действующее вещество: filgrastim;
1 мл человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) 0,3 мг (30 млн ЕД или 300 мкг)
вспомогательные вещества: сорбит (E420), полисорбат 80, натрия ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Цитокины и иммуномодуляторы. Колониестимулирующие факторы. Код АТС L0ЗА A02.
Терапию Грастим ® можно проводить в лечебных учреждениях, где есть необходимое диагностическое оборудование. Врачи должны иметь опыт применения лекарственных средств, содержащих гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и лечения больных с гематологическими заболеваниями.
Процедуры мобилизации и афереза следует проводить при взаимодействии с врачами, которые имеют соответствующий опыт и возможность необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.
Нейтропения у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний.
Рекомендуемая суточная доза составляет 0500000 ЕД / кг (5 мкг / кг) массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 часа после курса цитотоксической химиотерапии. Препарат применять, пока общее количество нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый уровень и не достигнет нормы. После химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза длительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза продолжительность лечения может быть значительно увеличена (до 38 дней) в зависимости от вида, дозы и схемы примененной цитотоксической химиотерапии.
У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов обычно наблюдается через 1-2 суток после начала лечения Грастим ® . Но для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечения к переходу количества нейтрофилов через ожидаемый минимум.
Способ введения.
Препарат Грастим ® применять в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий в течение 30 минут 1 раз в сутки. В большинстве случаев преобладает подкожный путь введения. При внутривенном введении однократной дозы продолжительность эффекта препарата может сокращаться. Клиническая значимость этих данных по применению многократных доз препарата не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого больного в отдельности.
Больные, которые получают миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.
Рекомендованная начальная доза препарата Грастим ® - 1 млн ЕД / кг (10 мкг / кг) массы тела в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позднее чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.
Коррекция дозы: после максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу препарата необходимо скорректировать в зависимости от изменения количества нейтрофилов (см. Таблицу).
Подбор дозы Грастим ® в ответ на достижение надира.
Препарат растворять в 20 мл 5% раствора глюкозы и применять в виде короткой инфузии в течение 30 минут длительной подкожной или внутривенной инфузии в течение 24 часов.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у пациентов, которые получают миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансфузией ПСКК.
Больные, которые получают миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК.
Для мобилизации ПСКК при применении препарата Грастим ® в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1 млн ЕД / кг (10 мкг / кг) массы тела в сутки в течение 5-7 суток подряд в виде длительной подкожной инфузии в течение 24 часов. Проводить 1-2 сеанса лейкафереза на 5-е и 6-е сутки. В некоторых случаях дополнительно проводить 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу препарата до завершающего лейкафереза.
Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза Грастим ® составляет 0500000 ЕД / кг (5 мкг / кг) массы тела в сутки ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и пока количество нейтрофилов перейдет ожидаемый минимум и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода роста АКН с <0,5 · 10 9 / л до> 5 · 10 9 / л. Больным, которые не получали интенсивной химиотерапии, следует проводить 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза.
Мобилизация ПСКК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ПСКК.
Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК для здоровых доноров рекомендуемая доза Грастим ® составляет 1 млн ЕД / кг (10 мкг / кг) массы тела в сутки в течение 4-5 суток подряд. Лейкаферез проводить с 5 суток и при необходимости продолжать до 6 суток с целью получения 4 x 10 6 CD34 + клеток / кг массы тела реципиента.
Перед инфузией препарат растворять в 20 мл 5% раствора глюкозы.
Длительная терапия для увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой наследственной, периодической или идиопатической нейтропенией (ТХН ).
Наследственная нейтропения.
Рекомендованная начальная доза - 1200000 ЕД / кг (12 мкг / кг) массы тела в сутки путем однократного введения препарата или мелкими дозами.
Идиопатическая и периодическая нейтропения.
Рекомендованная начальная доза - 0500000 ЕД / кг (5 мкг / кг) массы тела в сутки однократно или мелкими дозами.
Подбор дозы.
