действующее вещество: верапамила гидрохлорид
1 таблетка содержит верапамила гидрохлорида 240 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия альгинат, повидон, магния стеарат, вода очищенная, гипромеллоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), хинолин желтый (Е 104) + индиготин (Е 132) (алюминиевый лак Е104 + Е 132), воск горный гликолевый.
Таблетки пролонгированного действия.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-зеленого цвета, продолговатой формы, с обеих сторон имеют поперечные риски; с одной стороны - тиснение с двумя логотипами компании.
Селективный антагонист кальция с преимущественным действием на сердце. Производные фенилалкиламина. Код АТХ С08D A01.
Фармакодинамика.
Верапамил блокирует трансмембранный поток ионов кальция в кардиомиоциты и клетки гладких мышц сосудов. Он непосредственно уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет воздействия на энергетически затратные процессы метаболизма в клетках миокарда и косвенным образом влияет на уменьшение постнагрузки. Благодаря блокированию кальциевых каналов клеток гладкой мускулатуры коронарных артерий приток крови к миокарда усиливается, даже в постстенотичних участках, и устраняется спазм коронарных артерий. Антигипертензивная эффективность верапамила обусловлена уменьшением сопротивления периферических сосудов без увеличения частоты сердечных сокращений как рефлекторного ответа. Нежелательных изменений физиологических величин давления крови не наблюдается. Верапамил оказывает выраженное антиаритмическое действие, особенно при наджелудочковой аритмии. Он задерживает проведение импульса в атриовентрикулярном узле, вследствие чего, в зависимости от типа аритмии, восстанавливается синусовый ритм и / или частота сокращений желудочков нормализуется. Нормальный уровень частоты сердечных сокращений не изменяется или незначительно снижается.
Фармакокинетика.
Верапамила гидрохлорид рацемическая смесь, состоящую из равных частей
R-энантиомера и S-энантиомера. Верапамил активно метаболизируется. Норверапамил является одним из
12 метаболитов, которые определяются в моче, имеет 10-20% фармакологической активности верапамила и составляет 6% выведенного препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови одинаковы. Равновесная концентрация достигается через 3-4 дня после многократного приема препарата 1 раз в сутки.
абсорбция
Более 90% верапамила после приема приму быстро и почти полностью всасывается в тонкой кишке. Биодоступность после однократного приема верапамила пролонгированного действия составляет примерно 33%, что объясняется экстенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень. Биодоступность увеличивается в 2 раза после многократного приема.
После приема верапамила пролонгированного действия максимальная концентрация верапамила в плазме крови достигается через 4-5 часов, норверапамила - через 5:00. Прием пищи не влияет на биодоступность верапамила.
распределение
Верапамил широко распределяется в тканях организма, у здоровых добровольцев объем распределения составляет от 1,8 до 6,8 л / кг. Связывание верапамила с белками плазмы составляет около 90%.
метаболизм
Верапамил активно метаболизируется. В ходе исследований метаболизма in vitro установлено, что верапамил метаболизируется с помощью цитохрома P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18. Установлено, что после приема препарата здоровыми добровольцами мужского пола верапамила гидрохлорид подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием 12 метаболитов, большинство из которых определялась в следовых количествах. Основные метаболиты были определены как различные N- и O-деалкиловани продукты верапамила. Среди этих метаболитов только норверапамил оказывает фармакологическое действие (примерно 20% исходного соединения), что было установлено в ходе исследований на собаках.
вывод
После приема период полувыведения составляет 3-7 часов. Около 50% введенной дозы выводится почками в течение 24 часов, 70% - в течение 5 дней. До 16% дозы выводится с калом. Около 3-4% препарата выводится почками, выводится в неизмененном виде. Общий клиренс верапамила почти такой же высокий, как и печеночный кровоток, и составляет около 1 л / ч / кг (диапазон - 0,7-1,3 л / ч / кг).
Особые группы пациентов
Дети. Данные фармакокинетики верапамила у детей ограничены. После перорального применения препарата равновесные концентрации в плазме крови поменьше у детей по сравнению со взрослыми.
