действующее вещество: иматиниб (иmatinib)
1 капсула твердая содержит 100 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилат)
вспомогательные вещества : просолв (целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный), кросповидон, тальк, магния стеарат
капсула (корпус и крышечка) : железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е 171), желатин.
Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства : твердые желатиновые капсулы коричнево-оранжевого цвета. Содержимое капсул - порошок от белого до светло-желтого или коричневато-желтого цвета.
Другие антинеопластичес средства. Ингибитор протеинкиназы.
Код АТХ L01X Е01.
Фармакодинамика.
Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназы Bcr-Abl in vitro , на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в Bcr-Abl-позитивных клеточных линиях, а также в только пораженных лейкозных клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Rh + ) и с острый лимфобластный лейкоз.
In vivo соединение обладает противоопухолевой активностью при монотерапии на модели Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток у животных. Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Киt и подавляет ТФР и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. Иn vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечного стромальной опухоли (Гость), что выражается в активации мутации kit .
Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез МДС / МПЗ (миелодиспластический / миелопролиферативных заболеваний), ГЭС / CEL (гипереозинофильного синдрома / хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выпячивая дерматофибросаркому). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих отключено ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.
Эффективность препарата основано на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph + -ГЛЛ, MDS / MPD (миелодиспластический / миелопролиферативных заболеваниях) и на объективных ответах при гиста и DFSP (неоперабельной выпячивая дерматофибросаркомы).
Фармакокинетика.
Действие иматиниба изучали при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день, а также на 7-й день или на 28-й день, когда было достигнуто равновесных концентраций иматиниба в плазме крови.
всасывания
Средняя абсолютная биодоступность составляет 98%.
Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет различные уровни у пациентов при пероральном приеме.
При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение С mах иматиниба на 11% и удлинение t mах на 1,5 часа с незначительным уменьшением AUC на 7,4%).
Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.
распределение
По данным исследований in vitro при клинически значимых концентрациях примерно 95% иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеинов).
метаболизм
Главным метаболитом иматиниба, который циркулирует в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, демонстрирующий in vitro мощность, подобную мощности исходного вещества. Плазменная AUC этого метаболита составляет только 16% AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита вроде связывания исходного соединения.
Иматиниб и N-деметилированного метаболит вместе составляют около 65% циркулирующей радиоактивности (AUC ( 0-48 )). Остальные циркулирующей радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты. По данным исследований in vitro установлено, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, катализирует биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для одновременного лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксисечовина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC 50 50 мкм) и флуконазол (IC 50 118 мкм) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которая может иметь клиническое значение.
Иматиниб, по данным исследований in vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4 / 5. Значение К и в микросомах печени человека составляло 27 7,5 и 7,9 мкмоль / л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови пациентов составляет 2-4 мкмоль / л, поэтому возможно торможение CYP2D6 и / или CYP3A4 / 5-метаболизма одновременно введенных лекарственных средств. Иматиниб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозит метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (K и = 34,7 мкм). Такое значение Ки значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.
вывод
После приема внутрь 14 С-меченого иматиниба примерно 81% выводится в течение 7 дней, с калом - 68% введенной дозы, с мочой - 13% дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). Остальные выводится в виде метаболитов.
Фармакокинетика в плазме крови
Период полувыведения t 1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составляет примерно 18 часов, что подтверждает тот факт, что назначение препарата 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз, предназначенных 1 раз в сутки, фармакокинетика иматиниба не меняется, кумуляции препарата при постоянном приеме дозы 1 раз в сутки составляла от 1,5 до 2,5 раза больше первоначального значения.
Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями
У пациентов с гиста экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ, при применении той же дозы (400 мг). По предварительному анализу фармакокинетики у пациентов с гиста были установлены три переменные (альбумин, лейкоциты и билирубин), имевших статистическое отношение к фармакокинетики иматиниба. Снижение уровня альбумина вызвало уменьшение клиренса (CL / F), а также более высокий уровень лейкоцитов, что привело к сокращению CL / F. Однако эти показатели не являются достаточно значимыми, чтобы корректировать дозы. В этой категории пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижение метаболизма.
Фармакокинетика популяций
По фармакокинетическим данным у пациентов с ХМЛ был установлен небольшое влияние возраста на объем распределения (12% увеличение у больных старше 65 лет). Это изменение нельзя считать клинически значимой. Был отмечен небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба; для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л / ч, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс расти до 11,8 л / час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы, которую определяют в соответствии с массой тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит также от пола.