Препарат Грастим ® вводить ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1,5 · 10 9 / л. После достижения терапевтического эффекта определять минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. В дальнейшем каждые 1-2 недели проводить индивидуальную коррекцию дозы для стабилизации среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5 х 10 9 / л до 10 х 10 9 / л. Больным с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Безопасность применения филграстима при длительном лечении больных дозами, выше 2400000 ЕД (24 мкг / кг) в сутки, не установлена.
Снижение риска бактериальных инфекций и лечения устойчивой нейтропении у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции.
Восстановление числа нейтрофилов.
Рекомендованная начальная доза препарата - 0100000 ЕД / кг (1 мкг / кг) массы тела в сутки с увеличением дозы до 0400000 ЕД (4 мкг / кг) массы тела в сутки путем однократного введения препарата до нормализации количества нейтрофилов (АКН> 2,0 x 10 9 / л). Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 суток. В редких случаях (<1% пациентов) для восстановления числа нейтрофилов доза препарата может быть увеличена до 1 млн ЕД / кг (10 мкг / кг массы тела в сутки).
Поддержание нормального количества нейтрофилов.
После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза составляет 300 мкг / сутки 2-3 раза в неделю по альтернативной схеме (через день). В дальнейшем может быть необходима индивидуальная коррекция дозы и длительное применение препарата для поддержания среднего количества нейтрофилов> 2 х 10 9 / л.
Особые категории больных.
Коррекция дозы не требуется пациентам с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми у здоровых добровольцев.
Особых рекомендаций по применению препарата у пациентов пожилого возраста нет.
Рекомендации перед применением.
Перед применением препарата проводят визуальный контроль содержимого флакона или предварительно наполненного шприца. Раствор должен быть прозрачным, без частиц. Кратковременное воздействие низких температур не влияет отрицательно на стабильность препарата.
Разбавленные растворы препарата следует готовить не ранее чем за 24 часа до применения и хранить в холодильнике при температуре 2-8 в С. Флаконы и предварительно наполненные шприцы с препаратом предназначены только для одноразового применения.
Рекомендации по разведению препарата.
Препарат Грастим ® можно вводить в разведенном виде в 5% растворе глюкозы. Разведение в концентрации менее 0200000 ЕД / мл (2 мкг / мл) не рекомендуется . При разведении в концентрации
1500000 ЕД / мл (15 мкг / мл) необходимо дополнительно ввести человеческий альбумин до достижения концентрации 2 мг / мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл и общей дозы филграстима 30 млн ЕД (300 мкг) необходимо дополнительное введение 0,2 мл 20% (200 мг / мл) раствора альбумина. Разведенный препарат может адсорбироваться стеклом и другими материалами, используемыми для инфузии.
Запрещено использовать раствор хлорида натрия для разведения препарата.
Наиболее частыми побочными явлениями на фоне терапии с применением филграстима является боль в костях и мышцах от низкого до средней степени тяжести. Боль в костях и мышцах, как правило, устраняется при приеме стандартных обезболивающих средств.
Аллергические реакции у пациентов наблюдаются чаще при внутривенном введении препарата. В некоторых случаях симптомы появлялись снова при проведении провокационной пробы, свидетельствует о причинно-следственная связь. В случаях серьезных аллергических реакций в дальнейшем филграстим пациенту применять не следует.
Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с онкологическими заболеваниями.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в том числе анафилактические реакции, высыпания на коже, крапивница, ангионевротический отек одышка и артериальная гипотензия.
Со стороны сосудистой системы: артериальная гипотензия (временная) нарушения сосудов, в том числе заболевания, вызванные окклюзией вен, и нарушение баланса жидкости в организме.
Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром Свита, кожный васкулит.
Со стороны респираторной системы, органов грудной и средостения отделов: отек легких, интерстициальная пневмония, легочный инфильтрат.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей боль в мышцах и костях (от низкого до средней степени тяжести), боль в мышцах и костях (высокой степени тяжести), обострение ревматоидного артрита.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение мочеиспускания (преимущественно дизурия).
