действующее вещество: эптифибатид;
1 мл 0,75 мг эптифибатида; 1 флакон (100 мл) содержит 75 мг эптифибатида;
вспомогательные вещества:
кислота лимонная моногидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Раствор для инфузий.
Антитромботические средства. Антиагреганты, блокаторы гликопротеиновых IIb, / Ша рецепторов тромбоцитов. Код АТС В01А С16.
Ранняя профилактика инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, которые имели последний болевой приступ в течение 24 часов с изменениями на ЭКГ и / или повышением активности кардиоспецифических ферментов.
Лечение пациентов с высоким риском развития инфаркта миокарда в течение 3-4 дней после появления симптомов острой стенокардии, включая тех, которым планируется проведение чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА).
Препарат предназначен для применения с ацетилсалициловой кислотой но не фракционированным гепарином.
Противопоказания.
Гиперчувствительность к компонентам препарата.
Желудочно-кишечные кровотечения, серьезные генитальные и урологические кровотечения или другие выраженные патологические кровотечения в течение предшествующих лечения 30 дней.
Острое нарушение мозгового кровообращения в течение предшествующих лечения 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе.
Внутричерепные заболевания в анамнезе (новообразования, артериовенозные пороки развития, аневризмы).
Большое оперативное вмешательство или тяжелая травма в период 6 недель накануне.
Геморрагический диатез в анамнезе.
Тромбоцитопения (3 ).
Протромбиновое время в 1,2 раза больше контрольного или показатель INR ³ 2.0.
Выраженная артериальная гипертензия (систолическое давление> 200 мм рт. Ст. Или диастолическое давление> 110 мм рт. Ст.) На фоне АД.
Клинически выраженное нарушение функции печени.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина
Одновременное или запланировано парентеральное применение другого блокатора гликопротеиновых IIb / IIIa рецепторов для парентерального введения.
Интегрилин раствор для внутривенного струйного (болюсного) и Интегрилин раствор для внутривенного капельного (инфузии) введение применяют по описанным ниже схемам.
Взрослые пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q. Сразу после установления диагноза внутривенно струйно вводят 180 мкг / кг массы тела, а затем начинают капельное введение препарата по 2 мкг / кг / мин (при уровне клиренса креатинина ≥ 50 мл / мин) или 1 мкг / кг / мин (при уровне клиренса креатинина ≥ 30 -
Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА) . Непосредственно перед началом манипуляции внутривенно в виде болюса вводят 180 мкг / кг массы тела, а затем начинают непрерывную инфузию в дозе 2 мкг / кг / мин (при уровне клиренса креатинина ≥ 50 мл / мин) или 1 мкг / кг / мин (при уровне клиренса креатинина ≥ 30 -
Дозу Интегрилина можно определить в зависимости от массы тела больного по следующей таблице:
Таблица 1.
печеночная недостаточность
Опыт применения препарата больным с печеночной недостаточностью очень ограничен. Применять с осторожностью больным с печеночной недостаточностью, в которых может быть нарушение коагуляции.
почечная недостаточность
Больным с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30-
Инструкции по вводу.
1. Раствор Интегрилина перед введением необходимо осмотреть на предмет наличия помутнения и посторонних частиц; раствор можно вводить только при условии их отсутствия. При вводе раствор защиты от света не нуждается.
2. болюсного введения необходимо набрать из флакона на 10 мл препарата с помощью шприца и вводить внутривенно струйно в течение 1-2 минут.
3. Сразу после болюсного введения необходимо начинать непрерывную инфузию Интегрилина. При использовании инфузионного насоса Интегрилин необходимо вводить в неразбавленном виде прямо из флакона для инфузий (флакон на 100 мл). Система для введения Интегрилина из флакона 100 мл должна иметь отверстие для воздуха; иглу для подключения системы к флакону следует вводить строго через центр пробки флакона.
Остаток препарата во флаконе дальнейшему использованию не подлежит.
Большинство нежелательных реакций при применении Интегрилина связанные с развитием кровотечений или сердечно-сосудистых нарушений, часто возникают у этой группы пациентов.
