действующее вещество: азатиоприн;
1 таблетка содержит азатиоприна 50 мг
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, крахмал кукурузный крахмал кукурузный; магния стеарат кислота стеариновая гипромеллоза; макрогол 400.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с насечкой и маркировкой GX CH1.
Иммунодепрессанты, азатиоприн. Код АТХ L04A X01.
Фармакологические.
Азатиоприн является производным 6-меркаптопурину (6-МП). 6-МП - неактивный, но он действует как антагонист пурина и для иммуносупрессии требует клеточного поглощения и внутриклеточного стероиды до нуклеотидов тиогуанин (НТГ). НТГ и другие метаболиты (например рибонуклеотиды 6-метил-меркаптопурину) подавляют de novo синтез пурина и взаимопревращения нуклеотидов пурина. НТГ также инкорпорированы в нуклеиновых кислот, и это способствует иммуносупрессивным эффектам препарата.
Другие потенциальные механизмы действия включают:
Учитывая такой механизм действия терапевтический эффект имуран наступает через несколько недель или месяцев.
Действие метилнитроимидазолу, метаболита азатиоприна, но не 6-МП, до конца не выяснена. Однако в некоторых системах он влияет на активность азатиоприна, если сравнивать его с 6-МП.
Фармакокинетика.
Уровни азатиоприна и 6-меркаптопурину в плазме крови не имеют четкого соотношения с терапевтической эффективностью или токсичностью имуран.
Всасывания.
Всасывания азатиоприна неполное и вариабельно. Средняя биодоступность (диапазон) 6-МП после приема азатиоприна 50 мг составляет 47% (27-80%). Объем всасывания азатиоприна аналогичный по всему желудочно-кишечном тракте, включая желудок, тонкую и слепую кишку. Однако объем всасывания 6-МП после приема азатиоприна вариабельный и может быть отличным в разных местах всасывания, при этом самый высокий объем всасывания наблюдается в тонкой кишке, ниже объем в желудке, и еще ниже - в слепой кишке.
Хотя исследований влияния приема пищи при лечении азатиоприном не проводили, были проведены исследования фармакокинетики 6-МП, касающиеся азатиоприна. Средняя относительная биодоступность 6-МП была примерно на 26% ниже после приема пищи или молока по сравнению с воздержанием от пищи на ночь. 6-МП нестабильной в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (распад на 30% в течение 30 минут) (см. Раздел «Фармакокинетика Метаболизм»). Азатиоприн необходимо принимать по крайней мере за 1:00 до или через 3:00 после приема пищи или молока (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение .
Объем распределения в равновесном состоянии азатиоприна неизвестен. Средний показатель распределения в состоянии равновесия (± станд. Отклонение), что наблюдается, для 6-МП составляет 0,9 (± 0,8) л / кг, хотя это может быть занижено значение, поскольку 6-МП выводится по всему организму ( а не только в печени).
После в / в или перорального приема 6-МП концентрации 6-МП в спинномозговой жидкости низкие или незначительные.
Метаболизм .
Азатиоприн in vivo быстро распадается на 6-МП и метилнитроимидазол под влиянием глютатион-S-трансферазы. 6-МП быстро проходит сквозь мембрану клетки и в результате прохождения многоуровневых путей экстенсивно метаболизируется до активных и неактивных метаболитов, при этом ни один из ферментов не является преобладающим. Из-за сложного метаболизм подавления одного фермента не может объяснять все случаи недостаточной эффективности и / или тяжелой миелосупрессии. Предпочтительными ферментами, ответственными за метаболизм 6-МП или его дальнейших метаболитов, являются: полиморфный фермент тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ) (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: аминосалицилата»), ксантиноксидаза ( см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Аллопуринол / оксипуринол / тиопуринол» и «Фармакокинетика Всасывание»), инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Рибав рин ») и гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (ГФРТ). Другие ферменты, участвующие в формировании активных и неактивных метаболитов: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, что образует НТГ) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТФ-аза). Сам азатиоприн также метаболизируется альдегидоксидазой, образуя 8-гидроксиазатиоприн, что может быть активным. Также существуют многочисленные неактивные метаболиты, образующиеся другими путями.
