Инструкция к препарату Ириновал конц.д р-ра д инф.20мг мл 5мл фл.

Состав

действующее вещество: irinotecan; 

вспомогательные вещества: сорбит (E 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Код АТС L01X X19.

Показания

Лечение распространенного колоректального рака:

• в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и Фолиевая кислотой (ФК), у пациентов, не получавших предшествующей химиотерапии для лечения распространенного заболевания;
• в качестве монотерапии у пациентов, у которых установлен режим лечения с применением 5-ФУ оказался неэффективным.

В сочетании с цетуксимабом Ириновал применяют для лечения метастатического колоректального рака, экспрессирующего рецепторы к эпидермального фактора роста и содержит дикий тип гена KRAS у пациентов, ранее не получавших лечения метастатического рака или получали цитотоксическое лечение с применением иринотекана, оказалось неэффективным.

В сочетании с 5-ФУ, ФК и бевацизумабом Ириновал применяют как первую линию терапии пациентам с метастатическим карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Ириновал применяют как первую линию терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника (см. Раздел «Особенности применения»).
• Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекана гидрохлорида тригидрата или любого из вспомогательных компонентов препарата Ириновал.
• Уровень билирубина, что более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.
• Тяжелая недостаточность костного мозга.
• Состояние здоровья по индексу ВОЗ> 2.
• Сопутствующее лечение зверобоем.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата Ириновал следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения является заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

С соблюдением норм асептики отбирают калиброванным шприцем необходимое количество концентрата препарата Ириновал из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку, содержащую 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Тщательно перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендуемые дозы препарата.

При монотерапии Ириновал обычно назначают по схеме приема через каждые 3 недели. Вместе с тем для пациентов, которые могут потребовать более тщательного наблюдения или находятся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть схему еженедельного приема препарата (см раздел «Фармакологические свойства»).

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение) рекомендуемая доза Ириновал составляет 350 мг / м ² поверхности тела, которую вводят путем инфузии продолжительностью 30-90 мин через каждые 3 недели (см. Раздел «Особенности применения»).

В составе комбинированной терапии (для пациентов, ранее не получавших лечения): эффективность и безопасность препарата Ириновал в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по следующей схеме дозирования (см. Раздел «Фармакологические»):

• Ириновал и 5-ФУ / ФК через каждые 2 недели. Рекомендуемая доза Ириновал составляет 180 мг / м ² поверхности тела, которую вводят путем инфузии продолжительностью 30-90 мин 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиниевой кислоты или 5-фторурацила.

Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1:00 после окончания инфузии цетуксимаба.

Коррекция дозы.

Ириновал следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения препарата путем инфузии дозу Ириновал и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелого степени, наблюдавшиеся во время предыдущего применения препарата путем инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии нижеприведенных побочных реакций дозу препарата Ириновал и / или 5-ФУ следует снизить на 15-20%:

• гематотоксичность (нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения (нейтропения 3-4 степени, сопровождающееся лихорадкой 2-4 степени), тромбоцитопения и лейкопения (4 степени);
• негематологическая токсичность (3-4 степени).

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг / м ² поверхности тела два раза в сутки.

Продолжительность лечения.

Лечение препаратом Ириновал следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Монотерапия.

• Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата Ириновал необходимо определять по уровню билирубина в крови (в случае повышения до значений, превышающих верхнюю границу нормы не более чем в три раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбинового времени, что превышает 50%, клиренс иринотекана снижается (см. Раздел «Фармакокинетика»), в результате чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза Ириновал составляет 350 мг / м ² поверхности тела.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней пределы нормы в 1,5-3 раза рекомендуемая доза Ириновал составляет 200 мг / м ² поверхности тела.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует назначать лечения Ириновал (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация по применению препарата Ириновал в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек.