кровотечения
Наиболее распространенными побочными реакциями были кровотечения, которые в соответствии с классификацией Тиме (исследовательская группа по изучению тромболизиса при инфаркте миокарда - Thrombolysis in Myocrdial Infarction), использованная в исследованиях, делились на массивные (внутричерепные кровотечения, или клинически значимые локальные кровотечения, ассоциированные со снижением уровня гематокрита ≥ 15% или гемоглобина ≥ 5 г / дл) или малые (макрогематурия или гематомезис, или наблюдаемая потеря крови, ассоциированная со снижением уровня гематокрита ≥ 10% или гемоглобина ≥ 3 г / л).
По данным исследования по лечению нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q (PURSUIT) наиболее распространенным осложнением (> 1/10) лечения были малые кровотечения (13,1% - при применении Интегрилина по сравнению с 7,6% при применении плацебо). Чаще всего кровотечения наблюдались при проведении инвазивных процедур (операции коронарного шунтирования или в месте доступа через бедренную артерию). Частота побочных действий при проведении аортокоронарного шунтирования составляла 2,8% при применении Интегрилина по сравнению с 2,7% - при применении плацебо. Сообщалось о таких малые кровотечения (частота возникновения> 1%) как кровотечения из половых органов, кровотечения из места пункции бедренной артерии, ротоглотки и желудочно-кишечные кровотечения, снижение уровня гемоглобина / гематокрита. Кровотечения чаще возникали у пациентов, которые лечились также гепарином при чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и в которых активированное время свертывания (АВС) превышает 350 с.
Массивные кровотечения возникали чаще (> 1/10) у пациентов, которые лечились Интегрилином по сравнению с плацебо (10,8% против 9,3% соответственно). Массивные кровотечения (> 1%) включали в себя кровотечения из места пункции бедренной артерии, ротоглотки и желудочно-кишечные кровотечения, снижение уровня гемоглобина / гематокрита. Реже сообщалось о кровотечения из половых органов, ретроперитонеальные и внутричерепные кровотечения.
Частота случаев тяжелых кровотечений или таких, которые угрожают жизни, при применении Интегрилина выше, чем при применении плацебо: 1,9% против 1,1%. Лечение Интегрилином умеренно увеличивает потребность в гемотрансфузиях (11,8% против 9,3% при применении плацебо).
В группе пациентов, которым проводится ЧКВ, массивные кровотечения наблюдаются часто: в 9,7% при лечение Интегрилином по сравнению с 4,6% при применении плацебо.
По данным исследования больных при проведении неургентного чрескожного вмешательства на коронарных артериях с введением стента (ESPRIT) наиболее частым осложнением (2,8% при применении Интегрилина против 1,8% при применении плацебо) в течение первых 48 часов лечения были малые кровотечения. Малые кровотечения (> 1%) включали кровотечения из места пункции стегневои артерии и гематурия. Реже (<1%) возникали гематомезис и другие желудочно-кишечные кровотечения.
Частота массивных кровотечений была выше при применении Интегрилина, чем плацебо (1,3% против 0,4% соответственно). Применение Интегрилина существенно не увеличивало риск внутричерепных кровоизлияний, которые возникали редко (0,2% при применении Интегрилина против 0,1% при применении плацебо). Частота возникновения кровотечений не увеличивается существенно при применении Интегрилина сравнению с использованием плацебо у пациентов, которым затем проводится артериокоронарне шунтирование (33% и 50%) соответственно. Чаще всего кровотечения возникали в местах пункций бедренной артерии, а также возникали ретроперитонеальные, внутричерепные кровотечения, гематурия, гематемезис и кровотечения из половых органов. Частота життевонебезпечних и тяжелых кровотечений у пациентов, лечившихся Интегрилином, была 0,7% по сравнению с 0,5% у пациентов, лечившихся плацебо. Применение Интегрилина незначительно увеличивало необходимость в гемотрансфузиях по сравнению с плацебо (1,4% против 1% соответственно).
Другие нежелательные реакции. В общем частота тяжелых побочных реакций (кроме кровотечений) при применении Интегрилина не отличается от таковой при применении плацебо.
Часто (> 1/100, <1/10) сообщалось о нежелательных явлениях (³ 2% во всех группах испытуемых), связанные с основным заболеванием, например, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, остановка сердца, шок, тахикардия или фибрилляция желудочков сердца.
постмаркетинговые исследования
Кровь и лимфатическая система
Очень редко фатальные кровотечения (в большинстве случаев связаны с нарушениями центральной или периферической нервной системы - церебральные или внутричерепные кровоизлияния), легочные кровотечения, острая тяжелая тромбоцитопения, гематома, анемия.
