действующие вещества: montelukast, levocetirizine;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит монтелукаста натрия эквивалентно монтелукасту10 мг левоцетиризина дигидрохлорида 5 мг
вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, двухосновной кальция фосфат безводный, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, опадри желтый 1ЗВ52204 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, оксид железа желтый (Е172), полисорбат 80, оксид железа красный (Е172)).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, гладкие с обеих сторон.
Средства, действующие на респираторную систему.
Код АТХ R07A X.
Фармакодинамика.
ГЛЕНЦЕТ ЕДВАНС содержит фиксированную комбинацию двух действующих веществ: монтелукаста и левоцетиризину, поэтому нижеописанные механизмы действия каждой составляющей характерные для препарата ГЛЕНЦЕТ ЕДВАНС.
Монтелукаст - селективный блокатор лейкотриеновых рецепторов. Цистеинилови лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) - продукты метаболизма арахидоновой кислоты, высвобождаемые из различных видов клеток, в том числе из тучных клеток и эозинофилов. Эти эйкозаноиды связываются с рецепторами цистеинилових лейкотриенов (CysLT). CysLT-рецепторы типа 1 (CysLT1) у человека находятся в клетках дыхательных путей (в том числе в клетках гладких мышц и в макрофагах дыхательных путей), а также в других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и некоторые стволовые клетки красного костного мозга). CysLT-рецепторы вовлечены в патогенез бронхиальной астмы и аллергического ринита. Лейкотриен-опосредованные эффекты при бронхиальной астме включают отек дыхательных путей, сокращение гладкой мускулатуры, а также изменение клеточной активности, связанной с воспалительным процессом. При аллергическом рините CysLT-рецепторы высвобождаются из слизистой оболочки носа после воздействия аллергена при аллергических реакций как немедленного, так и замедленного типов и ассоциируются с симптомами аллергического ринита. Монтелукаст - активна при пероральном применении соединение, которое связывается с высокой степенью аффинности и селективности с CysLT1-рецепторами (что имеет преимущество перед связыванием с другими фармакологически важными рецепторами дыхательных путей, такими как ПРОСТАНОИДНОЙ, холинергические или β-адренергетични рецепторы). Монтелукаст подавляет физиологическое действие LTD4- и CysLT1-рецепторов без всякой агонистической активности.
Монтелукаст блокирует цистеинил-лейкотриенов рецепторы дыхательных путей, что было подтверждено его способностью препятствовать развитию бронхоконстрикция, обусловленной ингаляции лейкотриенов LTD4 у больных бронхиальной астмой. Даже в таких низких дозах, как 5 мг, монтелукаст надежно блокирует вызванную LTD4 бронхоконстрикцию.
Левоцетиризин - активный R-энантиомер цетиризина, антигистаминное средство. Основные его эффекты опосредованные селективным ингибированием H1-рецепторов. Антигистаминное действие левоцетиризина была подтверждена в ходе различных исследований с применением экспериментальных моделей на животных и человеке. В ходе исследований in vitro по изучению связывания с рецепторами оказалось, что аффинность левоцетиризину к H1-рецепторов человека в 2 раза выше таковой цетиризина (Ki = 3 нмоль / л против 6 нмоль / л). Клиническое значение этих данных пока неизвестно.
Фармакокинетика.
монтелукаст
абсорбция
Монтелукаст быстро абсорбируется после перорального приема. При применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг взрослым натощак среднее значение максимальной концентрации монтелукаста в плазме крови (C max ) достигалось через 3-4 часа после приема (T max ). Биодоступность при пероральном применении составляет 64%. Стандартный прием пищи утром не влияет на биодоступность и C max монтелукаста при пероральном приеме. Прием богатой жирами пищи утром не менял AUC монтелукаста в форме гранул для перорального приема, однако концентрация C max после приема пищи уменьшалась на 35%, а время T max продлевался с 2,3 ± 1,0 часа до 6,4 ± 2, 9:00.
