Инструкция к препарату Кампто р-р д ин. 100мг 5мл N1 фл.

Состав

действующее вещество: иринотекан;

1 флакон содержит 100 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

вспомогательные вещества: D-сорбит, кислота молочная, натрия гидроксид, кислота соляная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Код АТС L01X X19.

Показания

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом и Фолиевая кислотой пациентам, которые не получали предварительной химиотерапии для лечения распространенного заболевания;
• в качестве монотерапии у пациентов, которым установлен режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

В сочетании с цетуксимабом Кампто применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы к эпидермального фактора роста пациентам, которые ранее не получали лечение от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана, оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-фторурацилом, Фолиевая кислотой и бевацизумабом Кампто применяют как терапию первой линии у пациентов с метастатическим карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Кампто применяют как терапию первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника (см. Раздел «Особенности применения»).
• Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекана гидрохлорида тригидрата или к любому из вспомогательных компонентов препарата Кампто.
• Период кормления грудью.
• Уровень билирубина выше верхней пределы нормы более чем в 3 раза.
• Тяжелая недостаточность костного мозга.
• Состояние здоровья по индексу ВОЗ> 2.
• Сопутствующее лечение зверобоем.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Подготовка к введения раствора.

Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата Кампто следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения является заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, отбирают калиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата Кампто из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Тщательно перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендуемые дозы препарата.

При монотерапии препарат Кампто обычно назначают 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или находящихся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение) рекомендуемая доза Кампто составляет 350 мг / м ² поверхности тела, введенных путем инфузии продолжительностью 30-90 мин через каждые 3 недели (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечения): эффективность и безопасность применения препарата Кампто в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и Фолиевая кислотой (ФК) оценивали по следующей схеме дозирования (см. Раздел «Фармакологические») - кампто и 5-ФУ / ФК через каждые 2 недели. Рекомендуемая доза Кампто составляет 180 мг / м ² поверхности тела, введенных путем инфузии продолжительностью 30-90 мин 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиниевой кислоты или 5-фторурацила. Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1:00 после окончания инфузии цетуксимаба.

Коррекция дозы.

Кампто следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу Кампто и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелого степени, наблюдавшиеся во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии следующих побочных реакций дозу препарата Кампто и / или 5-ФУ следует снизить на 15-20%:

• гематотоксичность (нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения (нейтропения 3-4 степени, сопровождающееся лихорадкой 2-4 степени), тромбоцитопения и лейкопения (4 степени))
• негематологическая токсичность (3-4 степени).

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг / м ² поверхности тела 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения.

Лечение препаратом Кампто следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Монотерапия.

• Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата Кампто необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбинового времени, больше на 50%, клиренс иринотекана снижается (см. Раздел «Фармакокинетика»), в результате чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза Кампто составляет 350 мг / м ² поверхности тела.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза рекомендуемая доза Кампто составляет 200 мг / м ² поверхности тела.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует применять Кампто (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация по применению препарата Кампто в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применять Кампто пациентам с нарушением функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата такой категории пациентов не проводили (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы требуют более интенсивного наблюдения (см. Раздел «Особенности применения»).

Подобно другим противоопухолевых препаратов, Кампто следует готовить к применению и применять с осторожностью. Применение защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

В случае попадания концентрата или раствора для инфузий на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки - следует немедленно смыть водой.

Утилизация.

Все материалы, применяемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяются к цитотоксическим препаратам.

Побочные реакции

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, отвечали таким побочным реакциям, ожидавшихся при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь 88%).

Артериальная гипертензия 3-й степени была основным существенным фактором риска, который сопровождал добавления бевацизумаба к схеме лечения болюсным иринотеканом / 5-ФУ / ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3/4 степеней тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только Болюсное иринотекан / 5-ФУ / ФА без добавления бевацизумаба.

При лечении пациентов комбинацией капецитабина и иринотекана побочные реакции на лекарственный препарат, описанные в таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Очень часто, побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз / эмболия.

Часто, побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия / инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции 3-4 степени тяжести: фебрильная нейтропения.

Полную информацию о побочных реакций на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабина.

Побочные реакции 3 и 4 степени тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации иринотекана и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Часто, побочные реакции 3 и 4 степени тяжести: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия и ишемия / инфаркт миокарда.

О перечисленные ниже побочные реакции, расценены как возможно или вероятно связанные с применением препарата Кампто сообщалось для 765 пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии в рекомендованной дозе 350 мг / м ² поверхности тела, и для 145 пациентов, получавших Кампто в комбинации с 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендуемой дозе 180 мг / м ² поверхности тела.

Желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, возникающая более чем через 24 часа после применения препарата, является проявлением токсичности, лимитирующим дозу Кампто.