иммунная система
Очень редко анафилактические реакции.
Кожа и подкожные ткани
Очень редко: сыпь, реакции в месте введения, такие как крапивница.
лабораторные показатели
Изменения лабораторных показателей при лечении Интегрилином связанные с его механизмом действия (например, ингибирование агрегации тромбоцитов). Поэтому изменения лабораторных показателей гемостаза (например, время кровотечения) прогнозируемые и ожидаемые.
Показатели уровня гемоглобина, гематокрита, количества тромбоцитов, функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин, ЩФ) или функции почек (креатинина, азот крови) при применении Интегрилина не отличаются от таковых при применении плацебо.
Передозировки.
Информация о передозировке эптифибатида выбора. Данных о серьезных нарушениях, связанных со случайной передозировкой при струйном или капельном введении, а также при превышении накопленной дозы, нет.
Сообщалось о 9 пациентов, при PURSUIT исследования получили болюсную и / или капельную дозу более чем в 2 раза превысила рекомендованную. При этом не наблюдалось чрезмерных кровотечений у одного из пациентов, хотя наблюдалась умеренная кровотечение у одного пациента, которому было проведено аортокоронарное шунтирование. В частности у одного из пациентов не наблюдалось внутричерепных кровотечений.
Потенциально передозировки Интегрилина может вызвать кровотечение. Через короткий срок полувыведения и высокий клиренс действие препарата может быть быстро остановлена путем прекращения введения.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Исследование эптифибатида у беременных женщин не проводились. Исследования на животных не считаются достаточными для суждения о влиянии Интегрилина на беременность, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Интегрилин не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости. Данных о том, проникает Интегрилин в грудное молоко, нет. Рекомендуется прекратить кормление грудью при применении Интегрилина.
Дети.
Данные по безопасности и ефективнисти применения Интегрилина детям и подросткам ограничены, поэтому не рекомендуется применять препарат лицам моложе 18 лет.
Особенности применения.
Интегрилин следует применять только в условиях стационара.
Интегрилин назначают вместе с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином.
Кровотечения. Интегрилин является антитромботическим средством, действует путем угнетения агрегации тромбоцитов, поэтому всех пациентов необходимо тщательно обследовать для выявления возможных кровотечений, особенно женщин, пациентов пожилого возраста, а также пациентов с низкой массой тела и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл / мин и
Риск кровотечений является крупнейшим в месте артериального доступа у больных, которым проводится ЧТКА. Необходимо тщательно наблюдать за местами возможных кровотечений, в том числе местом введения катетера, артериальной или венозной пункции, венесекции; следует также быть осторожным относительно возможного кровотечения из желудочно-кишечного тракта, мочеполовых путей, центральной и периферической системы, а также забрюшинных кровотечений.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Интегрилина с другими препаратами, действующими на систему гемостаза, включая тромболитических, пероральные антикоагулянты, декстраны, аденозин, нестероидные противовоспалительные средства, а также сульфинпиразон, простациклин, дипиридамол, тиклопидин и клопидогрел.
Нет опыта применения Интегрилина и низкомолекулярных гепаринов.
Не рекомендуется применять Интегрилин больным, которым по клиническим показаниям необходимо вводить тромболититични средства (например, при остром трансмурально инфаркте миокарда с новым патологическим зубцом Q, повышением сегмента ST или блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ).
Следует немедленно прекратить применение Интегрилина в случае необходимости применения тромболитической терапии или операции аортокоронарного шунтирования или баллонной ангиопластики.
Если при применении Интегрилина возникает серьезное кровотечение, которое не удается остановить путем наложения окклюзионной повязки, следует немедленно прекратить введение как Интегрилина, так и нефракционированного гепарина.
Контроль за доступом к бедренной артерии. При применении Интегрилина риск кровотечений крупнейший в месте введения катетера в бедренную артерию. Пункцию этой артерии следует проводить осторожно, чтобы проколоть только переднюю ее стенку. Проводник катетера из бедренной артерии можно удалить после восстановления коагуляционной функции до нормы: активированное время свертывания (АВС) - менее 180 секунд, что обычно случается через 2-6 часов после прекращения введения гепарина). После удаления проводника катетера следует провести гемостаз с последующим наблюдением.