Существует доказательство того, что полиморфизм в генах, кодирующих различные системы ферментов, задействованных в метаболизме азатиоприна может прогнозировать побочные действия лечения азатиоприном.
Тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ).
Активность ТПМТ обратно обратная эритроцитарной концентрации производных от 6-МП нуклеотидов тиогуанин, при этом чем выше концентрации нуклеотидов тиогуанин, тем более значительное снижение уровня лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов с дефицитом ТПМТ возникают очень высокие концентрации цитотоксических нуклеотидов тиогуанин.
Исследование генотипа могут определить аллельных профиль пациента. В настоящее время 3 аллеля TПMT * 2, TПMT * 3A и TПMT * 3C - ответственные за снижение активности ТПМТ у 95% пациентов. Примерно 0,3% (1: 300) пациентов имеют две нефункционирующие аллели (гомозиготный дефицит) гена ТПМТ и имеют слабую ферментативную активность или такую, что совершенно невозможно определить. Примерно 10% пациентов имеют одну нефункционирующих аллель (гетерозиготы дефицит), что приводит к низкой или посредственной активности ТПМТ, и 90% пациентов имеют нормальную активность ТПМТ с двумя функционирующими аллелями. Также существует группа пациентов (примерно 2%), имеющих очень высокую активность ТПМТ. Фенотипическое исследования определяет уровень нуклеотидов тиопурин или активность ТПМТ в эритроцитах и также может быть информативным (см. «Особенности применения»).
Вывод .
После приема 100 мг 35 S-азатиоприна, 50% радиоактивности выводились с мочой и 12% - с калом через 24 часа. В моче - основной компонент, в основном неактивный окисленный метаболит тиосечовои кислоты. Менее 2% выводились с мочой как азатиоприн или 6-МП. Азатиоприн имеет высокий показатель вывода с полным клиренсом, что превышает 3 л / мин у здоровых добровольцев. Относительно почечного клиренса или периода полураспада азатиоприна данные отсутствуют. Почечный клиренс 6-МП и период полураспада 6-МП составляют 191 мл / мин / м 2 и 0,9 часа соответственно.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
Для пациентов пожилого возраста исследования не проводили (см. «Способ применения и дозы»).
Дети с избыточной массой тела.
Во время клинического исследования в США 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) были поровну разделены на две группы, в которых соотношение массы тела и роста превышало или было ниже 75 перцентили. Каждый ребенок получал поддерживающее лечение 6-МП, и дозировка рассчитывалось на основе площади тела ребенка. Средний показатель AUC (0- ¥) 6-MП в группе, где соотношение превышало 75 перцентили, был в 2,4 раза ниже, чем в группе, где соотношение было ниже 75 перцентили. Таким образом, для детей с избыточной массой тела могут понадобиться более высокие допустимые дозы азатиоприна, рекомендуется осуществлять контроль за их ответом на лечение (см. «Способ применения и дозы»).
Почечная недостаточность .
Исследование азатиоприна не показали различия фармакокинетики 6-МП среди пациентов с уремией по сравнению с пациентами с почечным трансплантатом. Из-за нехватки данных по активных метаболитов азатиоприна при почечной недостаточности необходимо учитывать возможность снижения дозы для пациентов с нарушением функции почек (см. «Способ применения и дозы»).
Азатиоприн и / или его метаболиты выводятся во время гемодиализа, при этом 45% радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8:00 диализа.
Печеночная недостаточность .
Исследование азатиоприна проводилось среди трех групп пациентов с почечными трансплантатами: пациенты без печеночной недостаточности, пациенты с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и пациенты с печеночной недостаточностью и циррозом. Исследование показало, что влияние 6-меркаптопурину был в 1,6 раза выше среди пациентов с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и в 6 раз выше у пациентов с печеночной недостаточностью и циррозом по сравнению с пациентами без печеночной недостаточности. Таким образом, для пациентов с нарушением функции печени необходимо учитывать возможность снижения дозы (см. «Способ применения и дозы»).
