действующее вещество: палбоциклиб;
1 капсула содержит 75 мг, 100 мг или 125 мг палбоциклибу;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия крахмала (тип А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, желатин, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е 171), шеллака Glaze 45% раствор в этаноле, спирт изопропиловый, аммония гидроксид 28%, спирт N-бутиловый, пропиленгликоль, симетикон.
Капсулы.
Основные физико-химические свойства:
капсулы по 75 мг
непрозрачные твердые капсулы размера № 2 с корпусом светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «PBC 75») и крышкой светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от белого до желтого цвета
капсулы по 100 мг
непрозрачные твердые капсулы размера № 1 с корпусом светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «PBC 100») и крышкой карамельного цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от белого до желтого цвета
капсулы по 125 мг
непрозрачные твердые капсулы размера № 0 с корпусом карамельного цвета (с надписью белого цвета «PBC 125») и крышкой карамельного цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от белого до желтого цвета.
Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X E33.
механизм действия
Палбоциклиб является ингибитором циклинзависимой киназы 4 и 6. Циклин D1 и циклин-зависимые киназы 4 и 6 являются компонентами нисходящих сигнальных путей, которые активируют клеточную пролиферацию. In vitro палбоциклиб снижает пролиферацию клеток линий рака молочной железы с положительным статусом рецепторов эстрогена (ER-положительный), блокируя переход клеток от фазы G1 в фазу S клеточного цикла. Обработка клеточных линий рака молочной железы комбинацией палбоциклибу и антиэстрогенов приводит к снижению фосфорилирования белка ретинобластомы, что, в свою очередь, приводит к снижению экспрессии и сигналювання E2F и к увеличению задержки роста по сравнению с лечением каждым из этих лекарственных средств отдельно. In vitro обработка клеточных линий ER-положительного рака молочной железы с помощью комбинации палбоциклибу и антиэстрогенов приводит к усиленному старения клеток, которое длится до 6 дней после прекращения применения препарата. In vivo исследования на модели с применением ксенотрансплантата, полученного у пациента с ER-положительным раком молочной железы, показали, что комбинация палбоциклибу и летрозола усиливает ингибирование фосфорилирования белка ретинобластомы, нисходящие сигналы и рост опухоли по сравнению с применением каждого из этих лекарственных средств отдельно.
Клинические исследования.
Исследование 1. Комбинированная терапия препаратом Ибранс и летрозолом.
Начальная эндокринная терапия у пациентов с ER-положительным, отрицательным по рецептором эпидермального фактора роста человека 2 (HER2-отрицательным) распространенным или метастатическим раком молочной железы
Исследование 1 было рандомизированное открытым многоцентрового исследования применения препарата Ибранс вместе с летрозолом сравнению с монотерапией летрозолом, проводившегося с участием женщин в постменопаузе с ER-положительным и HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы, предварительно не получали системного лечения. В общем 165 пациентов были рандомизированы в Исследование 1. Рандомизация была стратифицированная по локализации заболевания (висцеральные; костные, другие) и по периоду без признаков заболевания (> 12 месяцев после завершения адъювантной терапии к рецидиву заболевания; £ 12 месяцев после завершения адъювантной терапии к рецидиву заболевания или к развитию распространенного заболевания de novo ). Ибранс применяли внутрь в дозе 125 мг в сутки в течение 21 дня подряд с последующей 7-дневным перерывом. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания, неуправляемой токсичности или отказа от участия в исследовании. Основным критерием эффективности исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), которую определяли в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) в редакции 1.0.
Пациенты, которые были включены в это исследование, имели средний возраст 63 года (в диапазоне от 38 до 89 лет). Большинство пациентов принадлежали к европеоидной расы (90%), и все пациенты имели функциональный статус от 0 до 1 по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG).
43% пациентов получали химиотерапию и 33% - антигормональной НЕОАДЪЮВАНТНАЯ или присадка лечения перед диагностированием распространенного рака молочной железы. 49% пациентов ранее не получавших системного неоадъювантного или адъювантной лечения. У большинства пациентов (98%) был метастатическим процесс. В 19% пациентов наблюдалось лишь поражения костей и 48% имели висцеральные метастазы.