Пациенты пожилого возраста. Возраст может влиять на фармакокинетику верапамила у пациентов с артериальной гипертензией. Период полувыведения может быть продлен у пациентов пожилого возраста. Установлено, что антигипертензивный эффект верапамила не зависит от возраста.
Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику верапамила, что продемонстрировано в ходе сравнительных исследований у пациентов с почечной недостаточностью терминальной стадии и лиц с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил не удаляется с помощью гемодиализа.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Период полувыведения увеличивается у пациентов с нарушенной функцией печени благодаря низкому клиренсу и большому объему распределения.
Исследования метаболизма верапамила гидрохлорида in vitro показали, что он метаболизируется цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеинов (Р-gp). Сообщалось о клинически важные взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, сопровождавшиеся повышением уровня верапамила в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение уровня верапамила гидрохлорида в плазме крови, поэтому необходимо проводить мониторинг взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Потенциальные взаимодействия, связанные с фармакокинетикой
Празозин: повышение С max празозина (~ 40%) без влияния на период полувыведения. Аддитивный гипотензивный эффект.
Теразозин: повышение AUC (~ 24%) и С max (~ 25%) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект.
Хинидин: уменьшение клиренса хинидина (~ 35%) при пероральном приеме. Возможно развитие артериальной гипотензии, а у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией - отек легких.
Флекаинид: минимальное влияние на клиренс флекаинида в плазме крови (<~ 10%); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).
Теофиллин: снижение орального и системного клиренса примерно на 20%, у курильщиков - на 11%.
Карбамазепин : повышение AUC карбамазепина (~ 46%) у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией; повышение уровня карбамазепина, что может вызвать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.
Фенитоин: снижение концентрации верапамила в плазме крови.
Имипрамин: увеличение AUC (~ 15%) имипрамина без влияния на активный метаболит дезипрамин.
Глибурид: повышение С max глибенкламида примерно на 28%, AUC - на 26%.
Колхицин: увеличение AUC (примерно в 2 раза) и С max (ок. В 1,3 раза) колхицина. Рекомендуется уменьшить дозу колхицина (см. Инструкцию по применению колхицина).
Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение уровней верапамила.
Рифампицин: возможно снижение гипотензивного эффекта. Снижение AUC (~ 97%), С max (~ 94%) и биодоступности после перорального применения (~ 92%) верапамила.
Доксорубицин При одновременном применении доксорубицина и верапамила (перорально) повышается AUC (~ 104%) и С max (~ 61%) доксорубицина в плазме крови у больных с мелкоклеточным раком легких.
Фенобарбитал повышает оральный клиренс верапамила в 5 раз.
Буспирон: увеличение AUC и С max буспирона в 3,4 раза.
Мидазолам: увеличение AUC мидазолама в 3 раза и С max - в 2 раза.
Метопролол: увеличение AUC (~ 32,5%) и С max (~ 41%) метопролола у пациентов со стенокардией (см. Раздел «Особенности применения»).
Пропранолол: увеличение AUC (~ 65%) и С max (~ 94%) пропранолола у пациентов со стенокардией (см. Раздел «Особенности применения»).
Дигоксин: у здоровых добровольцев увеличение С max (~ 44%), С 12h (~ 53%), C ss (~ 44%) и AUC (~ 50%) дигоксина. Рекомендуется уменьшить дозу дигоксина (см. Также раздел «Особенности применения»).
Дигитоксин : уменьшение общего клиренса дигитоксину (~ 27%) и экстраренального клиренса (~ 29%).
Циметидин: увеличивается AUC R-верапамила (~ 25%) и S-верапамила (~ 40%) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила.
Циклоспорин: увеличение AUC, С max , С SS циклоспорина примерно на 45%.
Эверолимус: увеличение AUC (примерно в 3,5 раза) и С max (примерно в 2,3 раза) эверолимуса. Увеличение C trough верапамила (примерно в 2,3 раза). Может потребоваться точное определение концентрации и коррекция дозы эверолимуса.
Сиролимус: увеличение AUC (примерно в 2,2 раза) сиролимуса, увеличение AUC (примерно в
1,5 раза) S-верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы сиролимуса.
