действующее вещество : деносумаб;
1 мл раствора содержит 70 мг деносумабу, 1 флакон (1,7 мл) содержит 120 мг деносумабу;
вспомогательные вещества: сорбит (E 420), кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор, который может содержать незначительное количество от полупрозрачных до белых белковоподобных частиц.
Лекарственные средства для лечения заболеваний костей. Другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.
Код АТХ М05В Х04.
Фармакодинамика.
Механизм действия.
RANKL существует как трансмембранный или растворимый белок. RANKL необходим для создания, функционирования и выживания остеобластов - единственного типа клеток, ответственных за резорбцию костей. Повышенная активность остеокластов стимулируется RANKL - главным медиатором деструкции костей при их метастатическом поражении и миеломной болезни. Деносумаб - это моноклональное антитело человека (IgG2), которое с высокой аффинностью и специфичностью направляется и связывается с RANKL, предупреждая возникновение взаимодействия RANKL / RANK и приводя к снижению количества и ослабление функции остеокластов, таким образом уменьшая резорбцию и деструкцию костей, индуцированной раком .
Гигантоклеточные опухоли костей характеризуются экспрессией лиганда RANK неопластическими стромальных клеток и RANK остеокластоподибнимы гигантскими клетками. У пациентов с гигантоклеточной опухоли костей деносумаб связывается с лигандом RANK, существенно уменьшая количество или элиминируя остеокластоподибни гигантские клетки. Как следствие, уменьшается остеолиз и пролиферативная опухолевая строма замещается непролиферативной дифференцированной щильнотканинною новой костью.
Фармакодинамические эффекты.
В клинических исследованиях фазы ИИ у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, подкожное (п / к) введение препарата Иксджева каждые 4 недели или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению маркеров резорбции костей (uNTx / Cr, сывороточный CTx) со средним снижением на уровне примерно 80% для uNTx / Cr, которое возникало в течение 1 недели независимо от предыдущего лечения бисфосфонатом или от исходного уровня uNTx / Cr. В клинических исследованиях фазы ИИИ среднее снижение на уровне примерно 80% поддерживалось для uNTx / Cr через 3 месяца после начала лечения в 2075 пациентов с поздней стадией рака, которые получали препарат Иксджева и не получали внутривенно бифосфонат.
Иммуногенность.
В клинических исследованиях не было выявлено нейтрализующих антител к препарату Иксджева. При применении иммуноферментного анализа <1% пациентов, получавших деносумаб до 3 лет, были положительными по ненейтрализуючих связующих антител без доказательств возбужденного фармакокинетики, токсичности или клинической реакции.
Клиническая эффективность у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости.
Эффективность и безопасность препарата Иксджева в дозе 120 мг после подкожного введения каждые 4 недели или золедроновой кислоты в дозе 4 мг (коррекция дозы при нарушением функции почек) после введения каждые 4 недели сравнивались в трех рандомизированных двойных слепых, активно контролируемых исследованиях у пациентов, ранее не получавших внутривенно бифосфонат и имели позднюю стадию злокачественной опухоли с поражением костей: взрослые с раком молочной железы (исследование 1), другие солидные опухоли или миеломная болезнь (исследование 2) и рак предстательной железы, резистентный к кастрации (исследование 3). Пациенты с Остеонекроз челюсти (ОНЩ) в анамнезе или остеомиелитом челюсти, пациенты с активным заболеванием зубов или челюстей, которым необходимо стоматологическое хирургическое вмешательство, пациенты, у которых не зажили раны после стоматологического вмешательства / хирургического вмешательства в полости рта, или пациенты с любыми запланированными инвазивными процедурами не удовлетворяли критериям для включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одной или более костных событий (КП). В исследованиях, которые демонстрируют большую эффективность препарата Иксджева по сравнению с Зометы, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Иксджева в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения.
Препарат Иксджева снижал риск развития КП и развитие множественных КП (первая и последующие) у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости (см. Таблицу 1).
Таблица 1
Результаты исследования эффективности у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости
ВС - не достигнуто; ДВ - данные отсутствуют; ГКЗ - гиперкальциемия при злокачественной опухоли; ПКП - распространенность костных событий; ВР - отношение рисков; ЗВР - снижение относительного риска; † - скорректированы р-значения представлены по исследованиям 1, 2 и 3 (первая КП, а также конечные точки первой и последующих КП) * - Учитывает все костные события в динамике; подсчитываются только события, которые возникли из-за ≥ 21 день после предыдущего события; ** - Включая НМРЛ (немелкоклеточный рак легких), почечноклеточный рак, колоректальный рак, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак ЖКТ / мочеполовой системы и других локализаций, за исключением рака молочной железы и рака предстательной железы.