Назначать Ириновал пациентам с нарушением функции почек не рекомендуется, поскольку исследований применения препарата такой категории пациентов не проводили (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. Однако пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще наблюдается снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы требуют более тщательного надзора (см. Раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции

Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствуют. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, отвечали побочным реакциям, ожидаемым при применении цетуксимаба (например угревая сыпь). Информацию о побочных реакций на иринотекан при одновременном применении с цетуксимабом можно найти в инструкции для медицинского применения соответствующих препаратов. Артериальная гипертензия III степени была основным значимым фактором риска при добавлении бевацизумаба в комплекс иринотекан / 5-фторурацил / Фолиевая кислота. Кроме того, наблюдалось незначительное увеличение проявлений побочных эффектов химиотерапии (диарея и лейкопения 3-4 степени) по сравнению с таковыми при применении комбинации иринотекан / 5-ФУ отдельно.

При лечении комбинацией капецитабина и иринотекана побочные реакции на лекарственный препарат, описаны дополнительно к реакциям, характерных для применения капецитабина в монотерапии или которые встречались с большей частотой, чем характерно для лечения капецитабином в монотерапии, включали:

очень часто, побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз / эмболия

часто, побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия / инфаркт миокарда

часто, побочные реакции III - IV степеней тяжести: фебрильная нейтропения.

При лечении капецитабином в комбинации иринотекана и бевацизумабом побочные реакции III и IV степени тяжести, о которых сообщалось в дополнение к реакций, характерных для монотерапии капецитабином или которые встречались с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

побочные реакции III и IV степеней тяжести: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия и ишемия / инфаркт миокарда.

При применении иринотекана наблюдалась совокупность таких факторов, как миелосупрессия, нейтропенический сепсис без лихорадки, тонкокишечная непроходимость, задержка жидкости, стоматит, тошнота, рвота, диарея, дегидратация. Лихорадка, сопровождавшаяся нейтропенией, определенная по НИР как 4 стадия нейтропении и 2 стадия лихорадки. Основными причинами госпитализации, связанной с препаратом, были: диарея с или без тошноты и рвота нейтропения / лейкопения с или без диареи и / или лихорадки; тошнота и / или рвота. Частыми причинами снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения.

пищеварительный тракт

Поздняя диарея. Диарея (возникает более чем через 24 часа после инфузии) - дозозависимая токсичность иринотекана гидрохлорида.

При монотерапии наблюдается тяжелая диарея. Среднее время начала первых жидких испражнений - 5-й день после инфузии иринотекана гидрохлорида. 

В составе комбинированной терапии наблюдается тяжелая диарея, отдельные случаи псевдомембранозного колита, в редких случаях обусловленного Clostridium difficile.

Тошнота и рвота

При монотерапии возникают тяжелые случаи тошноты и рвоты у 10% пациентов, которые лечились противорвотные средства.

В составе комбинированной терапии - ниже частота случаев тяжелой тошноты и рвоты. 

обезвоживание

Обезвоживание организма обычно связано с диареей и / или рвотой, отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших диарею и / или рвота, что привело к обезвоживанию организма.

Другие желудочно-кишечные нарушения

В результате применения иринотекана гидрохлорида и / или лоперамида запор отмечался:

• при монотерапии - менее чем у 10% пациентов;
• при комбинированной терапии - у 3,4% пациентов.

Наблюдались отдельные случаи обструкции кишечника, кишечной непроходимости или желудочно-кишечных кровотечений; случаи колита, включая тифлит, ишемический и язвенный колит, перфорация кишечника. К другим побочным эффектам легкой степени относятся анорексия, боль в животе и мукозит; заболевания прямой кишки; кандидоз пищеварительного тракта. С применением иринотекана связывают редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Со стороны крови: нейтропения - дозозависимый токсический эффект. Нейтропения является обратимой и некумулятивной, в среднем она возникает через 8 дней после применения препарата в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Во время монотерапии наблюдается нейтропения (количество нейтрофилов 3 ) лихорадка с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов 3 ) анемия (с гемоглобином 3 ).

Почти у всех пациентов эти показатели восстанавливаются на 22-й день.