• Монотерапия диарея тяжелой степени наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение циклов лечения, подвергались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась у 14% пациентов. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения Кампто.
• Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 13,1% пациентов, придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение циклов лечения, подвергались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась у 3,9% пациентов.

Были описаны редкие случаи развития псевдомембранозного колита, 1 из них получил бактериологическое подтверждение ( Clostridium difficile ).

Тошнота и рвота.

• Монотерапия: тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались примерно у 10% пациентов, получавших антиблювотни средства.
• Комбинированная терапия: наблюдалась низкая частота развития тошноты и рвоты тяжелой степени (2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

Обезвоживания.

Были описаны случаи обезвоживания, обычно было связано с диареей и / или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, что ассоциировалось с диареей и / или рвотой имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением препарата Кампто и / или лоперамида, наблюдались со следующей частотой:

• монотерапия: менее чем у 10% пациентов;
• комбинированная терапия 3,4% пациентов.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, лимитирующим дозу. Нейтропения имела обратный и некумулятивные характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

• Монотерапия нейтропения наблюдалась в 78,7% пациентов; при этом в 22,6% от указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов 3 ). В течение циклов лечения, подвергались оценке, в 18% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток / мм ³ , а в 7,6% - ниже уровня 500 клеток / мм ³ . Обычно полное выздоровление наступало в 22-го дня. О развитии лихорадки с тяжелой нейтропенией сообщалось для 6,2% пациентов в 1,7% циклов лечения. Инфекционные заболевания развивались примерно в 10,3% пациентов (2,5% циклов лечения). Примерно в 5,3% пациентов (1,1% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному исходу. Примерно для 58,7% пациентов сообщалось об анемии (в 8% уровень гемоглобина был менее 8 г / дл, а в 0,9% - менее 6,5 г / л). В 7,4% пациентов (1,8% циклов) наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов 3 ) в 0,9% пациентов (0,2% циклов) количество тромбоцитов снижалась до ≤ 50000 / мм ³ . Почти у всех пациентов выздоровление наступало в 22 дня.
• Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, при этом в 9,8% из указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов 3 ). В течение циклов лечения, подвергались оценке, в 67,3% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток / мм ³ , а в 2,7% - ниже уровня 500 клеток / мм ³ . Обычно полное выздоровление наступало до 7-8 дня. В 3,4% пациентов и в 0,9% циклов лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались примерно у 2% пациентов (0,5% циклов лечения) примерно в 2,1% пациентов (0,5% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в одном случае привели к летальному исходу. В 97,2% пациентов сообщалось об анемии (в 2,1% уровень гемоглобина был менее 8 г / дл). Тромбоцитопения (3 ) наблюдалась в 32,6% пациентов и в 21,8% циклах лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении (уровень тромбоцитов 3 ) не наблюдалось.

В постмаркетинговом периоде применение было получено сообщение об 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитов.

Инфекции и инвазии.

У пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные нарушения и реакции в месте проведения инфузии.

Острый холинергический синдром.

Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, при монотерапии, и в 1,4% пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, возникавшие во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата Кампто. Эти симптомы исчезали после введения атропина (см. Раздел «Особенности применения»).

Астения тяжелой степени наблюдалась у 10% пациентов при монотерапии и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Четко установленного причинной взаимосвязи с применением препарата Кампто не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована у 12% пациентов при монотерапии, и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или после ее завершения.

Со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекана случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Алопеции обратного характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.

Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических / анафилактоидных реакций.

Со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги, и парестезии.

Результаты лабораторных исследований.

При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней трансаминаз (9,2% пациентов), щелочной фосфатазы (8,1% пациентов) или билирубина (1,8% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и имело временный характер.

В 7,3% пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (легкой или умеренной степени тяжести).

При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней АЛТ (15% пациентов), АСТ (11% пациентов), щелочной фосфатазы (11% пациентов) или билирубина (10% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение характеризовалось 1 или 2 степени тяжести и имело временный характер. Временное повышение 3 степени наблюдалось, соответственно, в 0%, 0%, 0% и 1% пациентов. Случаев повышение 4 степени для любого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы и / или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой.

Расстройства нервной системы.

В постмаркетинговом периоде были получены очень редкие сообщения о временных расстройства речи, связанные с применением препарата Кампто.

Клинические исследования.

• Клинические исследования монотерапии иринотеканом в дозах 100-125 мг / м ² поверхности тела 1 раз в неделю.

Иринотекана оценивали в 3 исследованиях с участием 304 пациентов с метастатическим карциномами толстой или прямой кишки, после курса лечения, основанный на 5-ФУ, прогрессировали или рецидивировали. 5 (1,6%) летальных исходов были потенциально связанные с применением лекарственного средства. В этих 5 пациентов наблюдалась совокупность реакций (миелосупрессия, нейтропенический сепсис без лихорадки, обструкция тонкого кишечника, накопление жидкости, стоматит, тошнота, рвота, диарея и дегидратация), которые являются известными эффектами иринотекана. В других 9 пациентов развилась нейтропеническая лихорадка (определяется как сочетание нейтропении 4 степени за NCI и лихорадки 2 или выше степени). Пациенты выздоровели после проведения поддерживающей терапии.