В комбинации с кортикостероидами и / или другими иммуносупрессивными препаратами для профилактики реакции отторжения органов при трансплантации почек, сердца, печени, а также для уменьшения потребности в кортикостероидах при трансплантации почек.
В качестве монотерапии или в комбинации с кортикостероидами и / или другими препаратами (может включать уменьшение дозы или отмене ГКС) применяется при таких болезнях:
Имуран противопоказан больным с гиперчувствительностью к азатиоприна и другим компонентам препарата. Гиперчувствительность к 6-меркаптопурину.
Медицинские работники, имеющие дело с таблетками, непокрытыми оболочкой, должны соблюдать инструкции по обращению с цитотоксическими препаратами в соответствии с местными рекомендациями и / или требованиями.
Если пленочная оболочка не повреждена, риска при обращении с имуран, таблетками, покрытыми оболочкой, нет. Имуран, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует применять неразделенными, следовательно, при сохранении целостности оболочки не нужно применять дополнительные меры предосторожности при обращении с препаратом.
Уничтожения. Таблетки имуран следует уничтожать в соответствии с существующими местными нормативными требованиями утилизации опасных веществ.
Вакцины.
Иммуносупрессивная активность имуран может иметь атипичный и потенциально негативное влияние на действие живых вакцин, поэтому применение живых вакцин больным, находящимся на лечении имуран, не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).
Возможна ослабленная ответ на неодушевленные вакцины; подобная реакция наблюдалась на вакцину гепатита В при введении ее больным, лечившихся комбинацией азатиоприна и кортикостероидов.
По данным небольшого клинического исследования было установлено, что стандартные терапевтические дозы азатиоприна не нарушают реакцию на введение поливалентной пневмококковой вакцины, если оценивать это на основе средней концентрации антикапсулярних специфических антител.
Одновременный прием азатиоприна с другими лекарственными средствами.
Рибавирин.
Рибавирин подавляет фермент, инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), что приводит к снижению выработки активных нуклеотидов 6-тиогуанин. При одновременном приеме азатиоприна и рибавирина сообщалось о тяжелой миелосупрессии; следовательно, их одновременный прием не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и раздел «Фармакокинетика Метаболизм»).
Цитостатики / миелосупресоры (см. Раздел «Особенности применения»).
По возможности следует избегать одновременного применения с цитостатиками и препаратами с миелосупрессивным эффектом, такими как пеницилламин. Имеются сообщения о возникновении серьезных гематологических изменений при одновременном применении имуран и ко-тримоксазола.
Есть также сообщения о возможном развитии гематологических отклонений при одновременном применении азатиоприна и ингибиторов АПФ.
Вероятно также, что циметидин и индометацин могут иметь миелосупрессивный эффект будет усиливаться одновременным применением азатиоприна.
Аллопуринол / оксипуринол / тиопуринол.
Действие ксантиноксидазы подавляется аллопуринолом, оксипуринола и тиопуринол, что приводит к снижению преобразования биологически активной 6-тиоинозиновои кислоты в биологически неактивной 6-тиосечовои кислоты. При одновременном применении аллопуринола, оксипуринола и тиопуринол с 6-меркаптопурином или азатиоприн дозы последних следует уменьшать до 25% от обычных (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Аминосалицилата.
Существуют свидетельства, что in vitro и in vivo производные аминосалицилата (олсалазин, меслазин или сульфосалазин), подавляют фермент ТПМТ. Поэтому при одновременном приеме с производными аминосалицилата необходимо рассматривать возможность снижения дозировок азатиоприна (см. Также раздел «Особенности применения»).
Метотрексат.
Метотрексат (20 мг / м 2 перорально) повышал среднюю концентрацию в моче 6-меркаптопурину примерно на 31% и метотрексат (2 или 5 г / м 2 в / в) повышал среднюю концентрацию в моче 6-меркаптопурину на 69 и 93% соответственно. Следовательно, в случае приема азатиоприна вместе с высокой дозировкой метотрексата необходимо регулировать дозировку для поддержания надлежащего уровня лейкоцитов в крови.