Нарушение обмена веществ: кальциевая подагра.
Лабораторные показатели: повышение концентрации в крови щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), мочевой кислоты (обратимое, дозозависимое, низкой или средней тяжести).
У пациентов, которым проводили химиотерапию с введением высоких доз препаратов с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга, наблюдались нарушения со стороны сосудистой системы. Причинно-следственной связи реакции с применением филграстима не установлено. Имеются сообщения об отдельных случаях синдрома Свита (острый лихорадочный непрофильный дерматоз) у пациентов с онкологическими заболеваниями. Однако с учетом того, что большинство из этих пациентов страдали лейкемией, заболевания, которое часто приводит к синдрому Света, причинно-следственной связи с применением филграстима подтверждено не было.
Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с ТХН.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: анемия, спленомегалия, которая в отдельных случаях прогрессирует, тромбоцитопения, нарушение функции селезенки.
Со стороны нервной системы: головная боль.
Со стороны респираторной системы: носовые кровотечения.
Со стороны пищеварительного тракта: диарея.
Со стороны пищеварительной системы: гепатомегалия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный васкулит (при длительном применении), алопеция, сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей остеопороз, артралгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия, протеинурия.
Общие нарушения и нарушения в месте введения: боль в месте введения.
Лабораторные показатели: повышение концентрации в крови щелочной фосфатазы, ЛДГ, мочевой кислоты, снижение уровня глюкозы крови (временное, средней тяжести).
Побочные реакции, которые наблюдались у здоровых доноров, которым проводили мобилизацию ПСКК.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции высокой степени тяжести (анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, сыпь).
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лейкоцитоз (концентрация лейкоцитов> 50 x 10 9 / л), тромбоцитопения (концентрация тромбоцитов 9 / л, временная), спленомегалия (как правило, бессимптомное, наблюдается также и у пациентов с онкологическими заболеваниями), нарушение функции селезенки, разрыв селезенки.
Со стороны дыхательной системы: кровохарканье, легочные кровотечения, легочный инфильтрат, одышка, кислородная недостаточность.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей боль в мышцах и костях (от низкого до средней степени тяжести, временный), обострение ревматоидного артрита и симптомов артрита.
Лабораторные показатели: повышение концентрации в крови щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (временное, незначительное), повышение концентрации в крови АсАТ (АСТ) и мочевой кислоты (временное, незначительное).
В некоторых случаях наблюдались побочные явления со стороны легких, что приводило к дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), иногда летальных. Поступали сообщения об очень редких случаях побочных явлений со стороны легких (кровохарканье, легочные кровотечения, инфильтрация легких, одышка и кислородная недостаточность) у здоровых доноров.
Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с ВИЧ-инфекциями.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нарушение функции селезенки, спленомегалия.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей боль в мышцах и костях (от низкого до среднего степени тяжести).
По результатам медицинского обследования, во всех случаях степень увеличения селезенки у пациентов с ВИЧ-инфекцией был от низкого до среднего, клиника нарушения имел доброкачественный характер; у одного из пациентов был диагностирован гиперспленизм, одном из пациентов не проведено спленэктомию. Поскольку увеличение селезенки является частым осложнением у пациентов с ВИЧ-инфекцией и наблюдается с разной степенью тяжести у большинства пациентов, страдающих СПИДом, причинно-следственная связь с применением филграстима остается невыясненным.
Симптомы передозировки неизвестны. Через 1-2 дня после прекращения лечения количество циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50%, а через 1-7 дней возвращается к норме.
Безопасность применения препарата в период беременности не установлена. При назначении препарата беременным следует сопоставить ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода. Неизвестно, проникает филграстим в грудное молоко, поэтому применять его в период кормления грудью не рекомендуется.
Безопасность и эффективность применения препарата новорожденным не установлены. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как и для взрослых, которые получают миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.
Поскольку известно, что колониестимулирующие факторы гранулоцитов (G-CSF) способствуют росту миелоидных клеток in vitro, аналогичные эффекты могут наблюдаться in vivo.
