцитабина по 200 мг содержит 3,5 мг (
Каждый флакон гемцитабина по 1000 мг содержит 17,5 мг (
Каждый флакон гемцитабина по 2000 мг содержит 35 мг (<1,5 ммоль) натрия. Это следует учитывать при назначении пациентам, которые придерживаются диеты с контролируемым содержанием натрия.
Исследование влияния гемцитабина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако известно, что гемцитабин может вызывать легкую или умеренную сонливость, особенно в сочетании с алкоголем. Поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, пока они не убедятся в отсутствии у них сонливости.
лучевая терапия
Сопутствующая лучевая терапия (разрыв между введением гемцитабина и лучевой терапией менее 7 дней).
Токсичность такого комбинированного лечения зависит от многих факторов, в частности от дозы гемцитабина и частоты его введения, дозы облучения, режима лучевой терапии, вида облучаемой ткани и ее объема. В доклинических и клинических исследованиях было показано, что гемцитабин обнаруживает радиосенсибилизуючу активность. В одном исследовании, где больные НМКРЛ получали гемцитабин в дозе 1000 мг / м 2 в течение 6 недель подряд в сочетании с терапевтическим облучением участка грудной клетки, была отмечена существенная токсичность лечения, оказывалось в виде тяжелых мукозитов (особенно эзофагит) и пневмонитов, которые потенциально угрожающих жизни, преимущественно у пациентов, получавших большую дозу облучения (медиана объема облученной ткани 4,795 см 3 ). В дальнейших исследованиях было показано, что комбинирование низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности, так как, например, когда во 2-й фазе лечения НМКРЛ больные получали гемцитабин (4 раза в дозе 600 мг / м 2 ) и цисплатин (2 раза в дозе 80 мг / м 2 ) в течение 6 недель подряд в сочетании с терапевтическим облучением участка грудной клетки. Оптимальный режим безопасного комбинирования гемцитабина и лучевой терапии еще не определен для всех типов опухолей.
Последовательная лучевая терапия (разрыв между введением гемцитабина и лучевой терапией более 7 дней)
Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала или после завершения лучевой терапии не сопровождается повышением токсичности лечения, за исключением симптомов радиационного поражения кожи. Лечение гемцитабином можно начинать после исчезновения острых эффектов лучевой терапии, но не ранее чем через 1 неделю после ее окончания.
Как при одновременном, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно радиационное повреждение облученных тканей (в частности развитие эзофагита, колита и пневмонита).
другие
Не рекомендуется применять вакцины от желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины во время лечения гемцитабином из-за риска развития системного потенциально смертельного заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Фармакологические .
Цитотоксическое активность в клеточных культурах.
Гемцитабин проявляет значительную цитотоксическое действие на различные виды человеческих клеток рака и культивируемые мышиные клетки рака. Гемцитабин имеет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходят фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1 / S. Цитотоксическое действие гемцитабина in vitro зависит от концентрации и времени.
Противоопухолевое действие на доклинических моделях.
На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальная противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он проявляет значительную противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.
Механизм действия.
Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется на внутриклеточном уровне с участием нуклеозидкиназы с образованием активного нуклеозиддифосфата (dFdCDP) и нуклеозидтрифосфатов (dFdCTP). Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен ингибированием синтеза ДНК благодаря двойному механизму действия с участием dFdCDP и dFdCTP. Во-первых, dFdCDP ингибирует рибонуклеотидредуктазу, которая единственная отвечает за катализирующие реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатив (dCTP), необходимых для синтеза ДНК. Результатом такого угнетения является снижение концентрации дезоксинуклеозидив вообще и dCTP в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP за включение в цепочку ДНК (самопотенциювання).
