Инструкция к препарату Кальциумфолинат ЭБЕВЕ р-р д ин.10мг мл 10мл(100мг) фл.N1*

Состав

действующее вещество : calcium folinate;

1 мл 12,71 мг кальция фолината 5H ₂ O (что эквивалентно содержанию кислоты фолиевой 10 мг);

вспомогательные вещества : натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или бледно-желтый раствор.

Фармакологическая группа

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Код АТХ V03A F03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Кальциумфолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевои кислоты. Он активного метаболита фолиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот.

Кальциумфолинат часто применяется для профилактики токсических эффектов или нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты (в частности метотрексата). Кальциумфолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальциумфолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолиевой кислоты благодаря пополнению пониженного резерва фолатов в организме. Он является источником восстановленного тетрагидрофолата, благодаря чему может обходить блокаду антагонистов фолатов и быть источником различных коферментных форм фолиевой кислоты.

Кальциумфолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацила. 5-фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу (ключевой фермент, который участвует в биосинтезе пиримидина), а кальция фолинат усиливает ингибирование тимидилатсинтазы благодаря увеличению внутриклеточного запаса фолатов, вследствие чего стабилизируется комплекс 5-фторурацил-тимидилатсинтаза и повышается цитотоксическое активность.

Фармакокинетика.

абсорбция

При введении водного раствора системная биодоступность кальция фолината сравнима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (C _max ) при этом ниже.

метаболизм

Кальциумфолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма (L-формилтетрагидрофолат, L-5-формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом фолиевой кислоты является 5-метилтетрагидро-фолиевая кислота, трансформация происходит преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

распределение

Объем распределения кальция фолината неизвестен. Максимальная концентрация исходного соединения (фолиевой кислоты, D / L-формилтетрагидрофолиевои кислоты) в плазме крови достигается через

10 минут после введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой для L-5-формилтетрагидрофолату и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4 ± 3,5 мг · мин / л и 129 ± 11 мг · мин / л. Неактивный D-изомер присутствует в высокой концентрации, чем L-5-формил-тетрагидрофолат.

Выведение

Период полувыведения составляет 32-35 минут для активной L-формы и 352-485 минут для неактивной D-формы.

Период полувыведения активных метаболитов составляет около 6:00 (при внутривенном и внутримышечном введении).

экскреция

80-90% дозы выводится с мочой (в виде 10-формилтетрагидрофолату и других неактивных метаболитов), 5-8% выводится с калом.

Показания

• Как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата при его применении в средних и высоких дозах
• как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты
• в составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом (как биохимический модулятор активности 5-фторурацила)
• для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также профилактики и лечения дефицита фолатов при невозможности перорального приема фолиевой кислоты.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к кальция фолината или другим компонентам препарата.
• Пернициозная анемия или другие виды анемий, обусловленные дефицитом витамина В ₁₂ .

Особые меры безопасности

Кальциумфолинат «Эбеве» можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение препарата!

Допускается только одноразовый отбор препарата из флакона или ампулы.

Перед использованием необходимо визуально проверять внешний вид продукта. Он должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтого цвета. Если раствор мутный или в нем есть видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Кальциумфолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазола, пириметамину).

Кальциумфолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидив), вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических приступов (поскольку фолат является одним из кофакторов, что интенсифицируют печеночный метаболизм, уровне ферментных индукторов антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться).

При комбинированном применении кальция фолината и 5-фторурацила усиливается терапевтическая, так и токсическое действие 5-фторурацила.

Особенности применения

Лечение Кальциумфолинат в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.

Кальциумфолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В ₁₂ .

Многие цитотоксических препаратов, которые являются прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.

У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, при терапии Кальциумфолинат может повышаться частота эпилептических припадков вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходимо тщательное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения Кальциумфолинат и после его отмены.

Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом

Кальциумфолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно на пациентов пожилого возраста и ослабленных больных. Частыми проявлениями токсического действия является лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующим. При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила надо снижать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с Кальциумфолинат не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечного токсичности (которая может привести к быстрому клинического ухудшения состояния пациента до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под пристальным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Если наблюдается диарея и / или стоматит, рекомендуется уменьшить дозы

5-фторурацила до полного устранения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и лиц пожилого возраста.

Рекомендуется назначать низкие начальные дозы 5-фторурацила пациентам пожилого возраста и тем, которые ранее получали лучевую терапию.

Кальциумфолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровень кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция.

Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом

Рекомендации по предотвращению токсическим эффектам при терапии метотрексатом приведены в инструкции для медицинского применения метотрексата.

Кальциумфолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе выше вероятность развития оборотной почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (которая развилась в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может быть необходимым применение кальция фолината в повышенных дозах или длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляции кальция фолината после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексата вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолината, поскольку оба вещества переносятся одной и той же системой.

При передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего в качестве антидота снижается.

При обнаружении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает пациент другие лекарственные препараты, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияют на элиминацию метотрексата или его связывания с белками плазмы крови).

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильными в течение не менее 24 часов при хранении при температуре не выше 25 ° C.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовали немедленно, по продолжительности и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должна превышать 24 ч при температуре 2-8 ° C, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Применение в период беременности и кормления грудью

Нет свидетельств того, что кальция фолинат может оказывать вредное воздействие в случае применения в период беременности, однако адекватные данные по применению кальция фолината для лечения беременных женщин отсутствуют.

Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначают в период беременности и кормления грудью (что возможно только по строгим показаниям, если ожидаемая польза от терапии для матери явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений по применению кальция фолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата.

Применение 5-фторурацила в период беременности и кормления грудью противопоказано. Это же касается и комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с Кальциумфолинат.

Подробная информация по этому поводу приведена в инструкциях по медицинскому применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Неизвестно, проникает кальция фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат можно применять в период кормления грудью в соответствии с терапевтических показаний.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не влияет.

Способ применения и дозы

Кальциумфолинат «Эбеве» можно вводить только внутривенно или внутримышечно.

Не допускается интратекальное применение препарата!

Все указанные ниже дозы приведены в расчете на фолиновую кислоту.

Скорость введения не должна превышать 160 мг / мин, учитывая содержание кальция в препарате.

Растворы для инфузий готовить путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Кальциумфолинатний защиту при терапии метотрексатом

Поскольку дозы и схемы применения кальция фолината зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться в протокол лечения метотрексатом.

Кальциумфолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы более 25-50 мг необходимо вводить только парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолината в желудочно-кишечном тракте.

Кальциумфолинатний защиту необходимо в случае применения метотрексата в дозах более 500 мг / м ² поверхности тела и целесообразным - при дозах метотрексата 100-500 мг / м ² поверхности тела.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по применению кальция фолината у взрослых, пациентов пожилого возраста и детей.

Дозы и длительность терапии Кальциумфолинат определяются в первую очередь с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, наличии симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Обычно кальция фолинат следует вводить в дозе 15 мг

(6-12 мг / м ² поверхности тела) через 12-24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводить каждые 6:00 в течение

72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти на пероральный прием препарата в виде капсул.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата измерять остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она меньше 0,5 мкмоль / л, терапию Кальциумфолинат можно прекратить. Если же концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль / л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальциумфолинат вводить в указанных ниже дозах каждые 6:00 еще в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата

<0,05 мкмоль / л

• при концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль / л - в дозе 15 мг / м ² поверхности тела
• при концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль / л - в дозе 100 мг / м ² поверхности тела
• при концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль / л - в дозе 200 мг / м ² поверхности тела.

В дополнение к терапии Кальциумфолинат необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, заложенные мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Применять различные схемы терапии 5-фторурацилом в сочетании с Кальциумфолинат, однако преимущество какой-то из них до сих пор не доказана. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводить кальция фолинат в дозе 200 мг / м ² поверхности тела путем двухчасовой инфузии, а затем - 5-фторурацил в дозе 400 мг / м ² поверхности тела путем болюсной др инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг / м ² поверхности тела путем 22-часовой инфузии в течение следующих 2 дней, каждые две недели в день 1 и 2.

Схема с повторением курсов еженедельно: кальция фолинат вводят в дозе 20 мг / м ² поверхности тела путем болюсной инъекции или в дозе 200-500 мг / м ² поверхности тела путем двухчасовой инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг / м ² поверхности тела вводить путем болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводить кальция фолинат в дозе 20 мг / м ² поверхности тела путем болюсной инъекции или в дозе 200-500 мг / м ² поверхности тела путем двухчасовой инфузии, а затем сразу же вводят 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг / м ² поверхности тела путем болюсной инъекции.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом может возникать необходимость в коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его приемами, в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующим токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции для медицинского применения 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применение кальция фолината в качестве антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамину:

Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальция фолинат вводить ежедневно во время лечения Триметрексат и еще в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальциумфолинат можно вводить в течение 5-10 минут в дозе 20 мг / м ² поверхности тела каждые 6:00 (суточная доза 80 мг / м ² поверхности тела) или принимать внутрь по 20 мг / м ² поверхности 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолината корректировать в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата.