распределение
Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в равновесном состоянии составляет в среднем от 8 до 11 литров. В ходе исследований с применением меченого радиоактивным изотопом монтелукаста крысам было показано, что он проникает через гематоэнцефалический барьер в минимальном количестве. Кроме того, во всех других тканях организма крыс концентрации меченого радиоактивным изотопом монтелукаста через 24 часа после введения дозы были минимальными.
метаболизм
Монтелукаст в значительной степени метаболизируется. В ходе исследований с применением терапевтических доз плазменные концентрации метаболитов монтелукаста в равновесном состоянии не были обнаружены у взрослых пациентов и у детей. В ходе исследований in vitro с применением микросом печени человека было показано, что в метаболизме монтелукаста участвуют цитохромы CYP3A4 и 2C9. Клинических исследований по изучению эффекта известных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, эритромицина) или 2C9 (например флуконазола) на фармакокинетику монтелукаста не проводилось. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не производят ингибирующего действия на цитохромы CYP3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 и 2D6. В ходе исследований in vitro было показано, что монтелукаст является мощным ингибитором цитохрома CYP2C8. Однако данные, полученные в ходе клинических исследований по изучению лекарственного взаимодействия между монтелукастом и розиглитазоном (маркерный субстрат - представитель группы лекарственных средств, которые метаболизируются главным образом с помощью цитохрома CYP2C8), свидетельствуют, что монтелукаст не ингибируется CYP2C8 in vivo и поэтому ожидается, что он будет проявлять какое-либо влияние на метаболизм лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью этого цитохрома.
вывод
Клиренс монтелукаста у здорового взрослого человека составляет в среднем 45 мл / мин. После приема дозы меченого радиоактивным изотопом монтелукаста 86% метки было обнаружено в кале, полученном в течение 5 дней после приема, и менее 0,2% метки - в моче. Эти данные в сочетании с результатами оценивания биодоступности монтелукаста указывают на то, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью экскретируются с желчью. Согласно результатам нескольких исследований период полувыведения монтелукаста из плазмы крови у здоровых взрослых лиц составляет от 2,7 до 5,5 часа. Фармакокинетика монтелукаста почти линейная при применении пероральных доз до 50 мг. При применении дозы 10 мг монтелукаста 1 раз в день наблюдалось небольшое накопление исходного вещества в плазме крови (14%).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с легкой или средней печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Фармакокинетический профиль монтелукаста у пациентов с более тяжелыми нарушениями функции печени не оценивался.
Пациенты с почечной недостаточностью . Монтелукаст и его метаболиты экскретируются с мочой, поэтому фармакокинетический профиль монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью оценивался. Коррекция дозы для таких пациентов не требуется.
левоцетиризин
Фармакокинетика левоцетиризина при его применении в терапевтическом диапазоне доз у здоровых взрослых лиц является линейной.
Левоцетиризин быстро и в значительной степени абсорбируется после перорального приема. У взрослых максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,9 часа после перорального приема таблетки. Коэффициент кумуляции после ежедневного перорального приема составляет 1,12; при этом равновесное состояние достигается через 2 дня после начала применения. Максимальные концентрации обычно составляют 270 нг / мл и 308 нг / мл соответственно после однократного и многократного приема суточной дозы 5 мг. Прием пищи не влияет на степень экспозиции (AUC) таблетки левоцетиризина, однако при ее применении с богатой жирами пищей T max удлинялся примерно на 1,25 часа, а C max уменьшалась примерно на 36%. Таким образом, левоцетиризин можно применять независимо от приема пищи.
Среднее значение связывания левоцетиризина с белками плазмы крови во время исследований in vitro варьировалось от 91 до 92%, независимо от концентраций, диапазон которых составлял 90-5000 нг / мл и включал терапевтические концентрации в плазме крови. После приема дозы средний кажущийся объем распределения составляет приблизительно 0,4 л / кг, что является типичным показателем распределения в общем количестве жидкости в организме.