Влияние азатиоприна на другие лекарственные средства.
Антикоагулянты.
Сообщалось об угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола в случае их приема вместе с азатиоприном; поэтому могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянтов. Таким образом, при одновременном приеме антикоагулянтов вместе с азатиоприном рекомендуется проводить тщательные коагуляционные пробы.
Иммунизация с использованием живой вакцины может потенциально привести к инфекционному заболеванию пациента с подавленным иммунитетом. Поэтому не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и азатиоприна. Рибавирин может снижать эффективность и повышать токсичность азатиоприна (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Применение имуран потенциально опасным. Поэтому его следует назначать только в том случае, когда существует возможность адекватного контроля за больным с целью выявления токсических эффектов в течение всего периода лечения.
Необходимо тщательно контролировать гематологической ответ и уменьшить поддерживающая доза до минимального, что необходимо для получения клинического ответа.
Рекомендуется в течение первых 8 недель лечения имуран еженедельно или чаще (при применении высоких доз или при наличии тяжелой почечной и печеночной недостаточности) проводить полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов. В дальнейшем частоту анализа крови можно уменьшить, но не менее чем до 1 раза в месяц, в крайнем случае - не менее 1 анализ в 3 месяца.
При первых признаках патологического ухудшение картины крови необходимо немедленно прервать лечение, поскольку уровень лейкоцитов и тромбоцитов может падать после прекращения лечения.
Пациенты, получающие имуран, должны немедленно сообщать врачу о появлении у них инфекций, внезапных синяков или кровотечений и других проявлений угнетение костного мозга. Угнетение костного мозга обратная, если прекратить прием азатиоприна быстро.
Азатиоприн - гепатотоксический препарат, и во время лечения необходимо периодически проводить исследование функции печени. Для пациентов с предшествующим заболеванием печени или тех, кто получает другую потенциально гепатотоксическое терапию, рекомендуется более частый контроль. Необходимо предупредить пациента, что он должен немедленно прекратить прием азатиоприна при возникновении выраженной желтухи.
Очень редко у некоторых пациентов с дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) может быть непривычно увеличенная чувствительность к миелосупресивного эффекта азатиоприна, что может приводить к быстрому угнетение костного мозга на фоне лечения имуран. Эти явления могут обостряться при одновременном назначении препаратов, угнетающих ТПМТ, например олсалазину, месалазина и сульфасалазина. Также сообщалось о возможном взаимосвязь между уменьшением ТПМТ активности и возникновением вторичной лейкемии и миелодисплазии у некоторых больных, которые лечатся 6-меркаптопурином (активный метаболит азатиоприна) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Хотя в некоторых лабораториях проводят тесты на определение дефицита ТПМТ, такие тесты не выявляют всех пациентов с риском возникновения тяжелой токсичности. Поэтому следует проводить тщательный контроль анализа крови пациента.
Возможно, возникнет необходимость в снижении дозы азатиоприна при приеме этого агента одновременно с другими лекарственными средствами, первичная или вторичная токсичность которых включает миелосупрессии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Цитостатики / миелосупресоры»).
Имуран содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот препарат.
Почечная и / или печеночная недостаточность
Необходимо соблюдать осторожность в случае приема азатиоприна пациентов с почечной и / или печеночной недостаточностью. Необходимо рассматривать возможность снижения дозы для таких пациентов и необходимо тщательно следить за гематологической ответом (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Синдром Леша-Найхана
Ограниченное количество данных свидетельствует, что имуран вреден для пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Найхана). Таким образом, учитывая нарушения метаболизма у таких пациентов не рекомендуется назначать им имуран.
мутагенность
Хромосомные нарушения наблюдались как у мужчин, так и у женщин, лечившихся имуран, однако трудно оценить роль имуран в развитии этих нарушений. Хромосомные нарушения, исчезали со временем, наблюдались в лимфоцитах потомков пациентов, которые лечились имуран. За исключением очень редких случаев, никаких явных признаков физических нарушений у потомков пациентов, которые лечились имуран, обнаружено не было. При лечении ряда заболеваний азатиоприном и УФ-волнами наблюдался синергический кластогенных эффект.