Фармакокинетика у детей
Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывался после приема внутрь в обеих фазах исследований. Применение детям в дозах 260 и 340 мг / м 2 / сутки достигает такого же клинического значения, как при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC (0-24) на 8-й день и в 1-й день на уровне дозы 340 мг / м 2 / сутки выявлено 1,7-разовое накопления после повторного приема один раз в сутки.
На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph + ОЛЛ или другие гематологические расстройства, лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не имеют клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг / м 2 один раз в день (без превышения дозы 400 мг один раз в день) или 340 мг / м 2 (без превышения дозы 600 мг один раз в день), была сходна с таковой у взрослых пациентов, которые принимали иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день.
Пациенты с нарушением функции органов
Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легкой и умеренным нарушением функции почек имеют высшее плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня аьфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата иматиниба является, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем вывода иматиниба.
Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительного межличностного вариабельности, средняя экспозиция иматиниба ни была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови
Вещества, подавляющие активность фермента CYP3A4 цитохрома P450 (например индинавир, лопинавир / ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Отмечалось значительное повышение концентрации иматиниба (среднее значение С max и AUC повышалось на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев, когда препарат назначали совместно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении иматиниба одновременно с ингибиторами класса CYP3A4.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови
Вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum , известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрации иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.
При предварительном назначении многократных доз рифампицина (600 мг) с последующим разовым назначению иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (C max ) и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC 0-∞ ) на 54% и 74% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью - глиомой, которые принимали иматиниб при применении ферментиндукуючих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с пациентами, которые не принимали ферментиндукуючих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.
Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под влиянием иматиниба
Повышает среднее значение С max и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на подавление CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать иматиниб одновременно с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим профилем (такими как циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизированных CYP3A4 (триазолобензодиазепинив, дигидропиридинам и других блокаторов кальциевых каналов, определенных ингибиторов HMG-CoA, таких как статины и т.п.).
Через известный повышенный риск кровотечения в связи с применением иматиниба (таких как кровоизлияние) пациенты, которые требуют применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.
In vitro иматиниб подавляет активность фермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных концентраций, влияющие на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением C max и AUC метопролола примерно на 23% (90% ДИ [1,16-1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не нужна при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном, таких как метопролол. Для пациентов, которые применяют метопролол, следует рассмотреть вопрос о клинического мониторинга.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола (K и значение 58,5 мкмоль / л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучались.
Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола необходима осторожность.
У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении иматиниба. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм обнаруженной взаимодействия в настоящее время неизвестно.
Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph + ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение иматиниба в составе комбинации требует мер.
При назначении иматиниба одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYРЗА4 с узким терапевтическим диапазоном (таким как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.
При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, которые индуцируют CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция иматиниба может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.
гипотиреоз
Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, при лечении иматинибом. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).
гепатотоксичность
Метаболизм иматиниба осуществляется в основном в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с гиста могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.
Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.
При комбинированной терапии иматиниба с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может привести к ее дисфункцию.
задержка жидкости
О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось примерно в 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, которые применили иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении иматиниба у пациентов с дисфункцией сердца.
Пациенты с болезнями сердца
Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточностью, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.
У больных с гипереозинофильним синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока / левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, мер по поддержке кровообращения и временной отмены иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались редко. До начала терапии следует тщательно оценить польза / риск терапии иматинибом в популяции ГЭС / CEL. Миелодиспластические / миелопролиферативными заболевания с генным реаранжуванням РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов с ГЭС / CEL и пациентов с МДС / МПЗ, связанные с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, провести им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг / кг) в течение 1-2 недель как сопутствующая с иматинибом терапия на этапе начальной фазы лечения.
Желудочно-кишечные кровотечения
В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и / или метастатическими гиста были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальни кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализации, нарушения свертываемости крови), которые увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с гиста. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического течения гиста, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.
Дополнительно были сообщения о сосудистые эктазии астрального отдела желудка, как жидкую причину желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.
Синдром лизиса опухоли
В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом.
лабораторные тесты
Во время терапии иматинибом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластной кризиса по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов, которые применяют иматиниб, необходимо регулярно контролировать функцию печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).
У пациентов с нарушением функции почек экспозиции иматиниба в плазме выше, чем у людей с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, который связывается с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
дети
Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей подросткового возраста, получавших иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.