В составе комбинированной терапии наблюдается нейтропения (количество нейтрофилов 3 ) (восстановление показателей обычно наблюдается на 7-8-й день); лихорадка с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов 3 ) инфекционные заболевания, связанные с тяжелой нейтропенией, анемия (с гемоглобином 3 ). В постмаркетинговом периоде наблюдения было получено сообщение об 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитов.

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей, сепсис, отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности встречаются у пациентов, перенесших сепсис.

Острый холинергический синдром: основными признаками являются ранняя диарея, боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, вазодилатация, брадикардия, потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, слезотечение и усиленное слюнотечение, которые наблюдаются во время инфузии или в пределах первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезают после назначения атропина. Иногда встречается астения как тяжелая побочная реакция, лихорадка при отсутствии инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромбоэмболические состояния (включают стенокардию, артериальный тромбоз, геморрагический и ишемический инсульт, тромбофлебит глубоких вен, эмболия сосудов нижних конечностей, остановку сердца, инфаркт миокарда, ишемии миокарда, нарушение периферического кровообращения, эмболию сосудов, внезапный летальный исход , тромбофлебит, тромбоз, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы); в отдельных случаях наблюдается артериальная гипертензия во время или после инфузии.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония и пневмонит, которые проявлялись инфильтратами в легких, является редкими эффектами во время терапии иринотеканом; ранним эффектом является одышка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь на коже алопеция, которая имеет обратимый характер; умеренные кожные реакции.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, отдельные случаи анафилактических или анафилактоидных реакций.

Со стороны костно-мышечной системы: в начале инфузии наблюдаются сокращение или спазмы мышц, парестезии.

Лабораторные показатели: при монотерапии иринотеканом наблюдается преходящее и от слабого до умеренного степени повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов печени преходящее и от слабого до умеренного степени повышение уровня креатинина в сыворотке крови; при терапии иринотеканом в составе комбинированной терапии наблюдаются преходящие уровне (I-II ступеней) аланинаминотрансферазы, глутамат-оксалотрансаминазы, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов печени. Преходящий III степень наблюдается у пациентов, IV степень не наблюдается; наблюдается повышение уровня амилазы и / или липазы; гипокалиемия и гипонатриемия, которые главным образом обусловлены диареей и рвотой; гипомагнезиемия.

Со стороны нервной системы: нарушение походки; спутанность сознания; головная боль; обмороки; преходящие расстройства речи, связанные с инфузиями иринотекана гидрохлорида.

Со стороны репродуктивной системы: боль в молочных железах.

Общие расстройства: уменьшение массы тела, экстравазация, синдром лизиса опухоли, изменения в месте введения.

Передозировка

Зарегистрированные сообщения о передозировке с введением доз, превышающих примерно в 2 раза рекомендованную терапевтическую дозу; подобные дозы могут быть летальными. Наиболее значимыми зарегистрированными побочными реакциями были выраженная диарея и нейтропения.

Лечение. Антидот для иринотекана неизвестен. Следует проводить интенсивную поддерживающую терапию с целью предотвращения обезвоживания организма, вызванного диареей, а также лечить любые осложнения, вызванные инфекциями.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. До сих пор не зарегистрировано данных по применению иринотекана беременным. Поэтому женщинам не следует применять иринотекан во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время лечения и в течение 3 месяцев после прекращения лечения следует применять эффективные средства контрацепции.

Кормления грудью. Неизвестно, проникает иринотекан в грудное молоко. Поэтому за возможного развития тяжелых побочных реакций следует прекратить кормление грудью во время лечения иринотеканом.

Дети

Иринотекан назначают только взрослым.

Особенности применения

Применять Ириновал следует исключительно в отделении, специализирующаяся на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот препарат следует применять только под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в низжезазначених случаях Ириновал необходимо назначать только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

• для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, составляет 2;
• в редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут следовать рекомендациям по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с интенсивным употреблением жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

Отсроченная диарея.