фертильность
Выздоровление от хронической почечной недостаточности после трансплантации почек и применения имуран сопровождалось повышением фертильности у женщин и мужчин (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Канцерогенность (см. Раздел «Побочные реакции»).
Риск возникновения неходжкинской лимфомы и других злокачественных опухолей, преимущественно рака кожи (меланома и другие виды), саркомы (Капоши и другие виды) и рака шейки матки увеличивается у больных, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами. Этот риск больше связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии, чем с конкретным препаратом, назначается. Есть повидомленння о том, что уменьшение или отмена иммуносупрессивного лечения приводила к частичному или полному регрессу неходжкинской лимфомы и саркомы Капоши.
Пациенты, получающие несколько иммуносупрессивных препаратов, имеют большой риск слишком большого угнетение иммунной системы, поэтому терапия имуран должна поддерживаться на минимально эффективных дозах. Как и для всех пациентов с повышенным риском возникновения рака кожи, следует ограничить влияние солнечных лучей и УФ-облучения, носить соответствующую одежду и применять солнцезащитные кремы с высоким коэффициентом защиты.
Пациенты с ревматоидным артритом, которые ранее лечились алкилирующими соединениями (циклофосфамидом, хлорамбуцилом, мелфаланом и т.д.) могут иметь чрезмерно высокий риск неоплазии при лечении азатиприном.
Инфекции, вызванные вирусом Varicella Zoster (см. Раздел «Побочные реакции»).
Инфекции, вызванные вирусом Varicella Zoster (ветряная оспа или herpes zoster), могут становиться тяжелее при лечении иммуносупрессантами. Следует быть осторожными, особенно учитывая следующее: перед назначением имуносупресантив следует проверить, имел ли пациент заболевания, вызванные вирусом Varicella Zoster. Для этого полезным серологическое тестирование. В случае отсутствия в анамнезе влияния этого вируса следует избегать контакта с индивидуумами с ветряной оспой или herpes zoster. В случае присутствия воздействия вируса следует избегать контакта с больными ветряной оспой или herpes zoster и решить вопрос о пассивной иммунизации Varicella Zoster иммуноглобулином. При инфицировании вирусом Varicella Zoster следует принять необходимые меры, включающие антивирусную и поддерживающую терапию.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
У больных, которые лечились азатиоприном вместе с другими иммуносупрессивными препаратами, сообщалось о случаях возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии - оппортунистической инфекции, вызванной JC (John Cunningham) вирусом. Применение иммуносупрессивной терапии следует прекратить при первых признаках или симптомах, которые могли бы дать возможность заподозрить прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатией и провести соответствующее исследование для установления диагноза (см. Раздел «Побочные реакции»).
Пересадка почки больным с почечной недостаточностью, сопровождающейся назначению имуран, увеличивает фертильность у пациентов как мужского, так и женского пола.
Имуран не следует назначать в период беременности без тщательной оценки преимущества ожидаемой пользы над возможным риском применения препарата.
Свидетельства о тератогенность имуран у человека неоднозначны. Исследования на животных показывают, что применение препарата в период органогенеза приводит к врожденным дефектам различной степени тяжести. Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует пользоваться адекватными средствами контрацепции обоим партнерам, если хотя бы один из них лечится имуран.
Имеются сообщения о преждевременных родах и рождении детей с низкой массой тела при применении имуран женщинам в период беременности, особенно в сочетании с кортикостероидами. Также есть сообщения о случаях спонтанных абортов после лечения имуран матери или отца.
Была продемонстрирована значительная трансплацентарная и трансамниотична передача азатиоприна и его метаболитов от матери к плоду.
В некоторого количества младенцев, матери которых лечились азатиоприном в период беременности, наблюдались лейкопения и тромбоцитопения. Поэтому чрезвычайное внимание следует уделять контролю за состоянием крови у женщин в период беременности.