Основные результаты Исследования 1 по эффективности приведены в таблице 1. Сопоставимые результаты наблюдались в следующих подгруппах пациентов: за периодом без признаков заболевания, локализации заболевания и предшествующей терапией. Терапевтический эффект комбинированной терапии по ВБП также подтверждался ретроспективным независимым обзором рентгенографии с соотношением рисков 0,621 (95% ДИ: 0.378, 1.019). Общая частота ответа у пациентов с проявлениями заболевания, поддающиеся измерению, была выше при применении препарата Ибранс вместе с летрозолом сравнению с монотерапией летрозолом (55,4% по сравнению с 39,4%). На момент окончательного анализа ВБП данные по общей выживаемости ни были обработаны в 37% случаев.
Таблица 1. Результаты эффективности - исследование 1 (оценка исследователя, популяция пациентов с назначенным лечением, которые получили хотя бы одну дозу препарата (Intent-to-Treat))
Исследование 2. Комбинированная терапия препаратом Ибранс и Фулвестрант
Пациенты с гормон-рецептор положительным (HR-положительным), HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение или после предварительной адъювантной или эндокринной терапии метастатической опухоли
Исследование 2 было международным рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование в параллельных группах применения препарата Ибранс вместе с Фулвестрант сравнению с применением плацебо и Фулвестрант, проводившегося с участием женщин с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы, независимо от менопаузы, у которых заболевание прогрессировало в течение или после эндокринной терапии. В общем 521 женщину в период пре- / постменопаузы были рандомизированы в соотношении 2: 1 в группы применения препарата Ибранс и Фулвестрант или плацебо и Фулвестрант. Пациентки были стратифицированы по задокументированной чувствительностью к предыдущей терапии, статусом менопаузы на момент включения в исследование (в период пре / перименопаузы или постменопаузы) и наличием метастазов во внутренние органы. Препарат Ибранс применяли внутрь в дозе 125 мг в сутки в течение 21 последовательного дня с последующей 7-дневным перерывом. В исследование были включены женщины в период пре / перименопаузы и получали агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона в течение по крайней мере 4 недель до и в течение Исследования 2. Пациенты продолжали получать назначенное лечение до момента объективного прогрессирования заболевания, ухудшение симптомов, недопустимой токсичности, смерти или отзыва согласия на участие в исследовании. Основным критерием эффективности исследования была оценка ВБП в соответствии с RECIST 1.1.
Медиана возраста включенных в исследование пациентов составила 57 лет (диапазон от 29 до 88). Большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расы (74%), все пациенты имели функциональный статус по ECOG PS 0 или 1, 80% пациентов-женщин были в периоде постменопаузы. Все пациенты предварительно получали системную терапию, и 75% пациентов предварительно получали химиотерапию. 25% пациентов предварительно не получали терапии метастатического рака, у 60% пациентов были метастазы во внутренние органы, а у 23% были поражены только кости.
Результаты оценки ВБП, полученные в исследовании 2, суммированы в таблице 2. Сопоставимые результаты наблюдались во всех подгруппах пациентов: по локализации заболевания, чувствительностью к предыдущей терапии, статусом менопаузы. Общая частота подтвержденной ответа у пациентов с проявлениями заболевания, поддающиеся измерению, составляла 24,6% в группе Ибранс + фулвестрант и 10,9% в группе плацебо + фулвестрант. Продолжительность ответа на лечение составила 9,3 месяца в группе Ибранс + фулвестрант по сравнению с 7,6 месяца в группе плацебо + фулвестрант. На момент итогового анализа ВБП данные по общей выживаемости не были полностью получены для 29% случаев.
Таблица 2. Результаты оценки эффективности - исследование 2 (согласно оценке исследователя, популяция пациентов с назначенным лечением, которые получили хотя бы одну дозу препарата)
ДИ - доверительный интервал; N - количество пациентов.
Фармакологические
электрофизиология сердца
Влияние палбоциклибу на интервал QTс оценивалась в 184 пациентов с распространенным раком. Значительные изменения (например,> 20 мс) интервала QTc не было обнаружено при средней максимальной равновесной концентрации палбоциклибу, наблюдавшаяся после применения препарата согласно терапевтической схеме (например, 125 мг / сут в течение 21 дня подряд с последующей 7-дневным перерывом, чтобы образовать полный цикл с 28 суток).
Фармакокинетика
Фармакокинетика палбоциклибу оценивалась у пациентов с солидными опухолями, в том числе с распространенным раком молочной железы, и у здоровых добровольцев.