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникает более чем через 24 часа после приема препарата Ириновал, но к началу нового цикла лечения. При лечении в режиме монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения препарата Ириновал. Пациенты должны безотлагательно сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. В группу повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее проходили лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне наблюдается гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ³ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейными лечения. Назначать такое противодиарейными лечения необходимо в отделении, в котором пациенту вводили Ириновал. После выписки из больницы пациенту необходимо получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своего врача из отделения, в котором пациенту вводили Ириновал.

Рекомендовано сегодня противодиарейными лечения заключается во введении больших доз лоперамида (4 мг на первый прием и по 2 мг каждые 2:00). Лечение следует проводить в течение 12:00 после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; вместе с тем, лечение не должно продолжаться менее 12:00.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток / мм ³ ), дополнительно к противодиарейными лечение следует с профилактической целью назначать антибиотики широкого спектра.

В нижеприведенных случаях дополнительно к применению антибиотиков пациентов рекомендуется госпитализировать для лечения диареи:

• диарея, сопровождающаяся лихорадкой;
• диарея тяжелой степени (пациент нуждается регидратации внутривенным путем)
• диарея сохраняется в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови.

Во время лечения препаратом Ириновал рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значении горячки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура> 38 ° C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток / мм ³ ) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями со стороны системы крови тяжелой степени в дальнейших циклах лечения рекомендуется снизить дозу (см. Раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Пациентам с диареей тяжелой степени необходимо проводить общий (клинический) анализ крови.

Влияние на печень.

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина в пределах 1,5-3-кратного превышения верхней границы нормы следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см раздел «Фармакокинетика») и повышенного риска гематотоксичности. Относительно пациентов с уровнем билирубина выше верхней пределы нормы более чем в 3 раза смотри раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота.

С профилактической целью перед началом каждого курса лечения Ириновал рекомендуется назначать противорвотные препараты. При применении препарата часто сообщали о возникновении тошноты и рвоты. В случае возникновения рвоты, сопровождается отсроченной диареей, необходима госпитализация в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром.

В случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами, такими как потливость, спазмы в животе, миоз и слюноотделение) следует при отсутствии клинических противопоказаний (см раздел «Побочные реакции») вводить 0,25 мг атропина сульфата п.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам, перенесшим острый холинергический синдром тяжелой степени, перед применением следующих дозах Ириновал рекомендуется проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства дыхания.

Во время лечения иринотеканом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсических по легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. У пациентов с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения иринотеканом необходимо тщательно контролировать возникновение симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, которые приводят к образованию кожных волдырей, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии для выявления признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижение биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата Ириновал следует выбирать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника.

Пациенты не должны использовать Ириновал к восстановлению проходимости кишечника (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Исследований этой категории пациентов не проводили (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Со стороны сердца.

После лечения иринотеканом наблюдали развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. Раздел «Побочные реакции»).

Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, подвергаются регулированию (например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов / повышенная склонность к инфекциям.

Введение живых или живых атенуйованих вакцин пациентам с ослабленным вследствие влияния препаратов для химиотерапии (в том числе иринотекана) иммунитетом может привести к тяжелым инфекциям и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Разрешается использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослабленной.

Лучевая терапия.

Пациенты, которые ранее получали лучевую терапию на область таза или живота, входящих в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, ранее подвергались масштабного облучения, следует с осторожностью. В зависимости от выбранной схемы лечения, для этой группы пациентов возможные особые рекомендации по дозировке.

Другие факторы.