Безопасность и эффективность применения филграстима больным с миелодисплазией и хроническим миелолейкозом не установлены. Из-за возможного потенцирования роста опухоли не следует применять филграстим при злокачественных заболеваниях миелоидного характера и при любом миелопролиферативном заболевании. Особого внимания требует проведения дифференциального диагноза между бласттрансформация хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом. Поскольку данные по безопасности и эффективности препарата для больных с вторичным острым миелоцитарном лейкозом (ОМЛ) ограничены, препарат следует назначать с осторожностью.
Лейкоцитоз.
Количество лейкоцитов в крови достигает или превышает 100 x 10 9 / л меньше чем у 5% больных, получающих дозу препарата более 0300000 ЕД / кг (3 мкг / кг) массы тела. Нет сведений о каких-либо побочных действий, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако, учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превысит 50 x 10 9 / л после достижения ожидаемого уровня, следует немедленно отменить препарат. В случае применения препарата для мобилизации ПСКК его необходимо отменить или сделать коррекцию дозы при увеличении количества лейкоцитов до> 70 x 10 9 / л.
Риск, связанный с повышением дозы химиотерапии.
Следует соблюдать особую осторожность при лечении больных со злокачественными новообразованиями, получающих высокие дозы цитостатиков, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена. Известно, что повышенные дозы химиопрепаратов обнаруживали более выраженной токсичностью, приводя к развитию сердечно-сосудистых, легочных, неврологических и дерматологических побочных реакций.
Монотерапия препаратом не предотвращает развития тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. В случае применения более высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы в соответствии с предназначенных схем) риск тяжелой тромбоцитопении и анемии повышается.
Рекомендуется регулярно контролировать такие показатели клинического анализа крови как гематокрит и количество тромбоцитов. Следует соблюдать особую осторожность при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов, которые могут вызвать тяжелую тромбоцитопению.
При применении препарата для мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.
Другие меры безопасности.
Эффективность препарата для больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Филграстим повышает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных со сниженным количеством клеток-предшественников (например, в результате лечения интенсивной лучевой терапией или химиотерапией, либо вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) количество создаваемых нейтрофилов может быть снижена.
Существуют данные по развитию реакции «трансплантат против хозяина» и летальных исходов у больных, получающих G-CSF после аллогенной трансплантации костного мозга.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) .
Предшествующее лечение цитотоксическими средствами.
У больных, которым ранее проводили интенсивную миелосупрессивную терапию, на фоне применения филграстима для мобилизации ПСКК может не происходить увеличение количества ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥2,0 · 10 6 CD34 + клеток / кг) или повышение скорости обновления тромбоцитов.
Некоторые цитотоксические средства проявляют особую токсичность относительно клеток-предшественников гемопоэза и негативно влияют на их мобилизацию. Длительное применение препаратов мелфалан, карбоплатин или кармустин (BCNU) перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение мелфалана, карбоплатина или BCNU с филграстимом эффективно при мобилизации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения больного. Особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких больных до применения препаратов химиотерапии в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенным критериям, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующие использования клеток-предшественников.
Оценка количества мобилизованных периферических стволовых клеток крови.
При проведении оценки количества ПСКК, мобилизованных у больных, получивших терапию с применением филграстима, особое внимание следует уделять метода количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34 + клеток значительно отличаются в зависимости от примененной методологии определения, следовательно, следует с осторожностью относиться к результатам определения их количества, полученных в других лабораториях.
Результаты статистического анализа взаимосвязи количества введенных CD34 + клеток и скорости нормализации количества тромбоцитов после проведения химиотерапии с применением высоких доз химиопрепаратов свидетельствуют о сложной, но постоянную зависимость. Рекомендации о необходимости обеспечения минимального содержания на уровне ≥ 2 х 10 6 CD34 + клеток / кг основываются на опубликованных данных об опыте адекватного восстановления гематологических показателей. При уровне, превышающем минимальный рекомендуемый, наблюдается быстрая нормализация, при уровне ниже рекомендуемого, - длительная.