Прогрессирования заболевания и общая выживаемость.
Прогрессирования заболевания было аналогичным в группах препарата Иксджева и золедроновой кислоты во всех трех исследованиях и в предварительно определенном объединенном анализе трех исследований.
Во всех трех исследованиях общая выживаемость была сопоставимой в группах препарата Иксджева и золедроновой кислоты у пациентов с распространенными стадиями злокачественных опухолей с поражением костей: пациенты с раком молочной железы (отношение рисков при 95% ДИ 0,95 [0,81; 1,11] ), пациенты с раком предстательной железы (отношение рисков при 95% ДИ 1,03 [0,91; 1,17]) и пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью (отношение рисков при 95% ДИ 0,95 [0,83 ; 1,08]). Ретроспективный анализ в исследовании 2 (пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью) определял общую выживаемость для 3 типов опухолей с использованием стратификации (немелкоклеточным раком легких, миеломная болезнь и другие опухоли). Общая выживаемость была длиннее в группе препарата Иксджева при немелкоклеточного рака легкого (отношение рисков [95% ДИ] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), в группе золедроновой кислоты при миеломной болезни (отношение рисков [95 % ДИ] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) и аналогичной в группе препарата Иксджева и золедроновой кислоты при других типах опухолей (отношение рисков [95% ДИ] 1,08 (0,90; 1 , 30); n = 894). Это исследование не контролировалось по прогностических факторов и противоопухолевого лечения. В объединенном предварительно определенном анализе исследований 1, 2 и 3 общая выживаемость была аналогичной в группе препарата Иксджева и золедроновой кислоты (отношение рисков при 95% ДИ 0,99 [0,91; 1,07]).
Влияние на боль.
Время к уменьшению боли (то есть снижение на ≥ 2 балла от начальных значений по шкале оценки боли модифицированного короткого опросника оценки боли BPI-SF) был аналогичным для деносумабу и золедроновой кислоты в каждом исследовании и в интегрированных анализах. В post-hoc анализе комбинированных данных медиана времени до усиления боли (> 4 баллов усиления по шкале боли) у пациентов с легкой болью или без боли на исходном уровне был большим для препарата Иксджева по сравнению с Зометы (198 против 143 дней) (p = 0,0002).
Клиническая эффективность для взрослых и подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей.
Безопасность и эффективность препарата Иксджева исследовались в двух открытых несравнимых исследованиях фазы ИИ (исследование 4 и 5), которые включали 529 пациентов с гигантоклеточная нерезектабельными опухолями костей или для которых хирургическое вмешательство связывалось с тяжелой заболеваемостью.
Исследование 4 включало 37 взрослых пациентов с гистологически подтвержденными нерезектабельными или рецидивирующими гигантоклеточная опухолями костей. Критерии ответа на лечение включали элиминацию гигантских клеток по данным патогистологического исследования или отсутствие прогрессирования при рентгенографии.
С 35 пациентов, включенных в анализ эффективности, 85,7% (95% ДИ: 69,7; 95,2) отвечали на лечение препаратом Иксджева. Все 20 пациентов (100%), ответивших на лечение, имели ответ по гистологическим критериям. С 15 пациентов, оставшихся 10 (67%) не показали прогресса целевого опухолевого очага по результатам рентгенологических исследований.
Исследование 5 включало 507 взрослых или подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей и ячейки заболевания, поддающихся измерению.
В когорте 1 (пациенты с неоперабельным очагом заболевания), медиана времени до прогрессирования заболевания не была достигнута, 21 из 258 пациентов, получавших лечение, имел прогрессирования заболевания. В когорте 2 (пациенты с операбельным очагом заболевания, в которых запланировано хирургическое вмешательство связывалось с тяжелыми последствиями) 209 из 228 пригодных для оценки пациентов, получавших препарат Иксджева, не проходили хирургического лечения до 6 месяца. В общем, из 225 пациентов, у которых было запланировано оперативное вмешательство по поводу гигантоклеточных опухолей костей (только за исключением метастазов в легкие), в 109 операция не была проведена, в 84 - операция была выполнена в меньшем объеме, чем планировалось изначально. Среднее время до операции составил 261 день.