Поскольку этот препарат содержит сорбитол, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы. У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и / или рвота, а также у пациентов с сепсисом наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, гипотонии или недостаточности кровообращения. Во время лечения и не менее 3-х месяцев после окончания лечения пациентам следует использовать методы контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (например кетоконазол) или индукторами (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобоем) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Пациенты с врожденным дефицитом уридин дифосфат глюкоронозилтрансферазы (врожденная негемолитическая желтуха первого и второго типа), а также с синдромом Жильбера имеют повышение риск развития токсических эффектов при применении иринотекана. Возможно уменьшение начальной дозы Ириновалу для этих пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациентов следует предупредить о возможном появлении головокружения или нарушений зрения, которые могут возникать в течение 24 часов после введения иринотекана, поэтому на фоне терапии иринотеканом необходимо соблюдать особую осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами в случае появления данных симптомов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Невозможно исключить взаимодействие между иринотекана и блокаторами нейромышечной взаимодействия. Поскольку Ириновал оказывает антихолинэстеразной действие, препараты, также оказывают антихолинэстеразной действие, могут увеличивать продолжительность нейромышечной блокировки сульфаметонию и противодействовать нейромышечном блокированию недеполяризующих препаратов.

Результаты ряда исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (например карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Под влиянием таких противосудорожных препаратов AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида снижалась на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение уровней экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выводом с желчью.

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают препараты-ингибиторы (например кетоконазол) или индукторы (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов под действием цитохрома P450 3A4. Следует избегать одновременного применения иринотекана и индукторов / ингибиторов этого метаболического пути из-за возможных изменения интенсивности метаболизма иринотекана (см. Раздел «Особенности применения»). В ходе небольшого исследования фармакокинетики, где иринотекан в дозе 350 мг / м ² поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем ( Hypericum perforatum ) в дозе 900 мг, наблюдали снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42%.

Зверобой снижает уровень SN-38 в плазме крови. Итак, не следует назначать зверобой одновременно с иринотеканом (см. Раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение 5-фторурацила / фолиевой кислоты в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетики иринотекана.

Атазанавира сульфат. Одновременное назначение иринотекана с атазанавира сульфатом (мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана SN-38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

В связи с повышением риска возникновения тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями часто применяют антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов антагонистов витамина К, необходимо чаще обычного контролировать показатель МНО (международного нормализованного отношения). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для приема внутрь и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с Ириновалом противопоказано.

Вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с Ириновалом Не рекомендуется.

Живые атенуйованих вакцины (за исключением вакцины против желтой лихорадки) - из-за риска возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже подавлена иммунная система вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).

Фенитоин - из-за риска обострения судом вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или из-за риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности метаболического преобразования под влиянием фенитоина.

Лекарственные средства, применять которые вместе с Ириновалом следует с осторожностью.

Циклоспорин, такролимус - из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информации о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб нет.

В ходе одного исследования (AVF2107g) концентрации иринотекана были одинаковыми у пациентов, получавших Ириновал (125 мг / м ² поверхности тела иринотекана, 500 мг / м ² поверхности тела 5-ФУ и 20 мг / м ² поверхности тела лейковорина) болюсно в качестве монотерапии или в комбинации с бевацизумабом. Пациенты получали Ириновал в циклическом режиме с длительностью одного цикла 6 недель. В течение 4 недель цикла пациенты получали Ириновал 1 раз в неделю, после чего 2 недели не получали препарат. В подгруппе пациентов (численностью примерно 30 человек на группу лечения) проводили анализ концентрации активного метаболита иринотекана (SN-38) в плазме крови. У пациентов, получавших Ириновал / 5-ФУ / ФК в сочетании с бевацизумабом, концентрация SN-38 была в среднем на 33% больше по сравнению с таковой при болюсном введении Ириновалу / 5-ФУ / ФК. Из-за высокой вариабельности показателей среди этой группы пациентов нельзя точно установить, связано повышение концентрации SN-38 с бевацизумабом. В группе лечения, получала бевацизумаб наблюдалось незначительное увеличение диареи и лейкопении 3-4 степени. Пациентам, принимали Ириновал / 5-ФУ / ФК в сочетании с бевацизумабом, чаще приходилось снижать дозу иринотекана.