Объем метаболизма левоцетиризина у человека составляет менее 14% от принятой дозы, поэтому ожидается, что различиями, возникающие вследствие генетического полиморфизма или одновременного приема ингибиторов печеночных ферментов, метаболизируют это лекарственное средство, можно будет пренебречь. Пути метаболизма включают ароматическое окисления, N- и O-дезалкилирования и конъюгации с таурином. Пути дезалкилирования опосредуются в основном цитохрома CYP3A4, тогда как в ароматическом окислении задействованы множественные и / или неидентифицированных изоформы CYP.
Период полувыведения из плазмы у здоровых взрослых лиц составляет от 8 до 9:00 после перорального применения. Среднее значение общего клиренса левоцетиризину после перорального приема составляет около 0,63 мл / кг / мин. Основной путь экскреции левоцетиризина и его метаболитов - с мочой, объем экскреции составляет в среднем 85,4% от принятой дозы. С калом выводится только 12,9% дозы. Экскреция левоцетиризину происходит путем как клубочковой фильтрации, так и активной канальцевой секреции. Почечный клиренс левоцетиризина коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с нарушением функции почек клиренс левоцетиризина уменьшается.
Фиксированная комбинация монтелукаста и левоцетиризину предназначена для уменьшения симптомов, связанных с сезонным аллергическим ринитом.
Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.
Теофиллин, преднизон и преднизолон: при одновременном применении монтелукаста с теофиллином, преднизоном, преднизолоном, оральными контрацептивами, терфенадином, дигоксином, варфарином, гормонами щитовидной железы, седативными деконгестантами и индукторами фермента цитохрома P450 (CYP) корректировка доз препаратов не требуется.
Пероральные контрацептивы, терфенадин, дигоксин и варфарин: в ходе исследований по изучению лекарственного взаимодействия с применением рекомендованной клинической дозы монтелукаста не было выявлено клинически значимого влияния этого соединения на следующие средства: пероральные контрацептивы (норэтиндрон 1 мг / этинилэстрадиол 35 мкг), терфенадин, дигоксин и варфарин.
Гормоны щитовидной железы, седативные снотворные, нестероидные противовоспалительные средства, бензодиазепины и деконгестанты : любые формы взаимодействия отсутствуют.
Индукторы фермента цитохрома P450 (CYP): на фоне применения фенобарбитала, который индуцирует печеночный метаболизм, площадь под фармакокинетической кривой (AUC) монтелукаста уменьшалась примерно на 40% после однократного приема дозы монтелукаста 10 мг. Корректировка дозы монтелукаста не рекомендуется. Монтелукаст является мощным ингибитором цитохрома CYP2C8 in vitro. Однако в ходе клинического исследования по изучению лекарственного взаимодействия с применением монтелукаста и росиглитазона (маркерный субстрат, представитель лекарственных средств, которые метаболизируются главным образом цитохромом CYP2C8) в 12 здоровых лиц было показано, что фармакокинетика росиглитазона остается неизменной при одновременном применении с монтелукастом, что свидетельствует об отсутствии ингибирования CYP2C8 монтелукастом in vivo. Поэтому ожидается, что монтелукаст любым образом менять метаболизм лекарственных средств, которые метаболизируются этим ферментом (например паклитаксела, росиглитазона, репаглинида).
Данные исследований in vitro указывают, что не следует ожидать, что левоцетиризин будет обусловливать фармакокинетические взаимодействия путем ингибирования или индукции печеночных ферментов, метаболизируют лекарственные средства. Никаких исследований in vivo по изучению лекарственного взаимодействия левоцетиризина не проводилось.
Антипирин, азитромицин, циметидин, эритромицин, кетоконазол, теофиллин и псевдоэфедрин : согласно результатам исследований по изучению фармакокинетического взаимодействия с применением рацемического цетиризина последний не вступал во взаимодействие с антипирином, псевдоэфедрина, эритромицин, азитромицин, кетоконазолом и циметидином. В ходе таких исследований наблюдалось небольшое уменьшение (на 16%) клиренса цетиризина при применении теофиллина в дозе 400 мг. Можно предположить, что более высокие дозы теофиллина оказывать более мощный эффект.