После включения 305 пациентов в исследование 4 и 5 были проведены ретроспективный независимый обзор данных рентгеновских снимков. В 119 пациентов была менее 1 временная точка реакции на лечение, приемлемая для оценки, и они были включены в анализ (таблица 2). В общем лечения Иксджева достигло объективного ответа опухоли в 71,6% (95% ДИ 64,6; 77,9) пациентов (таблица 2), оцененной с помощью определенных методов. При этом большинство ответов регистрировалась с помощью уменьшения активности фтордеоксиглюкозы при ПЭТ или увеличение плотности, определенной в одХ (HU) на КТ, только 25,1% пациентов имели реакцию на лечение по шкале RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). Среднее время до ответа составил 3,1 месяца (95% ДИ 2,89; 3,65). Среднюю продолжительность ответа нельзя было оценить (в четырех пациентов отмечалось прогрессирование заболевания после объективного ответа). Из 190 пациентов, которых можно было оценить по объективного ответа на лечение, 55 пациентов прошли хирургическое лечение гигантоклеточной опухоли костей, из них у 40 пациентов была полная резекция.
Таблица 2
Объективная реакция на лечение у пациентов с гигантоклеточной опухоли костей
1 ДИ - точный доверительный интервал.
2 RECIST 1.1: модифицированная шкала критериев оценки ответа при солидных опухолях для оценки распространенности опухоли на основе компьютерной томографии (КТ) / магнитно-резонансной томографии (МРТ).
3 EORTC: модифицированная шкала критериев Европейской организации исследования и лечения злокачественных опухолей для оценки метаболической ответы с помощью позитронно-эмиссионной томографии с фтордеоксиглюкозою (ПЭТ ФДГ).
4 Плотность / размер: модифицированная шкала обратных критериев Choi для оценки размера и плотности опухоли с помощью единиц Хаусфилда на основе КТ / МРТ.
После включения 282 пациентов в исследование 5 в объединенной группе 1 и 2 когорт сообщалось о клинически существенное уменьшение сильной боли (то есть снижение на ≥ 2 балла от исходного уровня) в 31,4% пациентов группы риска (то есть у тех, кто имел худший балл по шкале сильной боли ≥ 2 от исходного уровня) в течение 1 недели лечения и ≥ 50% на 5 неделе. Это ослабление боли поддерживалось во всех последующих оценках. Применение обезболивания на исходном уровне до начала лечения в когорте 1 и 2 оценивалось по семибалльной шкале, где 74,8% пациентов сообщали о том, не применяли обезболивание или применяли его умеренно (т.е. балл обезболивания ≤ 2), и 25,2% пациентов применяли сильные опиоиды (т.е. балл обезболивания от 3 до 7).
Дети.
Европейское агентство лекарственных средств временно воздержались от обязательства передать результаты исследований препарата Иксджева во всех подгруппах детей для предупреждения костных событий у пациентов с метастазами в кости и в подгруппах детей до 12 лет при лечении гигантоклеточных опухолей костей (см. Разделы «Способ применения и дозы »для получения информации по применению у детей).
В исследовании 5 препарат Иксджева оценивался в подгруппе из 18 подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклеточная опухолями костей с зрелой костной системой. Зрелость определялась по завершенным созреванием менее 1 трубчатой кости (например, закрытая пластинка эпифизарного роста плечевой кости) и массы тела ≥ 45 кг. Объективный ответ наблюдалась для четырех из шести приемлемых для оценки подростков в промежуточном анализе исследования 5. Согласно исследовательской оценке, все 18 подростков имели частичный ответ, стабилизацию заболевания или даже полный ответ (полный ответ у 2 пациентов, частичная - 8 пациентов, стабилизация - 8 пациентов). Европейское агентство лекарственных средств отложило передачу окончательных результатов этого исследования.
Фармакокинетика.
Абсорбция. После подкожного введения биодоступность составляла 62%.
Метаболизм. Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он будет выводиться путем печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и вывод происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, приводя к распаду небольших белков до отдельных аминокислот.
Вывод. У пациентов с распространенным раком при применении многократных доз по 120 мг каждые 4 недели наблюдалось увеличение концентрации в сыворотке крови деносумабу почти в 2 раза, а равновесное состояние достигалось через 6 месяцев согласно фармакокинетики, не зависящей от времени. У пациентов с гигантоклеточная опухолями костей, которые получали 120 мг каждые 4 недели с нагрузочной дозе на 8 и 15 день, равновесные уровни достигались в течение первого месяца лечения. Между 9 и 49 неделей средний минимальный уровень колебался на менее 9%. У пациентов, прекративших получать 120 мг каждые 4 недели, период полувыведения составил 28 дней (диапазон 14-55 дней).
Анализ популяционной фармакокинетики не указал клинически существенные изменения системного влияния деносумабу в равновесном состоянии в зависимости от возраста (18-87 лет), расы / этнической группы (исследованы пациенты с темным цветом кожи, выходцы из Латинской Америки, пациенты азиатского происхождения и представители европеоидной расы) , пола или типов солидных опухолей. Увеличение массы тела связывалось с уменьшением системного воздействия и наоборот. Изменения не считались клинически существенными, поскольку фармакодинамические эффекты на основе маркеров костного ремоделирования соответствовали в широком диапазоне показателя массы тела.