Насколько возможно, следует избегать применения препарата в период беременности. Препарат может навредить плоду. Препарат не следует применять беременным пациенткам с ревматоидным артритом. Если препарат применяют в период беременности или пациентка забеременела во время лечения, ее следует предупредить о потенциальных рисках для плода.
У женщин, которые кормят грудью во время лечения азатиоприном, в грудном молоке оказывается 6-меркаптопурин. Рекомендуется матерям, которые принимают азатиоприн, воздерживаться от кормления грудью.
Фертильность.
Выздоровление от хронической почечной недостаточности после трансплантации почек и применения имуран сопровождалось повышением фертильности у женщин и мужчин.
Данных о влиянии азатиоприна на способность управлять автомобилем и другими механизмами нет и он не может быть обусловлен фармакологическими особенностями препарата.
Общее замечание.
Таблетки имуран необходимо принимать по крайней мере за 1:00 до или через 3:00 после приема пищи (в том числе молока) (см. Раздел «Фармакокинетика Всасывание»).
Применение у взрослых. Дозы при трансплантации.
В зависимости от режима иммуносупрессии в первый день можно применять дозу до 5 мг / кг массы тела в сутки в 2-3 приема. Поддерживающая доза составляет 1-4 мг / кг массы тела в сутки и ее следует устанавливать в зависимости от клинического состояния и гематологической толерантности.
Данные исследований свидетельствуют, что терапию имуран следует проводить неопределенно долго, даже при применении низких доз, из-за риска отторжения трансплантата.
Дозы для лечения рассеянного склероза
Рекомендуемая доза для лечения рецидивирующего перемежающейся рассеянного склероза является 2-3 мг / кг массы тела в сутки в 2-3 приема. Для достижения эффективности лечения может потребоваться больше года. Контроль за прогрессированием болезни может быть установлен после двух лет лечения.
Дозы при других заболеваниях.
В общем начальная доза составляет 1-3 мг / кг массы тела в сутки и ее следует уточнять в этих пределах в зависимости от клинического ответа (которая проявляется в течение недель или месяцев лечения) и гематологической толерантности.
При появлении терапевтического эффекта поддерживающая доза уменьшается до уровня, при котором этот терапевтический эффект поддерживается. При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяца лечения следует пересмотреть целесообразность назначения имуран.
Поддерживающая доза может быть в пределах от менее 1 мг / кг массы тела до 3 мг / кг массы тела в сутки в зависимости от клинического состояния и индивидуальной ответы пациента, включая гематологической толерантность.
Дети.
Для профилактики у детей реакций отторжения при трансплантации способ применения и дозы такие, как для взрослых.
Дети с избыточной массой тела могут потребовать более высокие допустимые дозы, поэтому следует тщательно наблюдать за их ответом на такое лечение (см. Раздел «Фармакокинетика Особые группы пациентов. Дети с избыточной массой тела»).
Применение у пациентов пожилого возраста.
Опыт применения имуран пациентам пожилого возраста ограничен. Хотя доступные данные свидетельствуют, что частота побочных эффектов у больных пожилого возраста, получающих имуран, не отличается от таковой у других пациентов, рекомендуется наблюдать за почечной и печеночной функцией и снижать дозировку в случае возникновения недостаточности (см. Раздел «Способ применения и дозы: применение пациентам с почечной и / или печеночной недостаточностью »).
Применение пациентам с почечной и / или печеночной недостаточностью.
Для пациентов с почечной и / или печеночной недостаточностью необходимо снижать дозировку и необходимо поддерживать ниже допустимые дозы (см. Раздел «Особенности применения»).
Комбинированное лечение.
При одновременном приеме ингибиторов ксантиноксидазы, например аллопуринола и азатиоприна необходимо принимать только 25% обычной дозы, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма азатиоприна (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты с дефицитом тиопурин S-метилтрансферазы (ТПМТ).