Острый эпизод бронхиальной астмы монтелукаст не предназначен для устранения бронхоспазма при острых приступах бронхиальной астмы, в том числе при астматическом статусе. В таких случаях пациентам следует применять доступные средства экстренной терапии. Терапию монтелукастом можно продолжать во время обострения бронхиальной астмы. Пациенты, у которых обострение бронхиальной астмы возникают после физических нагрузок, должны иметь при себе ингаляторы с β-агонистов короткого действия.
Одновременное применение с кортикостероидами: тогда как доза ингаляционных кортикостероидов может быть постепенно уменьшена под наблюдением врача, монтелукаст не следует внезапно заменять ингаляционные или пероральные кортикостероиды.
Гиперчувствительность к аспирину: пациентам с известной гиперчувствительностью к аспирину при терапии монтелукастом следует воздерживаться от применения аспирина или нестероидных противовоспалительных средств. Хотя монтелукаст является эффективным для улучшения функции дыхательных путей у больных бронхиальной астмой с задокументированной гиперчувствительностью к аспирину, однако он не уменьшает бронхоконстрикторное реакцию организма на аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к аспирину.
Нервно-психические расстройства : сообщалось о случаях возникновения нервно-психических явлений на фоне приема монтелукаста у взрослых, подростков и детей. В ходе постмаркетингового наблюдения были получены сообщения о следующих нежелательных явлениях, которые возникали на фоне приема монтелукаста: возбуждение, агрессивное поведение или враждебность, тревожность, депрессия, дезориентация, нарушение сна, галлюцинации, бессонница, раздражительность, беспокойство, тремор, сомнамбулизм, суицидальные мысли и суицидальное поведение (включая суицид). Клинические подробности некоторых постмаркетинговых сообщений о нежелательных явлениях на фоне применения монтелукаста согласуются с эффектом, индуцированным приемом этого препарата. Врачи, которые назначают это средство, а также пациенты должны помнить о возможности возникновения нервно-психических расстройств. Необходимо предупреждать пациентов, что при возникновении соответствующих симптомов они должны сообщить об этом врачу. При возникновении у пациента таких явлений врач должен тщательно взвесить риски и пользу продолжения терапии монтелукастом.
Эозинофильные состояния: у пациентов с бронхиальной астмой на фоне приема монтелукаста может развиваться системная эозинофилия, которая иногда проявляется клиническими признаками васкулита, что указывает на синдром Черджа-Стросса - состояние, при котором часто показана системная терапия кортикостероидами. Как правило, эти явления связаны с уменьшением дозы пероральных ГКС. Врач должен внимательно отслеживать состояние пациента с целью своевременного выявления симптомов эозинофилии, Васкулитно кожных высыпаний, а также усиление легочной симптоматики, осложнений со стороны сердца и / или нейропатии.
В ходе клинических исследований сообщалось о случаях возникновения у некоторых пациентов на фоне приема левоцетиризина сонливости, повышенной утомляемости и общей слабости. Следует предупреждать пациентов, что во время лечения следует избегать работы, требующей повышенной умственной активности и точной координации движений, в частности работы с механизмами или управления транспортными средствами. Во время терапии левоцетиризина необходимо избегать употребления алкоголя и других депрессантов центральной нервной системы (ЦНС), поскольку при этом могут наблюдаться дополнительное снижение активности и усиление угнетения деятельности ЦНС.
Препарат ГЛЕНЦЕТ ЕДВАНС содержит лактозу, поэтому не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность саамов или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Применение у пациентов пожилого возраста.
Никаких различий в профиле безопасности и эффективности при применении этого средства летним и более молодым пациентам не наблюдалось, и в клинической практике не зарегистрировано никаких свидетельств, которые указывали бы на различие ответы на это средство в этих двух популяций, однако наличие у некоторых пожилых пациентов более высокой чувствительности к этому средству не может быть исключена.