Тромбоцитопения. Интегрилин подавляет агрегацию тромбоцитов, но не влияет на их жизнеспособность. По данным клинических исследований частота возникновения тромбоцитопении была низкой и подобна таковой при применении плацебо. При применении эптифибатида наблюдались случаи тромбоцитопении, включая острую тяжелую тромбоцитопению. Следует контролировать количество тромбоцитов 6:00 к применению, по крайней мере 1 раз в день во время лечения и сразу при возникновении клинических признаков непредсказуемой кровотечения. Если у больного наблюдается снижение количества тромбоцитов (до 3 ), необходимо отменить Интегрилин и гепарин и провести адекватное лечение. Решение об использовании трансфузий тромбоцитов должно базироваться на клинической оценке состояния пациента и быть индивидуальным для каждого пациента. Если у пациента в анамнезе наблюдались случаи тромбоцитопении при применении других парентеральных ингибиторов гликопротеиновых IIb / IIIa рецепторов тромбоцитов, необходим особенно тщательный надзор.
Удлинение времени кровотечения . При введении Интегрилина может отмечаться обратимое пятикратное подовшення времени кровотечения. Время кровотечения возвращается к исходным показателям в течение 2 6:00 после остановки введения препарата.
Применение гепарина. Применение гепарина рекомендуется во всех случаях, если отсутствуют противопоказания к его применению (такие как тромбоцитопения, ассоциированная с применением гепарина в анамнезе).
При остром коронарном синдроме гепарин применяют для поддержания АЧТВ в пределах 50-70 секунд:
§ При массе тела более 70 кг - 5000 ЕД болюсно, затем 1000 ЕД / ч инфузионно;
§ При массе тела менее 70 кг - 60 ЕД / кг болюсно, затем 12 ЕД / кг / ч инфузионно.
При проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) гепарин вводится для поддержки активированного времени свертывания (АВС) в пределах 300-350 сек; введение гепарина необходимо прекращать, если АВС будет превышать 300 сек, и нельзя повторяться пока АВС не станет меньше 300 с.
При неургентному ЧКВ с интракоронарное стентированием гепарин следует вводить в дозе 60 ЕД / кг болюсно изначально, если больному не назначали гепарин в течение 6:00 до начала КА. Для поддержки АВС в пределах 200-300 с вводится дополнительно гепарин в виде болюса.
Мониторинг лабораторных показателей. До начала применения Интегрилина для выявления возможных нарушений гемостаза рекомендуется определение протромбинового времени (ПВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сывороточного креатинина, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. Последние три показателя следует непрерывно контролировать течение 6:00 после начала терапии, затем как минимум 1 раз в сутки в течение терапии (или чаще в случае снижения показателей). При падении количества тромбоцитов ниже 100000 в мм 3 следует провести повторные анализы для исключения псевдотромбоцитопении, введение гепарина следует прекратить. При проведении ЧТКА необходимо также определять активированное время свертывания (АВС).
Иммуногенность. Иммуногенные ответ или антитела против эптифибатида наблюдались в единичных пациентов при первичном назначении эптифибатида или в редких случаях - при повторном назначении. Опыт повторного назначения эптифибатида очень ограниченным. Если лечение Интегрилином повторяется, уменьшение терапевтической эффективности Интегрилина не ожидается.
Интегрилин применяют только в условиях стационара.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Интегрилин не увеличивает риск больших и малых кровотечений при одновременном применении варфарина и дипиридамола. Нет оснований ожидать, что пациенты, которые лечатся Интегрилином и имеют протромбиновое время> 14,5 сек и лечатся также варфарином, имеют повышенный риск возникновения кровотечения.
Данные о применении Интегрилина пациентам, которые лечатся тромболитических препаратами, ограничены. По данным исследований больных с инфарктом миокарда или при ЧТКА, нет достаточных оснований считать, что эптифибатид увеличивает риск возникновения больших или малых кровотечений, ассоциированных с активацией тканевого плазминогена, однако по данным исследований больных с острым инфарктом миокарда, эптифибатид увеличивает риск кровотечения при его совместном применении с стрепокиназою. В клиническом исследовании с участием 181 пациентов с острым инфарктом миокарда Интегрилин (доза болюсной инъекции достигала 180 мкг / кг с последующим капельным введением препарата до 2 мкг / кг / мин до 72 часов) предназначался одновременно с стрептокиназой (1500000 ЕД более 60 мин). В случае максимальной скорости инфузии (1,3 мкг / кг / мин и 2 мкг / кг / мин) применение Интегрилина ассоциировалось с повышением частоты случаев кровотечений и потребности в трансфузиях сравнению с монотерапией стрептокиназой.