абсорбция
Среднее значение C max палбоциклибу обычно достигается через 6-12 часов (время достижения максимальной концентрации, T max ) после перорального применения. Средняя абсолютная биодоступность Ибранс после перорального применения дозы 125 мг составляет 46%. При применении доз в диапазоне от 25 мг до 225 мг AUC и C max росли в целом пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 суток после повторного применения препарата один раз в сутки. При повторном применении один раз в сутки палбоциклиб накапливался со средним коэффициентом кумуляции 2,4 (диапазон 1,5-4,2).
Влияние пищи. Абсорбция и экспозиция палбоциклибу при применении натощак были очень низкими примерно у 13% пациентов. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклибу в этой небольшой подгруппе пациентов, но не приводил к клинически значимых изменений экспозиции палбоциклибу в остальных пациентов. Таким образом, прием пищи снизил межсубъектных вариабельность экспозиции палбоциклибу, что свидетельствует в пользу применения препарата Ибранс во время еды. По сравнению с применением препарата Ибранс утром натощак, средние значения AUC inf и C max палбоциклибу увеличились на 21% и 38% соответственно при применении с пищей с высоким содержанием жира и высокой калорийностью (примерно 800-1000 калорий, из которых 150, 250 и 500- 600 калорий приходится на белки, углеводы и жиры соответственно), на 12% и 27% соответственно при применении с пищей с низким содержанием жира и низкой калорийности (примерно 400-500 калорий, из которых 120, 250 и 28-35 калорий приходится на белки , углеводы и жиры соответственно) и на 13% и 24% соответственно, если еду с умеренным содержанием жира и стандартной калорийности (примерно 500-700 калорий, из которых 75-105, 250-350 и 175-245 калорий приходится на белки, углеводы и жиры соответственно) принимали за 1:00 до и через 2:00 после применения дозы Ибранс.
распределение
Связывание палбоциклибу с белками плазмы крови человека in vitro составляет примерно 85% и не зависит от концентрации в диапазоне от 500 нг / мл до 5000 нг / мл. Среднее геометрическое воображаемого объема распределения составляет 2583 л (коэффициент вариации 26%).
метаболизм
Исследования in vivo и in vitro продемонстрировали, что у человека палбоциклиб метаболизируется в печени. После приема однократного применения [ 14 C] палбоциклибу в дозе 125 мг у человека основными метаболическими путями были окисления и сульфирования, а вспомогательными - ацилирование и глюкуронирования. Палбоциклиб был основной (23%) циркулирующей веществом в плазме, высвободилась из лекарственного средства. Основным циркулирующим метаболитом был глюкуронидный конъюгат палбоциклибу, хотя в экскрементах он составил всего 1,5% дозы. Палбоциклиб экстенсивно метаболизувався, при этом доля неизмененного вещества составляла 2,3% и 6,9% радиоактивности в кале и моче соответственно. В кале основным метаболитом лекарственного средства был конъюгат серной кислоты и палбоциклибу, на него приходилось 26% дозы. Исследования in vitro с применением гепатоцитов человека, печеночных цитозольных и S9 фракций и рекомбинантных ферментов сульфотрансферазы показали, что в основном CYP3A и SULT2A1 участвуют в метаболизме палбоциклибу.
Выведение
Среднее геометрическое воображаемого общего клиренса (CL / F) палбоциклибу составило 63,1 л / ч (29% КВ), и среднее геометрическое (± стандартное отклонение) периода полувыведения крови составило 29 (± 5) ч у пациентов с распространенным раком молочной железы. В 6 здоровых добровольцев мужского пола, получили единовременную перорально дозу [ 14 C] палбоциклибу, в среднем 91,6% примененной радиоактивной дозы была выведена в течение 15 суток; в основном с калом (74,1% дозы), 17,5% дозы выводились с мочой. Большая часть препарата была выведена в виде метаболитов.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Среди 84 пациентов, получавших препарат Ибранс в исследовании 1, 37 пациентов (44%) были в возрасте ≥65 лет и 8 пациентов (10%) были в возрасте ≥75 лет. С 347 пациентов, получавших Ибранс в исследовании 2, 86 пациентов (25%) были в возрасте ≥ 65 лет. Среди пациентов пожилого возраста и молодых пациентов не наблюдалось общих различий по безопасности и эффективности препарата Ибранс.