Линейность / нелинейность. Деносумаб отражал нелинейную фармакокинетику в широком диапазоне доз, но почти дозопропорцийне увеличение влияния для доз 60 мг (1 мг / кг) и выше. Нелинейность, скорее всего, связана с важным путем вывода, опосредованным мишенью, которая насыщается при низких концентрациях.
Почечная недостаточность. В исследованиях среди пациентов (60 мг, n = 55 и 120 мг, n = 32) без поздней стадии рака, но с разной степенью функции почек, включая пациентов на диализе, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетику деносумабу; таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточности.
Печеночная недостаточность. Не проводились специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью. В общем, моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма. Не ожидается, что печеночная недостаточность будет влиять на фармакокинетику деносумабу.
Пациенты пожилого возраста. Между пациентами пожилого возраста и молодыми пациентами целом не наблюдалось различий безопасности или эффективности. Контролируемые клинические исследования с участием пациентов, получающих препарат Иксджева, с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей и старше 65 лет обнаружили аналогичную эффективность и безопасность как в старших пациентов, так и у более молодых пациентов. Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.
Дети. Фармакокинетический профиль у детей не оценивался.
Данные доклинических исследований по безопасности.
Поскольку биологическая активность деносумабу у приматов специфическая, для оценки фармакодинамических свойств деносумабу на моделях грызунов использовались генно-модифицированные мыши (технология knockout) или другие биологические ингибиторы пути RANK / RANKL, такие как OPG-Fc и RANK-Fc.
В моделях мышей с костными метастазами эстроген Рецепторпозитивные и негативного рака молочной железы, рака предстательной железы и немелкоклеточного рака легких человека OPG-Fc уменьшал остеолитические, остеобластические и остеолитические / остеобластические разрушения, задерживал формирования de novo костных метастазов и сдерживал рост опухолей в костях. Если OPG-Fc сочетался с гормональной терапией (тамоксифен) или химиотерапией (доцетаксел), отмечалось дополнительное подавление роста костных очагов рака молочной железы, предстательной железы или рака легких соответственно. В модели мыши с индуцированной опухолью молочной железы RANK-Fc снижал опосредованную гормоном пролиферацию эпителия молочной железы и задерживал формирования опухоли.
Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумабу не выполнялись, поскольку такие тесты не являются релевантными для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб имеет любой потенциал к генотоксичности.
Канцерогенный потенциал деносумабу НЕ оценивался в длительных исследованиях на животных.
В исследованиях токсичности однократной и многократных доз на яванских макаках дозы деносумабу, которые приводили к системной ответы, выше в 2,7-15 раз, чем рекомендуемая доза для человека, не имели влияния на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивной функции самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов-мишеней.
В исследовании на яванских макаках, которые получали деносумаб течение периода, эквивалентного первом триместра беременности, дозы деносумабу, которые приводили к системной ответы, выше в 9 раз, чем рекомендуемая доза для человека, не вызывали токсического действия у матери или вреда для плода в течение периода, эквивалентного первом триместра беременности, хотя лимфатические узлы плода не исследовались.
В другом исследовании на яванских макаках, которые получали деносумаб течение беременности с системным воздействием, в 12 раз выше, чем доза для человека, отмечалось увеличение мертворождений и постнатальной смертности; патологический рост костей, который приводил к уменьшению прочности костей, снижен гемопоэз и неправильный прикус; отсутствие периферических лимфоузлов замедление неонатального роста. Максимальная доза, не приводила к возникновению побочных эффектов, наблюдавшихся не установлена. Через 6 месяцев после рождения изменения, связанные с костями, показали возвращение к норме, не отмечалось влияния на прорезывание зубов. Однако эффекты на лимфатические узлы и прикус оставались, а у одного животного наблюдалась минимальная или средняя минерализация многочисленных тканей (связь с лечением не очевиден). Не было доказательств вреда для матери до родов; нежелательные реакции у матери нечасто возникали во время родов. Развитие молочной железы матери был нормальным.
В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом, замедление ремоделирования связывалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей.
У самцов мышей, которые путем генной модификации имели экспрессию huRANKL (технология knock-in mice) и подвергались транскортикальному перелома, деносумаб задерживал организацию хрящевой ткани и ремоделирования костной мозоли по сравнению с контролем, но биохимическая прочность не испытывала нежелательного воздействия.