У взрослых и детей эффективность иматиниба оценивается на основе данных о частоте общей гематологической и цитогенетической ответы и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологической и цитогенетической ответа при Ph + ОЛЛ, МДС / MПЗ, частоты гематологического ответа при ГЭС / CEL и частоты объективной ответы у взрослых пациентов с неоперабельными и / или метастатическими злокачественными стромальных опухолями желудочно-кишечного тракта и выдающейся дерматофибросаркомы, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными стромальных желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения иматиниба у пациентов с МДС / MПЗ, ассоциированными с реаранжуванням гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, которые доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях, не проводилось.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Нет никаких данных по применению препарата беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности, но потенциальный риск для плода неизвестен. Препарат не следует применять во время беременности, кроме как по жизненным показаниям. В случае необходимости применения при беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные контрацептивные средства во время лечения.
Кормления грудью.
Может проникать в грудное молоко. Поэтому женщинам, которые принимают иматиниб, необходимо прекратить Фертильность.
В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не повышалась. Исследование с участием пациентов, получающих иматиниб для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния иматиниба на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.
Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями и злокачественными опухолями.
Препарат принимают внутрь во время еды, запивая большим количеством воды для минимизации риска желудочно-кишечных осложнений. Препарат в дозах 400-600 мг применяют 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.
Для пациентов (в т. Ч. Детей), которые не могут проглотить капсулу, ее содержимое можно растворить в 1 стакане воды или яблочного сока. Поскольку данные по репродуктивной токсичности препарата и потенциального риска для фертильности человека, женщинам репродуктивного возраста, открывают капсулы, следует быть осторожными во избежание контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. После вскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть.
Дозы при ХМЛ для взрослых пациентов.
Рекомендуемая доза для пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ) в хронической фазе составляет 400 мг / сут, в фазе бластного кризиса и фазе акселерации — 600 мг / сут.
Хроническая фаза ХМЛ дифференцируется по следующим критериям: бластные формы <15% в крови и костном мозге, базофилы в периферической крови <20%, тромбоциты> 100 × 10 9 / л.
Фаза акселерации дифференцируется по наличию одного из следующих показателей: бластные формы ≥15%, но <30% в крови и костном мозге, бласты и промиелоциты ≥ 30% в крови или в костном мозге (дает <30% бластов), базофилы в переферичнии крови ≥ 20%, тромбоциты 9 / л, не связано с лечением.
Фаза балластного кризис дифференцируется по наличию бластов ≥ 30% в крови и костном мозге или наличием некистковомозкових болезней, за исключением гепатоспленомегалии.
Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект. Эффект от прекращения лечения после достижения полной цитогенетической ответа не изучен.
Вопрос о повышении дозы от 400 мг до 600 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и от 600 мг до максимальной 800 мг (назначают по 400 мг дважды в сутки) для пациентов с заболеванием в фазе акселерации или в фазе бластного кризис можно рассмотреть при условии отсутствии выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, и при таких состояниях: прогрессирование заболевания (на любой стадии) отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутой гематологической и / или цитогенетического ответа или отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии. Пациенты подлежат пристальному контролю после повышения дозы, поскольку повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.
Дозы при ХМЛ для детей.
Дозы для детей определяют в соответствии с площади поверхности тела (мг / м). Для детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации соответственно рекомендуемая доза составляет 340 мг / м в сутки (доза не должна превышать 800 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или суточную дозу можно разделить на 2 приема - утром и вечером. Рекомендуемая доза базируется на исследованиях, проведенных на небольшом количестве педиатрических больных. Нет опыта применения препарата у детей в возрасте до 2 лет.
При отсутствии у детей серьезных побочных реакций и серьезных нарушений, связанных с лейкемией, нейтропенией или тромбоцитопенией дозу постепенно можно увеличивать с 340 мг / м в день до 570 мг / м в день (доза не должна превышать 800 мг) в таких случаях : прогрессирование болезни (на любой стадии) отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии; потеря предварительно достигнутой гематологической и / или цитогенетического ответа. Пациенты подлежат пристальному контролю после повышения дозы, поскольку повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.
Дозы при Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ) для взрослых пациентов.
Рекомендуемая доза для пациентов с острый лимфобластный лейкоз (Ph + -ГЛЛ) составляет 600 мг / сут. Пациенты подлежат пристальному контролю на любой фазе болезни.