Нарушение функции печени
По результатам популяционного анализа фармакокинетики, включавший 183 пациентов, из которых у 40 пациентов был легкая степень нарушения функции печени (общий билирубин ≤ верхней границы нормы и АСТ> верхней границы нормы или общий билирубин> 1,0 до 1,5 верхней границы нормы и любой АСТ), легкая степень нарушения функции печени не влияет на экспозицию палбоциклибу. Фармакокинетика палбоциклибу не исследовались у пациентов с умеренным или тяжелым степенью нарушения функции печени (общий билирубин> 1,5 верхней границы нормы и любой АСТ).
Нарушение функции почек
По результатам популяционного анализа фармакокинетики, который включал 183 пациентов, из которых у 73 пациентов был легкая степень нарушения функции почек (60 мл / мин ≤ клиренс креатинина
Возраст, пол и масса тела
По результатам популяционного анализа фармакокинетики в 183 пациентов с раком (50 мужчин и 133 женщины в возрасте от 22 до 89 лет и с массой тела в диапазоне от 37,9 до 123 кг) пол не влияла на экспозицию палбоциклибу, возраст и масса тела не имели клинически важного влияния на экспозицию палбоциклибу.
Ибранс показан для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), негативного по рецептором эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с:
Показания к применению в комбинации с летрозолом утвержден в соответствии с ускоренной процедуры утверждения на основании показателя выживаемости без прогрессирования заболевания. Полная процедура утверждения для этого показания возможна только при условии проверки и описания клинической пользы в подтверждающем испытании.
Отсутствуют.
Палбоциклиб метаболизируется с помощью CYP3A и фермента сульфотрансферазы SULT2A1. In vivo палбоциклиб является ингибитором CYP3A, активность которого меняется во времени. In vitro палбоциклиб не является ингибитором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, и 2D6, не является индуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию палбоциклибу в плазме
Влияние ингибиторов CYP3A
Данные исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами с участием здоровых добровольцев (N = 12) указывают на то, что совместное многократное применение дозы итраконазола 200 мг ежедневно и однократное применение дозы Ибрансу 125 мг повышает AUC inf и C max палбоциклибу примерно на 87% и 34% соответственно по сравнению с однократным применением дозы Ибранс 125 мг отдельно.
Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A (например с кларитромицином, индинавиром, итраконазол, кетоконазол, лопинавир / ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином и вориконазолом). Во время лечения Ибранс следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока. Если невозможно избежать одновременного применения Ибранс с мощным ингибитором CYP3A, дозу Ибранс следует снизить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию палбоциклибу в плазме
Влияние индукторов CYP3A
Данные, полученные в исследовании взаимодействия с участием здоровых добровольцев (N = 15), показывают, что одновременное применение многократных доз 600 мг рифампина 1 раз в сутки, который является сильным индуктором CYP3A, и разовой дозы Ибранс 125 мг снижало показатели AUC inf и C max палбоциклибу на 85 и 70% соответственно по сравнению с монотерапией препаратом Ибранс в дозе 125 мг. Также в исследовании с участием здоровых добровольцев (N = 14) совместное многократное применение умеренного индуктора CYP3A модафинила в дозе 400 мг и разовой дозы Ибранс 125 мг снижало AUC inf и C max палбоциклибу примерно на 32% и 11% соответственно по сравнению с однократным применением дозы Ибранс 125 мг отдельно. Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A (например фенитоином, рифампином, карбамазепином, ензалутамидом и зверобоем продырявленным).
Лекарственные средства, концентрации в плазме крови которых могут изменяться при применении палбоциклибу
субстраты CYP3A
В исследовании взаимодействия с другими лекарственными средствами с участием здоровых добровольцев (N = 26) одновременное многократное применение мидазолама и препарата Ибранс повышало значение AUC inf и C max на 61% и 37% соответственно, по сравнению с применением мидазолама отдельно. Может потребоваться снижение дозы чувствительного субстрата CYP3A с узким терапевтическим индексом (например алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса), поскольку препарат Ибранс может повышать его влияние.
Лекарственные средства, повышающие pH желудка. В исследовании взаимодействия с другими лекарственными средствами с участием здоровых добровольцев совместное однократное применение препарата Ибранс 125 мг и многократное применение ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола после еды снижало C max палбоциклибу на 41%, однако мало ограниченное влияние на AUC inf (снижение на 13% ) по сравнению с однократным применением дозы Ибранс. Учитывая минимальное воздействие на pH желудка антагонистов рецепторов H2 и местных антацидов, по сравнению с ингибиторами протонной помпы, ожидается, что влияние этих лекарственных средств, снижающих кислотность, в действие палбоциклибу при условии применения после еды будет минимальным. При условии применения после еды не наблюдается клинически значимого влияния ингибиторов протонной помпы, антагонистов рецепторов H2 или местных антацидов на действие палбоциклибу. В другом исследовании с участием здоровых добровольцев совместное однократное применение препарата Ибранс и многократное применение ингибитора протонной помпы рабепразола натощак снижало AUC inf и C max на 62% и 80% соответственно по сравнению с однократным применением препарата Ибранс отдельно.