В доклинических исследованиях мыши с заблокированным геном RANK или RANKL не имели лактации в связи с угнетением созревания молочных желез (лобуло-альвеолярный развитие желез во время беременности) и демонстрировали нарушение образования лимфоузлов. Новорожденные мыши с заблокированным геном RANK / RANKL демонстрировали уменьшение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечались в исследованиях на новорожденных крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимы после отмены ингибитора RANKL. У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозе, в 2,7 и 15 раз (доза 10 и 50 мг / кг) превышающей клиническую дозу, были патологически измененные зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может подавлять прорезывания зубов.
Предупреждение костных событий (патологический перелом, облучения костей, компрессия спинного мозга или хирургическое вмешательство на костях) у взрослых пациентов с метастатическим поражением костей солидными опухолями.
Лечение взрослых и подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей, не может быть удалена или если хирургическая резекция, скорее всего, приведет к тяжелым последствиям.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.
Нелеченная гипокальциемия тяжелой степени (см. Раздел «Особенности применения»).
Поражение после стоматологических или хирургических вмешательств в полости рта, что не заживают.
Исследование взаимодействия не проводились. В клинических исследованиях препарат Иксджева применялся в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией и в случаях предварительного лечения бисфосфонатами. Не было клинически значимых изменений минимальной концентрации в сыворотке крови и фармакодинамики деносумабу (N-телопептида мочи с поправкой на креатинин, uNTx / Cr) при одновременном применении химиотерапии и / или гормональной терапии или при предыдущем введении бисфосфонатов.
Добавление кальция и витамина D . Добавление кальция и витамина D необходимо для всех пациентов, за исключением случаев гиперкальциемии (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Гипокальциемия . Существующую гипокальциемии необходимо корректировать до начала лечения Иксджева. Гипокальциемия может возникнуть в любое время в течение лечения Иксджева. Мониторинг уровня кальция следует проводить перед введением начальной дозы Иксджева в течение двух недель после введения начальной дозы, если возникают симптомы с подозрением на гипокальциемии (см. Раздел «Побочные реакции» для ознакомления с симптомами). Необходимо рассмотреть дополнительный мониторинг уровня кальция во время лечения у пациентов с факторами риска развития гипокальциемии или в других случаях в зависимости от клинического состояния пациента.
Пациенты должны сообщать о симптомах, указывающих на гипокальциемии. Если гипокальциемия возникает во время лечения Иксджева, может возникнуть необходимость в дополнительном применении кальциевых добавок и дополнительном мониторинга уровней кальция.
В период послерегистрационного применения сообщалось о тяжелой симптоматическую гипокальциемии (включая летальные случаи) (см. Раздел «Побочные реакции»), при этом большинство случаев возникали в течение первых недель после начала лечения, но могли возникать и позже.
Почечная недостаточность. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Остеонекроз челюсти. Остеонекроз челюсти (ОНЩ) возникал у пациентов, получавших препарат Иксджева. В клинических исследованиях частота ОНЩ была выше при более длительном воздействии препарата (см. Раздел «Побочные реакции»).
ОНЩ также диагностировался после лечения Иксджева, при этом большинство случаев возникали в течение 5 месяцев после введения последней дозы.
Известные факторы риска для ОНЩ включают инвазивные стоматологические процедуры (удаление зубов, установка зубных имплантатов, хирургические вмешательства в полости рта), плохую гигиену полости рта или другие существующие стоматологические заболевания, инфекции, пожилой возраст, сопутствующее лечение (например химиотерапия, применение кортикостероидов, ингибиторов ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи), курение и предыдущее лечение бисфосфонатами. Для пациентов с факторами риска ОНЩ необходимо провести индивидуальную оценку соотношения польза-риск перед началом терапии препаратом Иксджева.
Рекомендуется стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением перед началом применения препарата Иксджева. Препарат Иксджева нельзя начинать применять пациентам с активными заболеваниями зубов или челюстей, которые требуют хирургического вмешательства, или пациентам, которые еще не выздоровели после хирургического вмешательства в ротовой полости.
Все пациенты должны поддерживать достаточную гигиену полости рта, проходить периодические стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых симптомы со стороны ротовой полости, такие как подвижность зубов, боль или отек во время лечения Иксджева. Пациенты должны ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного средства для получения информации о симптомах ОНЩ.
Во время лечения пациенты по возможности должны избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, у которых развился ОНЩ во время лечения Иксджева, стоматологическое хирургическое вмешательство может ухудшить заболевания. План ведения отдельных пациентов с ОНЩ должен быть разработан в тесном сотрудничестве лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, который имеет опыт лечения ОНЩ. Временное прекращение лечения необходимо рассматривать до момента завершения болезни и по возможности уменьшать провоцирующие факторы.