Схема лечения: препарат эффективен и безопасен в дозе 600 мг / сут в комбинации с химиотерапией в фазе индукции, консолидации, при поддерживающей химиотерапии для взрослых пациентов с острый лимфобластный лейкоз (Ph + -ГЛЛ). Продолжительность лечения может меняться при применении различных программ лечения, но длительная экспозиция имела более выраженный результат.
Взрослым пациентам с рецидивом заболевания или если Ph + -ГЛЛ трудно поддается лечению, применяют препарат в качестве монотерапии в дозе 600 мг / сут, что является безопасной и эффективной, и может продолжаться, пока есть прогрессирования заболевания.
Дозирование при миелодиспластический / миелопролиферативных заболеваниях (MDS / MPD).
Рекомендуемая доза иматиниба для лечения пациентов с МДС / МПЗ составляет 400 мг в сутки.
Продолжительность лечения в настоящее время завершено только одно клиническое исследование; лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составила 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).
Дозы при ГЭС и ХЭЛ.
Рекомендуемая доза для пациентов с ГЭС / CEL составляет 100 мг / сут.
Увеличение дозы от 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточно эффективна.
Лечение может продолжаться, пока наблюдается улучшение состояния пациента.
Дозы при злокачественных опухолях стромы органов пищеварительного тракта.
Рекомендуемая доза для пациентов с неоперабельными и / или метастатическими злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта составляет 400 мг / сут.
Целесообразность увеличения дозы от 400 мг до 600 мг или 800 мг в сутки может быть рассмотрен для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточно эффективна.
Продолжительность лечения : Лечение пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта следует продолжать, пока заболевание прогрессирует. Медиана продолжительности лечения составляет 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался. Рекомендуемая доза для адъювантной терапии взрослых пациентов при резекции гиста составляет 400 мг / сут. Оптимальную продолжительность лечения не установлено. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводимых с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.
Дозы при DFSP.
Рекомендуемая доза для пациентов с дерматофибросаркомы (DFSP) составляет 800 мг / сут.
Коррекция дозы при появлении побочных реакций.
Негематологические побочные реакции.
Если при терапии появляются тяжелые негематологические побочные реакции, лечение следует прекратить до выяснения причин возникновения реакций. Лечение может быть восстановлен после выяснения и устранения причин, которые спровоцировали возникновение побочных реакций.
При уровне билирубина, что более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы следует прекратить терапию к снижению превышение уровня билирубина <1,5 раза от верхней границы нормы и уровня трансаминаз до <2,5 раза от верхней границы нормы, после чего лечение может быть продолжено до снижения суточных доз. Для взрослых пациентов дозу необходимо уменьшить от 400 мг до 300 мг или от 600 мг до 400 мг, или от 800 мг до 600 мг, у детей — от 340 до 260 мг / м 2 / сут.
Гематологические побочные реакции.
При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в нижеследующей таблице 1.
Таблица 1
Печеночная недостаточность. Иматиниб метаболизируется в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. Если схема лечения допускает, дозу можно уменьшить.
Таблица 2
ВМН - верхняя граница нормы.
АСТ - аспартат аминотрансферазы.
Почечная недостаточность.
Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста фармакокинетика не исследовались. В клинических исследованиях, которые включали 20% пациентов в возрасте от 65 лет, различий фармакокинетики препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Поэтому специальные рекомендации по дозировке препарата для пациентов пожилого возраста отсутствуют.
Дети.
Безопасность и эффективность применения Гливеком детям не установлены. На сегодня существуют лишь ограниченные данные, которые недостаточны, чтобы рекомендовать применение препарата детям.
Нет опыта применения иматиниба детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph + ОЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с МДС / МПЗ, выдающейся дерматофибросаркомы, гиста и ГЭС / CEL очень ограничен.
Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с МДС / МПЗ, DFSP, гиста и ГЭС / CEL в ходе клинических исследований установлена не была. Имеющиеся в настоящее время опубликованы данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.
Данные о превышении терапевтических доз ограничены. В случае передозировки больного нужно обследовать и лечить симптоматично.
Передозировка у взрослых.
У больных, получивших дозу от 1200 мг до 1600 мг (продолжительность применения колебалась от 1 до 10 дней), имели место: тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, повышенная утомляемость, мышечный спазм, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.