Летрозол. Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали отсутствие взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом при их совместном применении.
Фулвестрант. Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, показали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклибом и Фулвестрант при одновременном применении этих лекарственных средств отсутствует.
Гозерелин. Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, показали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклибом и гозерелина при одновременном применении этих лекарственных средств отсутствует.
Влияние палбоциклибу на транспортные белки. Оценивания, проводимого in vitro , продемонстрировало, что палбоциклиб имеет низкий потенциал ингибирования активности транспортеров P-гликопротеина, белка резистентности рака молочной железы, транспортера органических анионов (OAT) 1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT) 2 и транспортного полипептида органических анионов ( OATP) 1B1, OATP1B3 в клинически значимых концентрациях.
Влияние транспортных белков на палбоциклиб. Согласно данным исследований in vitro, P-гликопротеин и транспортный белок резистентности рака молочной железы, достоверно не влияют на степень абсорбции палбоциклибу при пероральном применении в терапевтических дозах.
нейтропения
Нейтропения была наиболее распространенной побочной реакцией в исследовании 1 (75%) и Исследовании 2 (83%). Уменьшение степени ≥ 3 числа нейтрофилов было зарегистрировано у 62% пациентов, получавших препарат Ибранс с летрозолом в исследовании 1 и у 66% пациентов, получавших препарат Ибранс с Фулвестрант в исследовании 2. В Исследованиям 1 и 2 медиана времени до возникновения первого симптома нейтропении любой степени составлял 15 суток, а медиана продолжительности нейтропении степени ≥ 3 составляла 7 суток (см. раздел «Побочные реакции»).
Необходим общий анализ крови перед лечением Ибранс и в начале каждого цикла, а также на 14-й день первых 2 циклов и если существуют клинические показания. В случае если развилась нейтропения степени 3 или 4, рекомендуется временное прекращение применения, снижение дозы или отложения начала цикла лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Фебрильная нейтропения была зарегистрирована примерно у 1% пациентов, получавших препарат Ибранс. В исследовании 2 был зарегистрирован один летальный случай, вызванный нейтропенической сепсисом. Врачи должны информировать пациентов о необходимости немедленного сообщения о любых случаях лихорадки.
Тромбоэмболия легочной артерии
В исследовании 1 по тромбоэмболии легочной артерии чаще сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Ибранс и летрозолом (5%), и у пациентов, получавших лечение препаратом Ибранс и Фулвестрант в исследовании 2 (1%) по сравнению с отсутствием случаев у пациентов, которые получали монотерапию летрозолом или комбинацию фулвестрант и плацебо. Необходимо контролировать наличие симптомов тромбоэмболии легочной артерии у пациентов и назначать соответствующее лечение.
Лекарственное средство содержит лактозу. Если у Вас установлен непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью
беременность
Данные по применению беременным женщинам отсутствуют, поэтому риски, связанные с применением препарата, неизвестны. Основываясь на результатах, полученных в исследованиях на животных, а также на механизме действия, препарат Ибранс может повредить плода при применении беременным женщинам (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Беременных необходимо информировать о возможном риске для плода.
Расчетный фоновый риск значительных врожденных пороков и выкидыша в популяции, которой показано лечение, неизвестно. Для общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных пороков и выкидыша для клинически подтвержденных беременностей составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать применять эффективные средства контрацепции в период лечения Ибранс и в течение не менее 3 недель после приема последней дозы. Из-за возможной генотоксичность следует посоветовать пациентам-мужчинам, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Ибранс и в течение как минимум 3 недель после приема последней дозы.
кормление грудью
Информация о наличии палбоциклибу в грудном молоке человека, влияния препарата на выработку молока и на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, отсутствует. Учитывая потенциальный риск возникновения тяжелых побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует рекомендовать прекратить кормление грудью во время лечения Ибранс и в течение 3 недель после приема последней дозы.