Атипичные переломы бедра. О атипичные переломы бедра сообщалось у пациентов, получавших препарат Иксджева (см. Раздел «Побочные реакции»). Атипичные переломы бедра могут возникать при незначительной травме или при ее отсутствии в субтрохантерний или диафизарной области бедра. Специфические результаты рентгенологического исследования характеризуют эти явления. Также о атипичные переломы бедра сообщалось у пациентов с определенными сопутствующими состояниями (такими как дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и при применении определенных лекарств (например бисфосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Эти явления также возникали без антирезорбтивными терапии. Аналогичные переломы, о которых сообщалось в связи с приемом бисфосфонатов, часто является билатеральные; таким образом, необходимо обследовать противоположное бедро у пациентов, получающих деносумаб, с подтвержденным переломом тела бедренной кости. Нужно рассмотреть отмену препарата Иксджева для пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра при оценке пациента на основе индивидуального соотношения польза / риск. Во время лечения Иксджева пациентам необходимо рекомендовать сообщать о новом или необычный боль в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациенты с такими симптомами должны проверяться на наличие неполного перелома бедра.
Другие патологии . Пациенты, получающие препарат Иксджева, не должны одновременно применять другие лекарственные средства, содержащие деносумаб (в связи с остеопорозом).
Пациенты, получающие препарат Иксджева, не должны одновременно применять бисфосфонаты.
Злокачественность гигантоклеточной опухоли или прогрессирования метастазированием возникает нечасто и является известным риском у пациентов с гигантоклеточной опухоли костей. Необходимо проводить контроль пациентов на наличие рентгенологических признаков злокачественности, новых участков просветления или остеолизу. Доступные клинические данные не указывают на повышенный риск злокачественности у пациентов с гигантоклеточной опухоли костей, получающих препарат Иксджева.
Предостережение относительно вспомогательных веществ. Пациенты с редкими наследственными проблемами, связанными с непереносимостью фруктозы, не должны применять препарат Иксджева.
Гиперкальциемия после отмены препарата у пациентов с костной системой, растет. Сообщалось о клинически существенную гиперкальциемии у пациентов, возникала через промежуток времени от недель до месяцев после отмены, препарата, у пациентов, на момент начала лечения Иксджева имели костную систему, растущего организма. Пациентов необходимо контролировать по симптомов и признаков гиперкальциемии, а также проводить соответствующее лечение.
Беременность. Отсутствуют достаточные данные о применении препарата Иксджева у беременных женщин. Репродуктивная токсичность была показана в исследовании на яванских макаках, которые получали экспозицию деносумабом во время беременности в 12 раз выше, чем его экспозиция при дозировке для человека (см. Раздел «Данные доклинических исследований по безопасности»).
Препарат Иксджева не рекомендуется для применения беременным и женщинам репродуктивного возраста, не пользуются методами контрацепции. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности в процессе лечения Иксджева и по меньшей мере в течение 5 месяцев после этого. Любые эффекты препарата Иксджева скорее всего будут сильнее во время второго и третьего триместра беременности, поскольку моноклональные антитела проходят через плаценту свободно с развитием беременности, при этом наибольшее количество проходит во время третьего триместра.
Грудное вскармливание . Неизвестно, выводится деносумаб с грудным молоком человека. Исследования на мышах с нокаутных геном показали, что отсутствие RANKL во время беременности может влиять на созревание молочных желез, приводя к затронутой лактации после родов (см. Раздел «Данные доклинических исследований по безопасности»). Необходимо принять решение об отказе от грудного вскармливания или отказ от препарата Иксджева, учитывая пользу грудного вскармливания для новорожденного / ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и пользу лечения Иксджева для женщины.
Репродуктивная функция. Данные о влиянии деносумабу на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования на животных не показали прямых или косвенных вредных воздействий на репродуктивную функцию (см. Раздел «Данные доклинических исследований по безопасности»).
Препарат Иксджева не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.
Необходимо ежедневное добавление в рацион питания не менее 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D, за исключением случаев гиперкальциемии (см. Раздел «Особенности применения»).
Метастазы солидных опухолей в кости . Рекомендуемая доза Иксджева для предупреждения костных событий составляет 120 мг, которую вводят в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели в область бедра, брюшной стенки или плеча.
Гигантоклеточная опухоль костей. Рекомендуемая доза Иксджева для лечения гигантоклеточной опухоли костей составляет 120 мг, которую вводят в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели в область бедра, брюшной стенки или плеча, с дополнительными дозами по 120 мг на 8 и 15 дней лечения.