Особые меры безопасности для здоровых доноров, которые проходят мобилизацию ПСКК.
Мобилизация ПСКК здоровых доноров влияет на состояние их здоровья и применяется исключительно для получения аллогенных стволовых клеток для трансплантации.
Доноры, которым проводят мобилизацию ПСКК для трансплантации, должны соответствовать стандартным требованиям по клиническим показателям и результатам лабораторных анализов, предъявляемых к доноров стволовых клеток. Особое внимание следует обращать на показатели анализов крови и наличие инфекционных заболеваний. Безопасность и эффективность введения филграстима здоровым донорам до 16 и от 60 лет не оценивались.
При необходимости проведения более чем одной процедуры лейкафереза особое внимание следует уделять донорам, содержание тромбоцитов в крови которых к началу лейкафереза составляет 9 / л; как правило, проведение лейкафереза Не рекомендуется при содержании тромбоцитов 9 / л.
Лейкаферез не проводится донорам, которые нуждаются в антикоагулянтной терапии или у которых есть нарушения гемостаза.
Дальнейшее введение филграстима следует отменить или уменьшить его дозу в случаях рост лейкоцитов до уровня, превышающего 70 x 10 9 / л.
Мониторинг состояния доноров, которые получают G-CSF для мобилизации ПСКК, следует продолжать до нормализации гематологических показателей.
У здоровых доноров после введения G-CSF наблюдались временные цитогенни изменения. Значение этих изменений неопределенное.
Определение долговременной безопасности препарата при введении донорам продолжается. Риск содействие образованию злокачественных клонов миелоидных клеток не исключен. Центрам афереза рекомендуется проводить систематические обследования доноров стволовых клеток в период не менее 10 лет для обеспечения мониторинга показателей длительной безопасности.
Нередки случаи бессимптомной спленомегалии. Случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов вследствие введения G-CSF наблюдались очень редко. Зафиксировано несколько случаев летального разрыва селезенки. Итак, необходимо тщательный мониторинг размера селезенки (клиническое и ультразвуковое обследование). Следует исключить диагноз разрыва селезенки у доноров и / или пациентов, которые жалуются на боль в левой верхней части живота или в левом плече.
В случае подозрения или подтверждения побочного явления со стороны легких дальнейшее применение филграстима следует прекратить и оказать пациенту соответствующую медицинскую помощь.
Трансплантация аллогенных ПСКК , мобилизованных введением филграстима.
Данные свидетельствуют о том, что иммунологической взаимодействия аллогенных ПСКК и реципиента присущий большая степень риска развития острой реакции трансплантата против хозяина в сравнении с трансплантацией костного мозга.
Особые меры безопасности для пациентов с ТХН .
Исследование состава крови.
Необходимо тщательный мониторинг количества тромбоцитов, особенно в течение первых недель терапии с применением филграстима. При развитии тромбоцитопении у пациентов, то есть устойчивого снижения содержания тромбоцитов до уровня 3 , дальнейшую терапию с применением филграстима следует временно отменить или снизить дозу.
Возможны и другие изменения формулы крови, в том числе анемия и преходящее повышение содержания миелоидных клеток-предшественников; необходим тщательный мониторинг формулы крови.
Трансформация в лейкоз или предлейкоз .
Особая осторожность необходима при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также определить морфологическую картину костного мозга и кариотип.
В случаях возникновения у пациента с тяжелой хронической нейтропенией цитогенетических нарушений следует внимательно взвесить соотношение пользы и риска дальнейшего применения филграстима. Дальнейшее введение филграстима пациентам в случаях развития МДС (МДС) или лейкемии следует отменить. Неизвестно, повышает долговременная терапия с применением филграстима у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией риск цитогенетических нарушений, МДС или трансформации заболевания лейкемией. Морфологическое и ультразвуковое обследование костного мозга пациентов следует проводить регулярно, с интервалом примерно каждые 12 месяцев.