фертильность
Основываясь на данных, полученных в исследованиях на животных, фертильность у самцов может быть нарушена при применении палбоциклибу. Поэтому мужчинам следует рассмотреть целесообразность консервирования спермы до начала применения препарата Ибранс.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Препарат Ибранс имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако из-за риска возникновения усталости следует рекомендовать пациентам быть осторожными во время управления автотранспортом или работы с механизмами.
Рекомендуемая доза Ибранс составляет 1 капсула по 125 мг, что применяется перорально 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующей 7-дневным перерывом, чтобы создать полный цикл из 28 дней. Ибранс необходимо принимать с пищей (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
При одновременном применении с палбоциклибом рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки непрерывно в течение цикла из 28 дней. Для получения более подробной информации см. инструкцию по применению летрозола.
При одновременном применении с палбоциклибом рекомендуемая доза Фулвестрант составляет 500 мг, применяют в день 1-й, 15-й, 29-й день лечения, а затем 1 раз в месяц. Для получения более подробной информации см. инструкцию по применению Фулвестрант.
Пациентам следует рекомендовать принимать дозу Ибрансу примерно в одно и то же время каждый день.
Если пациента стошнило или он пропустил дозу, дополнительную дозу принимать не нужно. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время. Капсулы Ибранс следует глотать целиком (не разжевывая, не ломая и не открывая их перед проглатыванием). Не следует принимать капсулы, если они сломаны, треснувшие или имеют другие повреждения.
Женщины в перед / перименопаузному периоде, получающих лечение комбинацией препарата Ибранс и Фулвестрант, должны получать агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона в соответствии с текущими стандартами клинической практики.
Рекомендуемая коррекция дозы в случае возникновения побочных реакций указаны в таблицах 3, 4 и 5.
Таблица 3. Рекомендуемая модификация дозы в случае возникновения побочных реакций
До начала лечения препаратом Ибранс и в начале каждого цикла, а также на 14-й день первых 2 циклов и в случае клинической необходимости необходим общий анализ крови.
Таблица 4. Модификация дозы: гематологическая токсичность a
Таблица 5. Модификация дозы - негематологическая токсичность
В случае развития токсичности см. рекомендации по коррекции дозы в инструкции для медицинского применения лекарственного средства гормональной терапии применяется одновременно и другую релевантную информацию по безопасности и противопоказаний.
Модификация дозы в случае применения с мощными ингибиторами CYP3A
Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A и рассмотреть альтернативные лекарственные средства для одновременного применения, которые не подавляют или минимально подавляющие CYP3A. Если пациенту необходимо одновременно применять мощный ингибитор CYP3A, дозу Ибранс следует снизить до 75 мг один раз в сутки. Если применение мощного ингибитора прекращается, дозу препарата Ибранс необходимо повысить (по окончании 3-5 периодов полураспада ингибитора) дозе, которая применялась до начала применения мощного ингибитора CYP3A (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата Ибранс детям исследовались.
Антидота для препарата Ибранс нет. Лечение передозировки препаратом Ибранс должен состоять из общих поддерживающих мер.
Информация о нейтропении и тромбоэмболии легочной артерии приведена далее, а также в разделе «Особенности применения».
Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частоту возникновения побочных реакций, наблюдаемых невозможно напрямую сравнить с частотой возникновения в других испытаниях, также она может не отражать частоту, наблюдается в клинической практике.
Исследование 1. Комбинированная терапия препаратом Ибранс и летрозолом
Начальная эндокринная терапия у пациентов с ER-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы
Безопасность применения препарата Ибранс (125 мг / сут) с летрозолом (2,5 мг / сут) по сравнению с применением летрозола отдельно оценивалась в исследовании 1. Описанные ниже данные отражают реакции в 83 пациентов, получавших по крайней мере 1 дозу препарата Ибранс, из 160 пациентов с ER-положительным и HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы в исследовании 1. медиана продолжительности лечения для препарата Ибранс составила 13,8 месяца, а медиана продолжительности лечения летрозолом в группе, применяла только летрозол, составляла 7,6 месяца.
Из-за возникновения побочных реакций любой степени дозу уменьшали в 36% пациентов, получавших препарат Ибранс с летрозолом. В исследовании 1 было запрещено уменьшать дозу летрозола.
Полностью прекращено лечение в связи с возникновением побочной реакции у 7 из 83 (8%) пациентов, получавших препарат Ибранс с летрозолом, и в 2 из 77 (3%) пациентов, получавших только летрозол. Побочные реакции, которые привели к прекращению лечения у пациентов, получавших препарат Ибранс с летрозолом, включали нейтропению (6%), астении (1%) и утомляемость (1%).