Пациенты в исследовании фазы ИИ, которым была проведена полная резекция гигантоклеточной опухоли костей, получали дополнительное лечение в течение 6 месяцев после операции по протоколу исследования.
Необходимо проводить оценку пациентов с гигантоклеточной опухоли костей на регулярной основе, чтобы определить, продолжают ли они получать пользу от лечения. У пациентов с заболеванием, которое контролируется препаратом Иксджева, эффект от прерывания или временного прекращения лечение не оценивался, однако ограниченные данные для этих пациентов не указывают на эффект рикошета после временного прекращения лечения.
Пациенты с почечной недостаточностью . У пациентов с почечной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы (см. Раздел «Фармакокинетика»). Опыт применения пациентам на диализе или пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина
Пациенты с печеночной недостаточностью . Безопасность и эффективность деносумабу не исследовали у пациентов с печеночной недостаточностью (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Способ применения. Для подкожного введения. Препарат Иксджева следует применять под наблюдением врача.
Перед введением препарата Иксджева раствор необходимо визуально проверить. Раствор может содержать незначительное количество прозрачных или белых белковоподобных частиц. Не вводить раствор, если он помутнел или изменил цвет. НЕ встряхивать. Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, флакон следует нагреть до комнатной температуры (до 25 ° C). Препарат вводится медленно. Вводить все содержимое флакона. Для ввода деносумабу рекомендуется игла калибра 27 Не вводить иглу во флакон повторно.
Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Лечение подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей, не может быть удалена или если хирургическая резекция, скорее всего, приведет к тяжелым последствиям: доза аналогична дозе для взрослых.
Препарат Иксджева не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет, кроме подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей.
Безопасность и эффективность препарата Иксджева ни оценивались в возрасте менее 18 лет, за исключением подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей.
Подавление лиганда RANK / RANK (RANKL) (лиганд рецептора-активатора нуклеарных фактора каппа В) в исследованиях на животных сочеталось с подавлением роста костей и отсутствием прорезывания зубов, и эти изменения были частично обратимы после прекращения подавления RANKL (см. Раздел «Данные доклинических исследований по безопасности »).
Опыт передозировки в клинических исследованиях отсутствует. Препарат Иксджева вводился в клинических исследованиях в дозах до 180 мг каждые 4 недели и 120 мг каждые 3 недели.
Резюме профиля безопасности.
Безопасность препарата Иксджева оценивалась в:
Побочные реакции, определенные в этих клинических исследованиях и при послерегистрационного применения, представленные в таблице 3.
Классификация частоты побочных реакций, о которых сообщалось в трех клинических исследованиях фазы III и двух клинических исследованиях фазы ИИ (см. Таблицу 3): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1/10000 - <1/1000) и очень редко (<1/10000). В каждой группе по частоте возникновения и классом системы органов побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.
Таблица 3
Побочные реакции, о которых сообщалось в пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости
1 См. подразделение «Описание отдельных побочных реакций».
2 См. подразделение «Другие особые группы пациентов».
3 См. подразделение «Гиперкальциемия после отмены препарата у пациентов с костной системой, растет» раздела «Особенности применения».
Описание отдельных побочных реакций.
Гипокальциемия. В трех клинических исследованиях фазы ИИИ с активным контролем с участием пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей о гипокальциемии сообщалось в 9,6% пациентов, получавших препарат Иксджева, и в 5,0% пациентов, получавших Зометы. Снижение 3 степени уровней сывороточного кальция возникало в 2,5% пациентов, получавших препарат Иксджева, и у 1,2% пациентов, получавших Зометы. Снижение 4 степени уровней сывороточного кальция возникало в 0,6% пациентов, получавших препарат Иксджева, и в 0,2% пациентов, получавших Зометы (см. Раздел «Особенности применения»)
В двух клинических исследованиях фазы ИИ с одной группой среди пациентов с гигантоклеточной опухоли костей о гипокальциемии сообщалось в 5,7% пациентов. Ни одна из побочных реакций не считалась серьезной.
В период послерегистрационного применения сообщалось о тяжелой симптоматическую гипокальциемии (включая летальные случаи), при этом большинство случаев возникали в первые недели после начала лечения. Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включали пролонгации интервала QT, тетании, судороги и нарушение психического состояния (включая кому) (см. Раздел «Особенности применения»). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях включали парестезии и ригидность мышц, мышечные подергивания, спазмы и судороги мышц.
Остеонекроз челюсти (ОНЩ). Пациенты с ОНЩ или остеомиелитом челюсти в анамнезе, активными заболеваниями зубов или челюстей, которые требуют хирургического вмешательства, ранами после стоматологического вмешательства / вмешательства в ротовой полости, которые не зажили, или пациенты с любыми запланированными инвазивными стоматологическими вмешательствами исключались из клинических исследований.