Пациенты с частичным или полным наследственным дефицитом ТПМТ имеют повышенный риск тяжелой токсичности азатиоприна при приеме его нормальных дозировок и в целом требуют значительного снижения дозы. Оптимальной начальной дозы для пациентов с гомозиготным дефицитом не были определены (см. Раздел «Особенности применения» и раздел «Фармакокинетика»).
Большинство пациентов с гетерозиготным дефицитом ТПМТ могут переносить рекомендуемые дозы азатиоприна, но некоторые из них могут потребовать снижения дозы. Существуют генотипу и фенотипические тесты ТПМТ (см. Раздел «Особенности применения» и раздел «Фармакокинетика»).
Препарат можно применять для лечения детей, за исключением лечения рассеянного склероза, при котором применять имуран у детей не рекомендуется.
симптомы
Немотивированные инфекции, появление язв в горле, синяков и кровотечений являются основными симптомами передозировки имуран и является результатом угнетения костного мозга, максимум которого наступает через 9-14 дней. Эти симптомы характерны для хронической передозировки, чем для острого. Имеются сообщения о больном, который принял разовую дозу в 7,5 г азатиоприна, что немедленно вызвало тошноту, рвоту и диарею, с последующим развитием умеренной лейкопении и нарушением функции печени. Выздоровление не сопровождалось осложнениями.
лечение
Поскольку специфического антидота нет, необходимо тщательно контролировать картину крови и проводить общие поддерживающие мероприятия. Активные меры (например прием активированного угля) могут быть неэффективны при передозировке азатиоприн, если они не будут приняты в течение 60 минут после приема.
Проводится поддерживающая терапия согласно клиническим состоянием и в соответствии с национальными рекомендациями по лечению отравлений.
Терапевтическая ценность диализа для пациентов, которые приняли чрезмерную дозу имуран, неизвестно, хотя азатиоприн частично диализируется.
По частоте возникновения побочные реакции классифицируются следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000 , <1/1000), очень редко (<1/10000).
Инфекционные и инвазивные осложнения
Очень часто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у пациентов после трансплантации, получающих лечение азатиоприном в комбинации с другими иммуносупрессоров.
Нечасто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у других пациентов.
У пациентов, которые лечатся имуран самостоятельно или в комбинации с другими иммуносупрессоров, особенно кортикостероидами, повышается чувствительность к вирусной, грибковой и бактериальной инфекции, включая тяжелые или атипичные инфекции, вызываемые вирусами Varicella, herpes zoster и другими инфекционными агентами (см. Раздел «Особенности применения »).
Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC (John Cunningham) вирусом после применения азатиоприна в комбинации с другими иммуносупрессантами (см. Раздел «Особенности применения»).
Новообразования доброкачественные и злокачественные (включая кисты и полипы)
Редко новообразования, включая неходжкинские лимфомы, рак кожи (меланома и другие виды), саркомы (Капоши и другие виды), рак шейки матки, острый миелолейкоз и миелодисплазия (см. Раздел «Особенности применения»).
Риск возникновения неходжкинской лимфомы и других злокачественных опухолей, преимущественно рака кожи (меланома и другие виды), саркомы (Капоши и другие виды) и рака шейки матки увеличивается у больных, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, особенно у больных после трансплантации. Поэтому терапия имуран должна поддерживаться на минимально эффективных дозах. Увеличение риска развития неходжкинской лимфомы у больных ревматоидным артритом, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами по сравнению с общей группой больных, скорее всего, связано с самим заболеванием. Имеются единичные сообщения о случаях острого миелоидного лейкоза и миелодисплазии (иногда ассоциированного с хромосомными аберрациями).
Кровь и лимфатическая система
Очень часто: угнетение функции костного мозга, лейкопения.
Часто тромбоцитопения.
Нечасто анемия.
Редко агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластная анемия, эритроидная гипоплазия.
Применение имуран может быть связано с дозозависимым и вообще оборотным угнетением костного мозга, проявляется чаще всего как лейкопения, иногда - как анемия и тромбоцитопения, редко - как агранулоцитоз, панцитопения и апластическая анемия. Особенно это характерно для пациентов, склонных к миелотоксичности, например, для тех больных, у которых наблюдается дефицит тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ), почечная или печеночная недостаточность. Также это касается пациентов, которым не была снижена доза имуран при одновременном назначении аллопуринола.