При возникновении диареи, лейкопении или нейтропении тяжелой степени на фоне комбинированного лечения бевацизумабом и иринотеканом пациентам следует менять дозу иринотекана, как это указано в разделе «Способ применения и дозы».

Подобно другим противоопухолевых препаратов, Ириновал, раствор для инфузий, следует готовить и применять с осторожностью. Использование защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

В случае попадания концентрата препарата Ириновал или раствора для инфузий на кожу следует немедленно смыть препарат и тщательно вымыть место контакта водой с мылом. В случае попадания концентрата Ириновал или раствора для инфузий на слизистые оболочки препарат следует немедленно смыть водой.

Утилизация.

Все материалы, используемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, касающихся цитотоксических препаратов.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Иринотекан - полусинтетическое производное ириновалтецину. Он антинеопластическую средством, который действует как специфический ингибитор комплекса топоизомеразы 1-ДНК. В большинстве тканей иринотекан метаболизируется карбоксилэстеразы активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан по очищенной топоизомеразы I и представляет собой средство с более выраженной цитотоксической действием, чем иринотекан, при воздействии на некоторые линии клеток опухолей. Ингибирование комплекса ДНК-топоизомеразы I иринотекана или SN-38 вызывает повреждения одноцепочечной ДНК, препятствует репликации ДНК и отвечает за цитотоксичность. Доказано, что цитотоксическое активность зависит от времени и является специфической к S-фазы митоза.

Кроме противоопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим эффектом иринотекана является ингибирование ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика. После инфузии в дозе 100-750 мг / м ² в течение 30 минут 1 раз в 3 недели иринотекан демонстрировал двухфазный или трехфазный профиль элиминации. Средний клиренс иринотекана в плазме крови составлял 15 л / ч / м ² , объем распределения в равновесном состоянии - 157 л / м ² . Период полувыведения из плазмы во время первой фазы трехфазного модели составил 12 мин, во время второй фазы - 2,5 часа, во время третьей фазы - 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазная со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа. 

Связывание с белками плазмы для иринотекана и SN-38 in vitro составляло примерно 65% и 95% соответственно.

Более 50% дозы иринотекана, введенного внутривенно, выводится в неизмененном виде, причем, 33% выводится с калом, в основном через желчь, а 22% - с мочой.

Клиренс иринотекана уменьшается примерно на 40% у пациентов с билирубинемии, где уровень билирубина превышает ВМН в 1,5-3 раза. У таких пациентов доза иринотекана 200 мг / м ² приводит к экспозиции препарата в плазме, которая сравнима с таковой при дозе 350 мг / м ² у больных раком с нормальными параметрами функции печени. 

Основные физико-химические свойства

прозрачный, от бесцветного до едва желтого цвета раствор, свободный от видимых механических включений.

Несовместимость

Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Срок годности

3 года.

Разведенный препарат (раствор для инфузий)

После разведения 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы продемонстрирована химическая и физическая стабильность при применении в течение 6:00 в условиях хранения при комнатной температуре (примерно 25 ° С) и неярком освещении или 48 часов при хранении в холодильнике (примерно при 2 -8 ° С).

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, ответственность за продолжительность и условия его хранения несет потребитель, обычно раствор должен храниться не более 6:00 при комнатной температуре или 24 часа при температуре 2-8 ° C, если только разведение не выполняют в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Упаковка

По 2 мл или 5 мл в стеклянном флаконе.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

«Хоспира Австралия ПТИ ЛТД», Австралия.

«Ноspira Australia PTY LTD», Australia.

Местонахождение

1-5, 7-23 и 25-39 Лексия Плейс, Мулгрейв, ВИК 3170, Австралия.

1-5, 7-23 and 25-39 Lexia Place, Mulgrave, VIC 3170, Australia.

Производитель

«Хоспира ЮК Лимитед», Великобритания.

«Hospira UK Limited», Great Britain.

Местонахождение

Квинсвей, Роял Лимингтон Спа, Уорвикшир, CV31 3 RW, Великобритания.

Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3 RW, Great Britain.