Такролимус: возможно повышение уровня этого препарата в плазме крови
Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)): лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, ловастатин) для пациентов, которые принимают верапамил, следует начинать с низких возможных доз и постепенно их увеличивать. Если пациенту, который уже принимает ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, необходимо назначение верапамила, следует учесть необходимо снижение дозы статинов и подобрать дозировку в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови.
Аторвастатин: возможно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила примерно на 43%.
Ловастатин: возможно повышение уровня ловастатина. Увеличение AUC (~ 63%) и С max (~ 32%) верапамила.
Симвастатин: увеличение AUC симвастатина примерно в 2,6 раза, С max симвастатина - в 4,6 раза.
Флувастатин, правастатин и розувастатин НЕ метаболизируется цитохромом CYP3A4 и имеют меньшую вероятность взаимодействия с верапамилом.
Алмотриптан: увеличение AUC (~ 20%) и С max (~ 24%) алмотриптану.
Сульфинпиразон: повышение орального клиренса верапамила (примерно в 3 раза), уменьшение биодоступности - на 60%. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.
Дабигатран: верапамил в форме таблеток пролонгированного действия увеличивает С max (до 90%) и AUC (до
70%) дабигатрана. Может повыситься риск кровотечения. При одновременном применении с пероральным верапамилом может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана (см. Инструкцию по применению дабигатрана по рекомендациям по дозировке).
Ивабрадин: одновременное применение с ивабрадином противопоказано через дополнительный эффект снижения частоты сердцебиения верапамилом по отношению к эффекту ивабрадина (см. Раздел «Противопоказания»).
Грейпфрутовый сок : увеличивается AUC R-верапамила (~ 49%) и S-верапамила (~ 37%), увеличивается С max R-верапамила (~ 75%) и S-верапамила (~ 51%) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса . Следует избегать употребления грейпфрутового сока с верапамилом.
Зверобой продырявленный: уменьшается AUC R-верапамила (~ 78%) и S-верапамила (~ 80%) с соответствующим снижением С max .
другие взаимодействия
Противовирусные (ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм плазменные концентрации верапамила могут расти. Назначать с осторожностью или может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила.
Литий Сообщалось о повышенной нейротоксичность лития при одновременном применении верапамила гидрохлорида и лития без или с повышением уровня лития в плазме крови. Однако у пациентов, постоянно принимали одинаковую дозу лития внутрь, добавление верапамила гидрохлорида приводило к снижению уровня лития в плазме крови. Пациенты, получающие оба лекарственные средства, должны находиться под тщательным наблюдением.
Нейромышечные блокаторы : клинические данные и исследования на животных показывают, что верапамила гидрохлорид может усиливать активность нейромышечных блокаторов (курареподобных и деполяризирующих). Может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила гидрохлорида и / или дозы нейромышечной блокатора при одновременном применении.
Ацетилсалициловая кислота : повышенная возможность кровотечения.
Этанол (алкоголь) : повышение уровня этанола в плазме крови.
Антигипертензивные средства, диуретики, вазодилататоры : усиление гипотензивного эффекта.
Острый инфаркт миокарда
Препарат следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженной артериальной гипотензии или дисфункцией левого желудочка.
Сердечная блокада / блокада I степени / брадикардия / асистолия
Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и пролонгирует время AV-проводимости. Применять с осторожностью, потому что развитие AV-блокады II или III степени (что является противопоказанием) или Однопучковой, двопучковои или трипучковои блокады ножки Гиса требует отмены следующих доз верапамила гидрохлорида и назначения соответствующей терапии в случае необходимости.
Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и очень редко может спровоцировать возникновение AV-блокады II или III степени, брадикардия и чрезвычайно редко - асистолия. Более вероятно, что такие симптомы будут наблюдаться у пациентов с синдромом слабости синусового узла (синоатриальная узловая болезнь), который чаще встречается у пациентов пожилого возраста.
Асистолия у пациентов, не имеющих синдрома слабости синусового узла, обычно кратковременная (несколько секунд или меньше), со спонтанным возвратом к AV-узла или нормального синусового ритма. Если это явление не мимолетное, следует немедленно начать соответствующую терапию (см. Раздел «Побочные реакции»).