В первичных фазах лечения трех активно контролируемых клинических исследований фазы ИIИ среди пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей с поражением костей ОНЩ был подтвержден у 1,8% пациентов, получавших препарат Иксджева (средний влияние 12,0 месяцев, диапазон 0,1 - 40, 5), и в 1,3% пациентов, получавших Зометы. Клинические характеристики этих случаев были аналогичными в группах лечения. Среди пациентов с подтвержденным ОНЩ в большинстве (81% в обеих группах лечения) в анамнезе удаление зубов, плохая гигиена полости рта и / или установление зубных протезов. К тому же большинство пациентов получали или уже прошли химиотерапию. Исследование среди пациентов с раком молочной железы или простаты включали расширенную фазу лечения Иксджева (средний общий влияние 14,9 месяца, диапазон 0,1 - 67,2). ОНЩ был подтвержден в 6,9% пациентов с раком молочной железы или простаты во время расширенной фазы лечения. Скорректирована для показателя пациент-год частота возникновения подтвержденных случаев ОНЩ составила 1,1% при первого года лечения, 3,7% во время второго года и 4,6% в последующие годы. Медиана времени до возникновения ОНЩ составила 20,6 месяца (диапазон: 4-53).
В двух клинических исследованиях фазы ИИ с одной группой пациентов с гигантоклеточной опухоли костей ОНЩ возник у 2,3% (12 из 523) пациентов, получавших препарат Иксджева (средний общий влияние 20,3 месяца, диапазон 0-83,4). Скорректирована для показателя пациент-год частота возникновения случаев ОНЩ составила 0,2% в течение первого года лечения и 1,7% в течение второго года. Медиана времени до возникновения ОНЩ составила 19,4 месяца (диапазон 11-40). По продолжительности воздействия существует недостаточно данных для оценки риска ОНЩ через 2 года лечения у пациентов с гигантоклеточной опухоли костей.
В фазе ИИИ плацебо контролируемого клинического исследования с удлинением фазы лечения для оценки применения препарата Иксджева с целью предупреждения метастазов в кости у пациентов с неметастатического раком предстательной железы (пациенты, для которых препарат Иксджева не показан для применения) с длительной экспозицией в течение периода до 7 лет лечения , скорректированная для показателя пациент-год частота подтвержденного ОНЩ составила 1,1% в течение первого года лечения, 3,0% - в течение второго года и 7,1% - в последующие годы.
Реакции повышенной чувствительности, связанные с приемом препарата. В условиях послерегистрационного применения у пациентов, получавших препарат Иксджева сообщалось о явлениях повышенной чувствительности, включая редкие явления анафилактических реакций.
Атипичные переломы бедра. В программе клинического исследования у пациентов, получавших деносумаб, редко сообщалось о атипичные переломы бедра (см. Раздел «Особенности применения»).
Скелетно-мышечная боль . В условиях послерегистрационного применения о скелетно-мышечная боль, включая тяжелые случаи, сообщалось у пациентов, получавших препарат Иксджева. В клинических исследованиях о скелетно-мышечная боль очень часто сообщалось в группах деносумабу и золедроновой кислоты, однако к отмене препарата исследования это приводило нечасто.
Дети. Препарат Иксджева изучался в открытом исследовании, включавшем 18 подростков с зрелой костной системой, которые имели гигантоклеточная опухоль костей. На основе этих ограниченных данных профиль побочных реакций оказался аналогичным профиля для взрослых.
Другие особые группы пациентов. В клиническом исследовании у пациентов без поздней стадии рака с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина
Сопутствующие подъемы уровней паратиреоидного гормона также наблюдались у пациентов, получавших препарат Иксджева и имели почечную недостаточность тяжелой степени или были на диализе. Мониторинг уровня кальция и достаточное поступление кальция и витамина D особенно необходимы для пациентов с почечной недостаточностью (см. Раздел «Особенности применения»).
3 года.
Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. НЕ встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте. После извлечения из холодильника хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке. Срок годности после извлечения из холодильника - 30 дней.
По 1,7 мл (70 мг / мл) раствора для инъекций во флаконе, который изготовлен из стекла типа I (соответствует требованиям Европейской фармакопеи) с фторполимерных ламинированной эластомерных пробкой и алюминиевой обкаткой с защитной пластиковой крышкой.
По 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Амджен Европа Б.В. /
Amgen Europe BV
Амджен Европа Б.В., Минервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды /
Amgen Europe BV, Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, the Netherlands.
Людям с нарушением зрения 