Специальных исследований по изучению фармакокинетического взаимодействия Интегрилина с другими препаратами не проводилось. При проведении клинических исследований не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между Интегрилином и такими препаратами, часто применяются для лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, как амлодипин, атенолол, атропин, каптоприл, цефазолин, диазепам, дигоксин, дилтиазем, дифенгидрамин, эналаприл, фентанил, фуросемид, гепарин, лидокаин, лизиноприл, метопролол, мидозолам, морфин, нитраты, нифедипин, варфарин.
Интегрилин можно вводить через один катетер с атропином, добутамином, гепарином, лидокаином, меперидин, метопрололом, мидазоламом, морфином, нитроглицерином, тканевым активатором плазминогена или верапамилом. Интегрилин не стоит вводить через один катетер с фуросемидом.
Интегрилин можно вводить в одной системе 0,9% раствором натрия хлорида или его смеси с 5% декстрозы. При использовании любого из этих растворителей раствор для введения может содержать также до 60 мэкв / л калия хлорида.
Интегрилин нельзя вводить в одной системе с фуросемидом.
Интегрилин Не рекомендуется смешивать в одной системе с препаратами, совместимость с которыми доказана не была.
Не рекомендуется применять Интегрилин вместе с низкомолекулярным гепарином в связи с отсутствием клинического опыта.
Несовместимости с наборами для введения не выявлено.
Фармакодинамика.
Эптифибатид является ингибитором агрегации тромбоцитов, что относится к классу RGD (аргинин-глицин-аспартат) -миметикив. Он обратимо и дозозависимо угнетает агрегацию тромбоцитов, предотвращая взаимодействия фибриногена, фактора фон Виллибрандта и других лигандов с гликопротеиновыми IIb / IIIa рецепторами.
При внутривенном применении эптифибатид оказывает подавление агрегации тромбоцитов ex vivo, степень которого зависит от дозы и концентрации препарата. Подавление агрегации тромбоцитов является обратимым; через 4:00 после прекращения инфузии функция тромбоцитов восстанавливается на 50% по сравнению с исходным уровнем.
Эптифибатид не оказывает явного влияния на протромбиновое время или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Фармакодинамические свойства эптифибатида существенно не отличались у мужчин и женщин, пациентов разных возрастных групп.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика эптифибатида линейная и дозозависимая при введении препарата в виде болюса в дозах от 90 до 250 мкг / кг и при скорости инфузии от 0,5 до 3 мкг / кг / мин. При введении препарата методом инфузии в дозе 2 мкг / кг / мин у пациентов с коронарной болезнью сердца стабильный уровень препарата в плазме крови составлял 1,5-2,2 мкг / мл. Уровень препарата в плазме крови быстрее достигает стабильной концентрации при предыдущем введении болюса в дозе 180 мкг / кг. При введении препарата по рекомендованной схеме (болюс, а затем инфузия) концентрация быстро достигает пика, а затем несколько снижается и достигает стабильного уровня в течение 4-6 часов. При коронарной ангиопластике этом снижению концентрации можно предотвратить путем введения второго болюса в дозе 180 мкг / кг через 10 мин после первого. Степень связывания эптифибатида с белками плазмы крови человека составляет около 25%. Период полувыведения из плазмы составляет около 2,5 ч, клиренс - 55-80 мл / кг / ч, а объем распределения - 185-260 мл / кг. У здоровых людей часть почечного клиренса от общего клиренса составляет около 50%; большая часть препарата выводится с мочой в неизмененном виде.
прозрачный, бесцветный раствор.
Интегрилин несовместим с фуросемидом. Поскольку не проводилось специальных исследований по несовместимости, Интегрилин не следует вводить с другими лекарственными средствами, чем указано в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами те другие виды взаимодействия»,
3 года.
Условия хранения. Флаконы необходимо хранить при температуре от 2 до 8 ° С. Защищать от света. Хранить в местах, недоступных для детей.
Флаконы по 100 мл (для внутривенного инфузии) в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед (Соединенное Королевство) / Glaxo Operations UK Limited (UK).
Glaxo Operations UK Limited, Barnard Castle, Durham, DL12 8DT, UK / Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Барнард Кастл, Дюрхем, DL 12 8DT, Соединенное Королевство.
Людям с нарушением зрения 