Количество пациентов в возрасте от 65 лет при проведении клинических исследований с применением левоцетиризину для каждого одобренного показания была недостаточной для того, чтобы выяснить, будет ли их ответ на терапию отличаться от таковой у более молодых пациентов. В клинической практике не зарегистрировано никаких свидетельств различия ответы на это средство у пожилых и более молодых пациентов. В целом подбирать дозу для пожилых пациентов следует с осторожностью; как правило, начинать терапию следует с нижнего значения диапазона рекомендованных доз, учитывая, что у них наблюдается более высокая частота случаев снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний и одновременного приема других лекарственных средств.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Достоверных и надлежащих образом контролируемых клинических исследований по изучению применения этого лекарственного средства беременным женщинам не проводилось. Применение в период беременности противопоказано.
Кормления грудью. Учитывая, что многие лекарственные средства экскретируются в грудное молоко у женщин, кормящих грудью, при необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Никаких исследований о влиянии фиксированной комбинации доз монтелукаста и левоцетиризина на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводилось. Некоторые пациенты могут чувствовать сонливость, повышенную усталость и слабость при терапии левоцетиризина. Пациентам следует воздерживаться от управления автомобилем и от работы с потенциально опасными механизмами во время лечения ГЛЕНЦЕТ ЕДВАНС.
Для взрослых и детей старше 15 лет рекомендоана доза - 1 таблетка в сутки, вечером, независимо от приема пищи. Таблетки глотают целиком, не разжевывая. Курс лечения составляет 14 дней.
Дети.
Препарат применяют детям в возрасте от 15 лет.
В настоящее время специфических рекомендаций по лечению передозировки монтелукаста нет. Сообщалось о случаях острой передозировки монтелукастом в период постмаркетингового наблюдения и при проведении клинических исследований. К числу таких сообщений входят сообщения о случаях передозировки у взрослых и детей после применением таких высоких доз, 1000 мг. Данные клинических и лабораторных исследований согласовывались с профилем безопасности для взрослых и детей. В большинстве зарегистрированных случаев передозировки тяжелых побочных реакций не наблюдалось. Наиболее частые нежелательные реакции согласовывались с профилем безопасности монтелукаста и включали боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность. Неизвестно, выводится монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.
Лечение симптоматическое.
Сообщалось о случаях передозировки левоцетиризина. Симптомы передозировки могут включать в взрослых сонливость, а у детей - сначала состояние возбуждения и беспокойства с последующим развитием сонливости. Известного специфического антидота к левоцетиризина не существует. При передозировке рекомендуется симптоматическая или поддерживающая терапия. Левоцетиризин не выводится при диализе.
В таблице ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось в рамках постмаркетингового наблюдения. Частота возникновения случаев нежелательных явлений оценивалась на основе данных соответствующих клинических исследований.
Сообщалось о таких побочных реакциях, которые наблюдались в ходе клинических исследований:
часто (от> 1/100 до <1/10) - головная боль, сонливость, сухость во рту, повышенная утомляемость;
нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) - общая слабость, боль в животе.
Кроме вышеуказанных нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований, также сообщалось о редких случаях возникновения таких нежелательных реакций, зарегистрированных в период постмаркетингового наблюдения.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксии.
Со стороны психики: агрессивность, возбуждение, нарушение сна, галлюцинации, депрессия.
Со стороны нервной системы: судороги, потеря сознания, тремор, дисгевзия, вертиго.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, тахикардия.
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: одышка.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, рвота, запор, повышенный аппетит.
Гепатобилиарной системы: гепатит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: дизурия, задержка мочи.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, стойка медикаментозная эритема, зуд, сыпь, крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей: миалгия.
Результаты обследований : увеличение массы тела, отклонения от нормы показателей функции печени.
2 года.
Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 7, 14, 28 или 50 таблеток в пластиковом контейнере в картонной коробке.
В каждый контейнер вместе с таблетками вложено полимерный цилиндр с влагопоглотителем (силикагель).
По рецепту.
Гленмарк Фармасьютикалз Лтд. / Glenmark Pharmaceuticals Ltd.
Поселок Кишанпура, Бадди-Налагарх роуд, Техсил Налагарх, округ Солан, (х.п.) 174101, Индия /
Village Kishanpura, Baddi-Nalagarh Road, Tehsil Nalagarh, Disst. Solan, (HP) 174101, India.
Людям с нарушением зрения 