При терапии имуран отмечалось обратимое дозозависимое увеличение объема эритроцитов и содержания в них гемоглобина. Также наблюдались мегалобластические изменения костного мозга, но тяжелая мегалобластная анемия и эритроидная гипоплазия встречаются редко.
иммунная система
Нечасто реакции гиперчувствительности.
Очень редко синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Ряд различных клинических синдромов, являются проявлениями повышенной чувствительности, имели место периодически после применения имуран. Клинические симптомы включали общее недомогание, головокружение, тошноту, рвоту, диарею, лихорадку, озноб, экзантему, сыпь, васкулит, миалгия, артралгия, артериальной гипотензии, нарушение функции почек, нарушение функции печени и холестаз (см. Реакции со стороны пищеварительного тракта).
Во многих случаях при повторном назначении имуран побочные явления возникали вновь.
В большинстве случаев немедленная отмена препарата и назначение при необходимости поддерживающей терапии приводит к выздоровлению.
В случае других значительных патологич изменений в организме были единичные сообщения о летальных случаях.
После перенесенной реакции гиперчувствительности необходимость продолжения терапии имуран должна быть тщательно взвешена на индивидуальной основе.
Легкие и грудная клетка
Очень редко оборотный пневмонит.
пищеварительный тракт
Часто тошнота.
Нечасто панкреатит.
Очень редко колит, дивертикулит и перфорация кишечника у больных после трансплантации, тяжелая диарея у больных воспалительными заболеваниями кишечника.
У некоторых пациентов после первого приема имуран может появиться тошнота, которой можно избежать, принимая таблетки после еды.
Серьезные осложнения, такие как колит, дивертикулит и перфорация кишечника, описаны у больных после трансплантации органов, которые находились на иммуносупрессивной терапии. Тяжелая диарея, восстанавливалась при повторном назначении имуран, наблюдалась при лечении имуран пациентов с воспалением кишечника. Вероятность того, что обострение симптомов могут быть дозозависимыми, должно быть учтено при лечении таких пациентов.
Сообщалось о случаях панкреатита у небольшого количества пациентов, особенно у больных после трансплантации почек и пациентов с воспалением кишечника. Точно установить связь панкреатита с назначением одного конкретного препарата трудно, хотя в некоторых случаях при повторном назначении имуран симптомы восстанавливались.
гепатобилиарной системы
Нечасто холестаз и нарушение функции печени.
Редко жизненно опасно поражение печени.
На фоне лечения имуран иногда сообщалось о случаях холестаза и нарушение функции печени, обычно возвращались к норме после отмены препарата. Это может быть связано с симптомами реакции гиперчувствительности (см. Реакции со стороны иммунной системы).
Очень редко на фоне хронического применения азатиоприна, особенно у пациентов после трансплантации органов, может возникнуть жизненно опасно поражение печени. Гистологические данные включают расширение синусоид, пурпура печени, тромбоз состояние и нодулярную регенеративную гиперплазию. В некоторых случаях отмена азатиоприна приводило к временному или стабильного улучшения гистологических явлений и симптомов со стороны печени.
Гепатотоксичность может проявляться повышением уровней щелочной фосфатазы, билирубина, трансаминаз сыворотки крови.
Кожа и подкожные ткани : редко алопеция.
Наблюдается у некоторых пациентов, получающих азатиоприн и другую иммуносупрессивную терапию. Во многих случаях это состояние проходил сам по себе, несмотря на продолжение терапии. Четкой взаимосвязи между приемом азатиоприна и алопецией не установлено.
Другие побочные реакции, которые включают: головная боль, аритмия, поражение рта и губ, менингит, парестезии, ухудшение течения миастении гравис, ухудшение течения дерматомиозита, изменение вкусовых ощущений и обоняния.
5 лет.
Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.
По 25 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
GlaxoWellcome Operations
Людям с нарушением зрения 