Наиболее распространенными побочными реакциями (частота возникновения ≥10%) любой степени, о которых сообщалось в группе пациентов, получавших препарат Ибранс с летрозолом, были нейтропения, лейкопения, утомляемость, анемия, инфекции верхних дыхательных путей, тошнота, стоматит, алопеция , диарея, тромбоцитопения, снижение аппетита, рвота, астения, периферическая нейропатия и носовое кровотечение.
Чаще всего сообщалось о таких тяжелые побочные реакции у пациентов, получавших препарат Ибранс в сочетании с летрозолом: тромбоэмболия легочной артерии (3 из 83, 4%) и диарея (2 из 83, 2%).
Повышенная частота возникновения инфекций наблюдалась в группе пациентов, получавших Ибранс в сочетании с летрозолом (55%) по сравнению с группой пациентов, получавших только летрозол (34%). Сообщалось о фебрильной нейтропенией при клинических исследований препарата Ибранс, однако ни одного случая не наблюдалось в исследовании 1. нейтропения ≥ 3 степени контролировали путем снижения дозы и / или переноса применения дозы или временного прекращения лечения, при этом частота абсолютного прекращения лечения из-за нейтропения составляла 6% (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Побочные реакции (≥10%), зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Ибранс с летрозолом или только летрозол в исследовании 1, приведены в таблице 6.
Таблица 6. Побочные реакции (≥ 10%), наблюдавшиеся в исследовании 1
Таблица 7. Отклонение лабораторных показателей от нормы в исследовании 1
Пациенты с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение или после предварительной адъювантной или эндокринной терапии метастатической опухоли
В исследовании 2 оценивалась безопасность применения препарата Ибранс (125 мг / сут) и Фулвестрант (500 мг) по сравнению с применением плацебо и Фулвестрант. Описанные ниже данные отражают реакции в 345 пациентов, которые получали как минимум 1 дозу препарата Ибранс, со 517 пациентов с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы в исследовании 2.
Через побочной реакции любой степени дозу снижали в 36% пациентов, получавших Ибранс и фулвестрант. В исследовании 2 было запрещено снижать дозу Фулвестрант.
Полностью прекращено применение препарата в связи с возникновением побочной реакции у 19 из 345 (6%) пациентов, получавших Ибранс и фулвестрант, и у 6 из 172 (3%) пациентов, получавших плацебо и фулвестрант. Побочные реакции, которые привели к прекращению лечения пациентов, получавших Ибранс и фулвестрант, включали повышенную утомляемость (0,6%), инфекции (0,6%) и тромбоцитопения (0,6%).
Наиболее распространенные побочные реакции (≥ 10%) любой степени, что были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Ибранс и фулвестрант, включали нейтропению, лейкопению, инфекции, повышенную утомляемость, тошноту, анемию, стоматит, головная боль, диарею, тромбоцитопения, запор, рвота, алопеция, сыпь, снижение аппетита и пирексия.
У пациентов, получавших препарат Ибранс и фулвестрант, чаще всего сообщалось о таких серьезных побочных реакциях, как инфекции (3%), пирексия (1%), нейтропения (1%) и тромбоэмболия легочной артерии (1%).
В таблице 8 перечислено побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших Ибранс и фулвестрант или плацебо и фулвестрант в исследовании 2.
Определение степени за CTCAE, 4.0.
CTCAE - Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций; N - количество пациентов; Н / С - не применяется.
a Наиболее распространенные инфекции (> 1%) включают назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, грипп, бронхит, ринит, конъюнктивит, пневмония, синусит, цистит, оральный герпес и инфекцию дыхательных путей.
б Стоматит включая стоматит, хейлит, глоссит, глосодинию, язвенный стоматит, воспаление слизистых оболочек, боль в ротовой полости, дискомфорт в ротоглотке, боль в ротоглотке и стоматит.
в Реакции степени 1 - 17%; реакции степени 2 - 1%.
г Реакции степени 1 - 6%.
д Высыпания включают сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь с зудом, эритематозные высыпания, папулезные высыпания, дерматит, угревая дерматит и токсические высыпания.
Срок годности. 3 года.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 ° С.
По 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Пфайзер Менюфекчуринг Шпрехензидуева ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.
Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия /
Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.
Людям с нарушением зрения 