Кроме того, в небольших количествах гемцитабин может встраиваться в цепочку РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP способствует более активному включению в ДНК dFdCTP. ДНК-полимераза эпсилон не способна элиминировать встроенный гемцитабин и осуществлять репарацию цепи ДНК. После гемцитабина в цепь ДНК включается еще 1 нуклеотид, после чего дальнейший синтез ДНК полностью блокируется. После включения в ДНК гемцитабин индуцирует процесс программируемой клеточной смерти, известной как апоптоз.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика гемцитабина исследовалась в ходе 7 исследований при участии 353 пациентов. В исследованиях принимали участие 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Среди этих пациентов примерно у 45% был диагностирован немелкоклеточным раком легких, а у 35% пациентов - рак поджелудочной железы. Следующие фармакокинетические параметры были получены при применении доз в диапазоне от 500 до 2592 мг / м 2 , которые вводились путем инфузии в течение временного интервала от 0,4 до 1,2 часа.
Максимальная концентрация в плазме крови (данные получены за 5 минут до завершения ввода инфузии) составляли от 3,2 до 45,5 мкг / мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг / м 2 в течение 30 минут превышали 5 мкг / мл через примерно 30 минут после завершения инфузии и превышали 0,4 мкг / мл через 1:00.
Распределение.
Объем распределения в центральной камере составляет 12,4 л / м 2 у женщин и 17,5 л / м 2 - у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9%). Объем распределения в периферической камере составлял 47,4 л / м 2 и не зависел от пола. Связывание с белками плазмы крови незначительное и им можно пренебречь.
Период полувыведения.
Период полувыведения зависит от возраста и пола период полувыведения составляет от 42 до 94 мин. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс вывода гемцитабина почти полностью завершается через 5-11 часов от начала введения инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.
Метаболизм.
Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабина моно-, ди- и трифосфата (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP соответственно), при этом активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты обнаруживаются в плазме крови или моче. Основной метаболит 2'-дезокси-2 ', 2'-дифторуридин (dFdU) - неактивный и обнаруживается в плазме крови и мочи.
Вывод.
Системный клиренс варьируется в диапазоне от 29,2 л / ч / м 2 до 92,2 л / ч / м 2 в зависимости от возраста и пола (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс у женщин примерно на 25% ниже такой показатель у мужчин. Несмотря на скорость клиренса, он снижается с возрастом у мужчин и женщин. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг / м 2 в виде инфузии в течение 30 мин. ниже клиренс у женщин и мужчин не является поводом для снижения дозы гемцитабина.
Выведение с мочой. Менее 10% препарата выводится в неизмененном виде.
Почечный клиренс составлял 2-7 л / ч / м 2 .
В течение недели после введения препарата выводится от 92% до 98% введенной дозы, 99% выводится с мочой, в основном в виде dFdU и 1% от введенной дозы выводится с калом.
Комбинированная терапия гемцитабина с паклитакселом.
Комбинированная терапия гемцитабина с паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.
Комбинированная терапия гемцитабина с карбоплатином.
Комбинированная терапия гемцитабина с карбоплатином не влияет на фармакокинетику гемцитабина.
Нарушение функции почек.
Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл / мин. До 80 мл / мин.) Нет длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
лиофилизированная масса белого или почти белого цвета.
Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.
Закрытый флакон 2 года.
Готовый раствор : химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 24 часов при 25 ° С для восстановленного продукта с концентрацией 38 мг / мл. Растворы восстановленного гемцитабина не должны замораживаться, так как может произойти кристаллизация.
Химическая и физическая стабильность препарата была продемонстрирована в условиях окружающей среды (15-25 ° С, наружное освещение) или в холодильнике (2-8 ° С) в течение не более 72 часов (3 дня) для разбавленного раствора в концентрации от 0,1 мг / мл и 30 мг / мл в 0,9% растворе хлорида натрия.
С микробиологической точки зрения, восстановлен и разведенный продукт следует использовать немедленно. Если раствор не использовано сразу, ответственность за сроки и условия хранения перед использованием несет пользователь. Как правило, срок хранения не может превышать 24 часов при комнатной температуре, если только восстановление (и дальнейшее разведение) не происходило в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
По 200 мг или по 1000 мг, или по 2000 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Фармахеми Б.В.
Ул. Свенсвег 5, 2031 GA, Харлем, Нидерланды.
Людям с нарушением зрения 