У больных, применили дозу от 1800 мг до 3200 мг (до 3200 мг каждый день в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня КФК, повышение уровня билирубина, желудочно-кишечный боль.
Сообщалось об одном случае применения дозы 6400 мг (однократно), при этом у пациента наблюдалась тошнота, рвота, боль в животе, пирексия, отек лица, уменьшение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.
У больных, применили дозу от 8 г до 10 г (однократно), наблюдались рвота и желудочно-кишечный боль.
Передозировка у детей.
У больного мальчика 3 лет, который принял дозу 400 мг, имели место тошнота, рвота, диарея и анорексия, у второго мальчика 3 лет, который принял дозу 980 мг, отмечалось снижение количества лейкоцитов и диарея.
Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинная связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов.
В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на препарат, наблюдалось в 2,4% впервые диагностированных пациентов, у 4% пациентов в поздней хронической фазе при неэффективности терапии интерфероном, у 4% пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризисом после неэффективной терапии интерфероном. В случае гиста исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочные реакции у 4% пациентов.
Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и / или метастатическими желудочно-кишечными стромальных опухолями у 7 (5%) пациентов развилась желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 соответствии с общими токсикологическим критериям (СТС), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место размещения опухоли ЖКТ может быть источником ШК кровотечений. ЖКТ и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥ 10%) сообщалось о таких связанные с исследуемым препаратом нежелательные реакции, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как параорбитального отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или уменьшением дозы иматиниба.
При применении иматиниба в сочетании с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph + ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось ранее, сопоставимые с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph + ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph + ОЛЛ очень ограниченным однако новых вопросов безопасности выявлено не было.
Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временного приостановления приема иматиниба или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризисом, имели летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев.
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100) редко (≥ 1 / 10,000, <1/1000); очень редко (
Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3.
Таблица 3
* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные побочные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследованиях применения вне утвержденными показаниям. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенного размера, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.
1 О пневмонию сообщалось чаще у пациентов с трансформируемой ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями.
2 О головная боль чаще всего сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями.
3 На основе расчета пациенто-лет, нарушение функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформируемой ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.
4 Ощущение прилива крови чаще наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) - у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями и трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).
5 О плевральный выпот чаще сообщалось относительно пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями и пациентов с трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем по пациентов с хронической ХМЛ.
6 + 7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями.
8 Сообщалось о некоторых летальные случаи печеночной недостаточности и некроза печени.
9 костно-скелетные боли и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями.
10 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.
Гепатотоксичность, иногда с выраженной симптоматикой, наблюдалась в ходе доклинических и клинических исследований. Наблюдалось повышение уровней трансаминаз, редко - повышение уровня билирубина. Симптомы появлялись в течение первых двух месяцев лечения, хотя в некоторых случаях - на 6-12 месяца лечения, и обычно исчезали через 1-4 недели после прекращения лечения.
Отклонение от нормы в результатах лабораторного обследования
Общий анализ крови
При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях по свидетельству высокой частоты при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследования фазы I). Однако, следует отметить, что появление нейтропении также четкая взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН <1,0 · 10 9 / л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов 9 / л) была в 4-6 раз выше при бластном кризису и в фазе акселерации (59-64% и 44-63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковыми у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7% нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АКН <0,5 х 10 9 / л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9 / л) наблюдались в 3,6% и <1% пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путем уменьшения дозы или перерыва в приеме иматиниба, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. В педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности является цитопении степеней 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.
В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и / или метастатическими желудочно-кишечными стромальных опухолями анемия степени 3 или 4 обнаружена в 5,4% и 0,7% пациентов соответственно и по крайней мере в некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно кишечными или внутриопухолево кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась в 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 - в 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.
Биохимический анализ крови
Выраженное повышение уровня трансаминаз (<5%) или билирубина (<1%) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем уменьшения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла примерно одну неделю). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени меньше чем у 1% пациентов с ХМЛ. У пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями наблюдалось в 6,8% случаев повышение уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) степени 3 или 4 и в 4,8% случаев повышение уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось меньше чем в 3% пациентов.
Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности некоторые из которых имели фатальный результат, в том числе у одного пациента, который применял высокие дозы парацетамола.
2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Хранить при температуре не выше 25º С.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 капсул в блистере, по 6 или 12 блистеров в пачке из картона.
По рецепту.
АО «Гриндекс».
Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.
Людям с нарушением зрения 