Лечение передозировки триметрексата: в случае передозировки (которое возможно при дозах триметрексата более 90 мг / м ² поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию Триметрексат прекратить и вводить кальция фолинат в дозе 40 мг / м ² поверхности тела каждые 6:00 в течение трех суток .

Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводить кальция фолинат в дозе 3-10 мг / сут до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсических эффектов пириметамину: при терапии высокими дозами пириметамину или длительном лечении низкими дозами назначать сопутствующую терапию Кальциумфолинат в дозах от 5 до 50 мг / сутки в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Инъекционную форму кальция фолината применять для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда невозможен или неэффективен пероральный прием фолиевой кислоты (например, при парентеральном питании или при наличии тяжелого синдрома мальабсорбции).

Дети

Кальциумфолинат применять детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

Передозировка

При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, каких-либо негативных последствий не отмечалось. Однако кальция фолинат в чрезмерных дозах может нейтрализовать химиотерапевтические действие антагонистов фолиевой кислоты.

При передозировке 5-фторурацила в сочетании с Кальциумфолинат необходимо принимать меры, рекомендуемые при передозировке 5-фторурацила.

Побочные реакции

Побочные эффекты при применении по всем показаниям

Со стороны нервной системы

В редких случаях возможно увеличение частоты эпилептических припадков.

Со стороны пищеварительного тракта

Бел отдельные сообщения о желудочно-кишечные расстройства при применении кальция фолината в высоких дозах.

Эффекты общего характера и местные реакции

Отмечены случаи лихорадки.

Со стороны иммунной системы

Зафиксированы единичные случаи аллергических реакций, в том числе крапивницы, анафилактических реакций.

психические нарушения

Бессонница, возбуждение и депрессия при применении кальция фолината в высоких дозах.

Побочные эффекты при комбинированной терапии с 5-фторурацилом

В общем профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта

Тошнота и рвота, диарея.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки: ладонно - подошвенная еритродизестезия.

Эффекты общего характера и местные реакции

Воспаление слизистых оболочек (тяжелые).

Общие заболевания и жалобы в месте введения

мукозит вместе со стоматитом, хейлит, фарингит, эзофагит, проктит.

Через желудочно-кишечную токсичность (преимущественно мукозит и диарея) и миелосупрессии известны смертельные случаи. У пациентов с диареей может наступить быстрое клиническое ухудшение состояния с наступлением смерти.

Кальциумфолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила (в частности нейротоксичность).

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта

Тяжелая диарея и дегидратация, требующих госпитализации пациента, в редких случаях даже с летальным исходом.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 ° C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Была обнаружена несовместимость (выпадение осадка) при смешивании растворов кальция фолината с растворами с растворами дроперидола, фторурацила, Фоскарнет и метотрексата.

дроперидол

• При непосредственном смешивании 1,25 мг / 0,5 мл дроперидола и 5 мг / 0,5 мл кальция фолината в шприце в течение 5 минут при температуре 25 ^o C с последующим центрифугированием в течение

8 минут наблюдалось образование осадка.

• При смешивании 2,5 мг / 0,5 мл дроперидола с 10 мг / 0,5 мл кальция фолината наблюдалось образование осадка сразу после последовательного введения препаратов в В-образный разветвитель, без промывки бокового увода В-образного разветвления между инъекциями.

фторурацил

Кальциумфолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно, поскольку при их смешивании может образовываться осадок. Была обнаружена несовместимость 5-фторурацила в дозе 50 мг / мл и кальция фолината в дозе 20 мг / мл с или без 5% раствором глюкозы в воде при смешивании в разных количествах и хранении в контейнерах из поливинилхлорида и при температуре 40 ºC, 23 ºC или

32 ° С.

фоскарнет

При смешивании раствора Фоскарнет 24 мг / мл с раствором кальция фолината 20 мг / мл наблюдалась появление мутного желтого цвета раствора.

Кальциумфолинат «Эбеве» не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 3 мл (30 мг), 5 мл (50 мг) или 10 мл (100 мг) в ампуле из коричневого стекла; по 5 ампул в картонной коробке.

По 10 мл (100 мг) или 20 мл (200 мг) во флаконе из коричневого стекла, закупоренной пробкой из каучука и алюминиевым обжимным колпачком; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ /

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Мондзеештрассе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия /

Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee, Austria.