Антиаритмические средства, b-адреноблокаторы
Взаимное усиление кардиоваскулярной действия (повышение степени атриовентрикулярной блокады высокой степени, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления). Асимптоматическая брадикардия (36 уд / мин) с блуждающим водителем ритма предсердий наблюдалась у пациентов, получавших сопутствующую терапию глазными каплями с тимололом (b-адреноблокатор) на фоне лечения верапамила гидрохлорид.
дигоксин
При одновременном применении верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
сердечная недостаточность
Перед началом лечения верапамилом необходимо компенсировать сердечную недостаточность у пациентов с фракцией выброса более 35% и адекватно контролировать в течение всего периода лечения.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Нарушение нервно-мышечной проводимости
Верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью при наличии болезней с нарушениями нервно-мышечной проводимости (миастения (Myastenia gravis), синдром Ламберта-Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).
почечная недостаточность
Хотя данные подтвержденных сравнительных исследований показали, что почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику верапамила у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, было несколько сообщений, свидетельствующих о том, что пациентам с почечной недостаточностью следует применять верапамил с осторожностью и под тщательным наблюдением. Верапамил не выводится с помощью гемодиализа.
печеночная недостаточность
Пациентам со значительным нарушением функции печени следует применять верапамил с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Четкие и хорошо изучены данные применения препарата беременным женщинам отсутствуют. Препарат следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости, хотя исследования на животных не выявили прямого или косвенного влияния на репродуктивную систему, но не всегда данные, полученные в результате исследований на животных, можно экстраполировать на человека.
Верапамил проникает через плаценту и определяется в пуповинной крови.
Верапамил и его метаболиты проникают в грудное молоко. Ограниченные данные по перорального приема с участием человека свидетельствуют, что доза верапамила, которая попадает в организм новорожденного, низкая (0,1-1% дозы, принятой матерью), поэтому применение верапамила может быть совместимым с кормлением грудью, но риск для новорожденных нельзя исключить. Учитывая риск появления серьезных побочных реакций у новорожденных, которых кормят грудью, верапамил в период кормления грудью можно применять только в случае крайней необходимости для матери.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Через антигипертензивный эффект верапамила гидрохлорида, в зависимости от индивидуальной реакции, способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами или работать в опасных условиях может быть нарушена. Особенно это касается начальной фазы лечения, при повышении дозы, при изменении гипотензивного препарата, а также при одновременном приеме препарата с алкоголем. Верапамил может повышать уровень алкоголя в плазме крови и замедлять его вывода, поэтому действие алкоголя может усиливаться.
Дозы подбирают индивидуально для каждого взрослого пациента. Длительный клинический опыт показывает, что средняя суточная доза при всех показаниях составляла от 240 до 360 мг в сутки. При длительном применении препарата средняя суточная доза не должна превышать 480 мг, возможно лишь кратковременное повышение дозы. Препарат следует принимать не рассасывая и не разжевывая, с достаточным количеством жидкости (например 1 стакан воды, ни в коем случае грейпфрутовый сок), лучше всего во время или сразу после еды, однако таблетка делится и можно применять половинную дозу без изменения фармакокинетических свойств.
Ишемическая болезнь сердца
Рекомендуемая доза - в пределах 240-480 мг в сутки, разделенная на 2 приема: 0,5-1 таблетка изоптин ® SR дважды в день. Изоптин ® SR следует применять, когда низкие дозы не приводят к удовлетворительного ответа.
артериальная гипертензия
Рекомендуемая доза - в пределах 240-480 мг в сутки, разделенная на 2 приема. Например: 1 таблетка изоптин ® SR один раз в день утром (эквивалентно 240 мг верапамила гидрохлорида в сутки). Если ответ неудовлетворителен, добавить еще 0,5-1 таблетку изоптин ® SR вечером (эквивалентно 360-480 мг верапамила гидрохлорида в сутки).
Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, трепетание / мерцание предсердий
Нарушение функции почек
Доступные данные описано в разделе «Особенности применения». Пациентам с почечной недостаточностью верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью и под тщательным наблюдением.