Следует исключить другие причины возникновения нейтропении, например вирусные инфекции.
Увеличение селезенки является прямым следствием введения филграстима. Обследование для определения размеров селезенки следует проводить регулярно. Пальпация живота является достаточным методом для определения аномального увеличения объема селезенки.
Гематурия / протеинурия наблюдалась у небольшого количества пациентов. Для своевременного определения этих явлений необходимо регулярное проведение анализа мочи.
Показатели безопасности и эффективности при применении новорожденным и пациентам с аутоиммунной нейтропенией не определено.
ВИЧ-инфекция .
Формула крови.
Необходим тщательный мониторинг значение АНК, особенно в период первых недель терапии с применением филграстима. У некоторых пациентов наблюдается очень быстрая реакция со значительным увеличением количества нейтрофилов в ответ на первую дозу филграстиму. Рекомендуется ежедневное определение АНК в течение первых 2-3 дней введения филграстима. В дальнейшем, в течение первых 2 недель, определение АНК рекомендуется проводить минимум 2 раза в неделю, в дальнейшем - 1 раз в неделю и через каждые 2 недели в период проведения поддерживающей терапии. В период очередного введения филграстима индивидуально определенной дозой и дозой 30 Мод / сутки (300 мкг / сут) возможны большие колебания значения АНК пациента. Для определения минимальных (низких значений АНК) рекомендуется получать образцы крови пациента для анализа содержания АНК непосредственно перед плановым введением филграстима.
Риск, обусловленный применением лекарственных препаратов миелосупрессивной действия повышенными дозами.
Введение филграстиму изолированно не исключает возможности возникновения тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие получения химиопрепаратов в больших дозах или применение большего количества таких препаратов в сочетании с филгастримом риск развития тромбоцитопении и анемии у пациента может расти. Рекомендуется регулярно контролировать показатели формулы крови.
Инфекционные и злокачественные заболевания, вызывающие миелосупрессии.
Развитие нейтропении может быть следствием инфильтрации в костный мозг возбудителей оппортунистических инфекций, таких как представители бактерий Mycobacterium avium , или поражения его злокачественными новообразованиями, например, лимфомой. В случае наличия у пациента инфекционных заболеваний или злокачественных новообразований, поражающих костный мозг, для устранения нейтропении, кроме введения филграстима, необходимо провести соответствующую терапию для лечения заболевания. Влияние филграстима на устранение нейтропении, вызванной инфекционными заболеваниями или злокачественными новообразованиями, поражающих костный мозг, ни определялся.
Необходимо исключить такие причины преходящей нейтропении как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является вероятным эффектом, связанным с лечением филграстимом. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре.
У небольшого числа больных наблюдались гематурия / протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата новорожденным и больным с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
Снижение риска бактериальных инфекций и лечения устойчивой нейтропении у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции .
Количество клеток крови.
Необходимо тщательно контролировать абсолютное количество нейтрофилов (АКН), особенно в течение первых недель терапии препаратом. У некоторых больных может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АКН при начальной дозе. В течение первых 2-3 дней применения препарата рекомендуется ежедневно определять АКН. В дальнейшем АКН следует проверять минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и затем каждую неделю или через неделю в течение всего курса поддерживающей терапии. В случае перерыва в приеме препарата в дозе 30 млн ЕД / сут (300 мкг / сут) у больных во время лечения может наблюдаться значительное колебание АКН. С целью определения минимального уровня АКН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым введением препарата.
Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных средств.
Монотерапии препаратом Грастим ® не применять для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне приема миелосупрессивных препаратов. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких миелосупрессивных лекарственных средств в сочетании с терапией препаратом Грастим ® риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль общего анализа крови.
Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых новообразований.
Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, вызванных возбудителями Mycobacterium avium complex или злокачественными новообразованиями, например, лимфомой. При обнаружении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного происхождения или злокачественного новообразования одновременно с применением препарата Грастим ® для лечения нейтропении необходимо назначить соответствующую терапию диагностированных заболеваний. Эффективность применения филграстима при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.