Нарушение функции печени
У больных с нарушенной функцией печени, в зависимости от степени тяжести, действие верапамила гидрохлорида усиливается и удлиняется из-за замедления распада лекарственного средства. Поэтому в таких случаях дозу следует устанавливать с особой осторожностью и начинать с малых доз (например, для больных с нарушением функции печени сначала 2-3 раза в сутки по 40 мг (в соответствующей дозировке, например таблетки изоптин ® по 40 мг), соответственно 80 -120 мг в сутки), см. «Особенности применения».
Не использовать в положении лежа.
Верапамила гидрохлорид нельзя назначать больным с инфарктом миокарда в течение 7 дней после происшествия.
После длительной терапии препарат следует отменить, постепенно снижая дозу. Продолжительность лечения определяется врачом индивидуально и зависит от состояния пациента и течения заболевания.
Дети.
Данных о применении препарата изоптин ® SR детям нет.
Симптомы : артериальная гипотензия, брадикардия к AV-блокады высокой степени и остановки синусового узла, гипергликемия, ступор и метаболический ацидоз. Наблюдались смертельные случаи в результате передозировки.
Лечение передозировки верапамила гидрохлорида должно быть главным образом поддерживающим и индивидуальным. Бета-адренергические стимуляция и / или внутривенное введение препаратов кальция (кальция хлорид) эффективно применяются для устранения симптомов умышленного передозировки при пероральном применении верапамила гидрохлорида.
В случае значительного артериальной гипотензии или AV-блокады высокой степени необходимо применять средства, повышающие артериальное давление (сосудосуживающие), или кардиостимуляторы, соответственно. При асистолии одновременно с применением обычных мер следует применить бета-адренергической стимуляции (например изопротеренола гидрохлорид), другие средства, направленные на повышение артериального давления, или провести восстановление сердечной деятельности и дыхания.
Из-за возможности замедленного всасывания таблеток пролонгированного действия, пациентам рекомендуется госпитализация и пребывания под наблюдением врача в течение 48 часов. Верапамила гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа.
О нижеприведенные побочные реакции сообщалось в ходе клинических исследований, при постмаркетинговом применении верапамила или в IV фазе клинических испытаний.
Для каждой системы органов побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты сообщений: часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10), нечасто (≥1 / 1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частоту нельзя установить из имеющихся данных).
Наиболее часто наблюдались такие побочные реакции: головная боль, головокружение, желудочно-кишечные расстройства: тошнота, запор, боль в животе также брадикардия, тахикардия, сердцебиение, снижение артериального давления, гиперемия, периферический отек и утомляемость.
Со стороны иммунной системы : неизвестно - гиперчувствительность.
Неврологические расстройства : часто - головокружение, головная боль редко - парестезии, тремор неизвестно - экстрапирамидальные расстройства, паралич (тетрапарез) *, эпилептические припадки.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: неизвестно - гиперкалиемия.
Психические нарушения: редко - сонливость.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : редко - звон в ушах неизвестно - вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы : часто - брадикардия, гиперемия, снижение артериального давления; нечасто - сердцебиение, тахикардия неизвестно - блокада I, II или III степени, сердечная недостаточность, остановка синусового узла, синусовая брадикардия, асистолия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестно - бронхоспазм, одышка.
Желудочно-кишечные расстройства : часто - тошнота, запоры; нечасто - боль в животе редко - рвота, неизвестно - дискомфорт в животе, кишечная непроходимость, гиперплазия десен (гингивит и кровотечение).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : редко - гипергидроз; неизвестно - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, макулопапулезная сыпь, алопеция, крапивница, зуд, зуд, пурпура.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : неизвестно - миалгия, артралгия, мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: неизвестно - почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : неизвестно - эректильная дисфункция, гинекомастия, галакторея.
Общие нарушения : часто - периферические отеки, редко - утомляемость.
Лабораторные показатели: неизвестно - повышение активности печеночных ферментов и уровня пролактина в сыворотке крови.
* В ходе постмаркетинговых наблюдений один раз сообщалось о параличе (тетрапарез), ассоциированный с комбинированным применением верапамила и колхицина. Это может быть обусловлено проникновением колхицина через гематоэнцефалический бар ¢ Премьер вследствие угнетения верапамилом CYP3A4 и P-gp см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.
По 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Аббви Дойчланд ГмбХ и Ко. КГ, Германия / AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.
Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.
Людям с нарушением зрения 