Другие меры.
Есть данные о редких случаев нежелательного воздействия на органы дыхания, в частности по развитию интерстициальной пневмонии на фоне применения G-CSF. Больные, которые недавно перенесли инфильтративное заболевания легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышка в сочетании с выявленным инфильтративным поражением легких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности позволяют предположить наличие респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ). В случае обнаружения РДСВ применения препарата Грастим ® следует прекратить и назначить соответствующее лечение.
Больным с сопутствующей костной патологией и остеопорозом, при длительном (более 6 месяцев) применении препарата рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с серповидно-клеточной анемией, поскольку он может провоцировать развитие серповидно-клеточного кризис, иногда летального. Таким больным необходимо в ходе терапии тщательно контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, обращая особое внимание на возможное увеличение селезенки и развитие тромбоза кровеносных сосудов.
При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию фактором роста. Эти данные следует учитывать при анализе результатов рентгенографии костей.
Препарат содержит сорбит, поэтому пациентам с редким состоянием врожденной непереносимости фруктозы не следует его применять.
Не сообщалось о случаях нежелательного влияния препарата Грастим ® на скорость психомоторных реакций. Не установлено влияние препарата на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.
Не установлены безопасность и эффективность введения препарата в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Из-за чувствительности миелоидных клеток, быстро делятся, назначать Грастим ® в интервале 24 часа до или после введения препаратов для миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии не рекомендуется.
При одновременном назначении филграстиму и 5-фторурацила тяжесть нейтропении может усилиться. Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.
Поскольку литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата при комбинированном введении.
Учитывая фармацевтическую несовместимость нельзя смешивать препарат с 0,9% раствором натрия хлорида.
Фармакологические .
Активным веществом препарата является филграстим - рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Филграстим имеет такую же биологическую активность, как и эндогенный человеческий G-CSF, и от последнего отличается лишь тем, что представляет собой негликозилированные белок с дополнительным N-концевым остатком метионина. Филграстим, который получают по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Esherichia coli , в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок G-CSF.
Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор - гликопротеин - регулирует функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в течение первых 24 часов после введения и одновременно приводит к некоторому увеличению количества моноцитов. Увеличение количества нейтрофилов при применении препарата в диапазоне рекомендуемых доз зависит от дозы. Их функциональные свойства нормальные или усиленные, о чем свидетельствуют результаты исследования хемотаксиса и фагоцитоза. После окончания лечения количество нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и до нормального уровня - в течение 1-7 дней.
Применение филграстима значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками или миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга. Применение филграстима, как первичное, так и после химиотерапии, активирует клетки-предшественники гемоцитов периферической крови (КПГПК). Эти аутологичные КПГПК можно забирать у больного и вводить ему после лечения цитостатиками в высоких дозах вместо пересадки костного мозга, или как дополнение к ней. Введение КПГПК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений.
Фармакокинетика.
Как при, так и при подкожном введении препарата наблюдается положительная линейная зависимость его концентрации в плазме крови от дозы. После подкожного введения рекомендуемых доз препарата концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг / мл в течение 8-16 часов; объем распределения в крови составляет около 150 мл / кг. Как после подкожного, так и после введения элиминация препарата из организма соответствует кинетике 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 часа, а скорость клиренса - примерно 0,6 мл / мин / кг. Непрерывное введение путем инфузии в течение 28 дней больным, выздоравливают после аутологичной пересадки костного мозга не сопровождалось признаками кумуляции и увеличения периода полувыведения препарата.
прозрачная бесцветная жидкость, свободный от видимых частиц и посторонних включений.
2 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре 2-8 ° С.
Не замораживать.
По 1 мл во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.
По 1 мл в предварительно наполненном шприце, по 1 шприцу в картонной коробке.
По рецепту.
Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, Индия.
Участок № 47, с. Бачупали, Кутбулапур Мандал, округ Ранга Редди, Андра Прадеш, Индия.
Людям с нарушением зрения 