81 пациент (26,6%) был госпитализирован из-за развития реакций, расценены как связанные с применением иринотекана. Основными причинами госпитализации, связанной с применением препарата, были диарея (с тошнотой и / или рвотой или без), нейтропения / лейкопения (с диареей и / или лихорадкой или без), а также тошнота и / или рвота. В течение цикла лечения и в последующих циклах коррекция дозы иринотекана осуществлялась основываясь на индивидуальной переносимости лечения пациентами. Частыми основаниями для снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения. 13 пациентов (4,3%) прекратили иринотекана за развития побочных реакций.

• Клинические исследования монотерапии иринотеканом в дозах 300-350 мг / м ² поверхности тела 1 раз в 3 недели.

В 2 исследованиях иринотекан получили 316 пациентов с метастатическим колоректальным раком, прогрессировал после предыдущего курса терапии 5-ФУ. 3 (1%) летальных случая (инфекционное заболевание на фоне нейтропении, диарея 4 степени и астения) были потенциально связаны с лечением иринотеканом. 60% пациентов, получавших иринотекан, были хотя бы один раз госпитализированы в результате возникновения серьезных побочных реакций, связанных или нет с применением иринотекана. Возникновение побочных реакций стало причиной отмены иринотекана у 8% пациентов.

• Перечень побочных реакций.
• Связанные, по мнению исследователей, с применением лекарственного препарата побочные реакции (степеней 1-4 за NCI), которые были зарегистрированы в более чем 10% из 304 участников 3-х исследований применения препарата 1 раз в неделю, приведены в таблице ниже группами по системам органов и в порядке снижения частоты.

Включая стенокардию, тромбоз артерий, инфаркт мозга, нарушения мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен, эмболия сосудов нижних конечностей, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушение периферического кровообращения, эмболия легочной артерии, внезапная смерть, тромбофлебит, тромбоз, нарушения со стороны сосудов.

Побочные реакции 3 или 4 степени, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях по схемам дозирования 1 раз в неделю или на 1 раз в 3 недели (N = 620), перечисленные в таблицах ниже.

• Связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степени (по NCI), наблюдавшиеся в более чем 10% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях:

• Связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степени (по NCI), наблюдавшиеся в 1-10% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях:

• Связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степени (по NCI), наблюдавшиеся в менее чем 1% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях:

В клинических исследованиях сообщалось о дополнительных реакции, связанные с применением препарата, но такие реакции не удовлетворяют указанные выше критерии (реакции 1- 4 степеней по NCI, встречающихся в более чем 10% участников, или явления 3-4 степени по NCI, связанные с применением препарата). Такими реакциями является ринит, усиленное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенная потливость, покраснение лица, брадикардия, головокружение, синдром распада опухоли и образования язв толстой кишки.

Послерегистрационного наблюдения.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы.

После иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию.

• Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Были описаны редкие случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширение толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был осложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предварительного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.

В редких случаях наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.

• Гиповолемия.

Имели место редкие случаи нарушения функции почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями и / или снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичности тяжелой степени.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и / или рвота, а также у пациентов с сепсисом наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

• Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжких анафилактических или анафилактоидных реакций.

• Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезии.

• Со стороны нервной системы.

У пациентов, получавших иринотекан, сообщалось о нарушении речи, как правило, преходящее. В отдельных случаях нарушения речи связывали с холинергическим синдромом, развивался во время инфузии иринотекана или в течение короткого времени после инфузии.

• Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Во время лечения иринотеканом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Сообщалось о развитии в такое реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.

• Исследование.

Сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой. Очень редко сообщалось о повышении уровня трансаминаз (т.е. АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень.

Передозировка

Были получены сообщения о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарату Кампто не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и чтобы вылечить возможные инфекционные осложнения.

Применение в период беременности и кормления грудью

Период беременности.

Данных о применении иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было показано, что иринотекан обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять Кампто при беременности за исключением крайней необходимости.

Женщины, которые могут забеременеть.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на организм человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления грудью.

Меченый ¹⁴ С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, выделяется иринотекан в грудное молоко. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения Кампто кормления грудью следует приостановить (см. Раздел «Противопоказания»).

Дети

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых.

Особенности применения

Применять Кампто следует исключительно в отделении, специализирующаяся на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот препарат следует применять только под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в следующих случаях Кампто необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

• для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, составляет 2.
• В отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут следовать рекомендациям по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

Отсроченная диарея.

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникает более чем через 24 часа после применения препарата Кампто, и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения препарата Кампто. Пациенты должны безотлагательно сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. В группу повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ³ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может составлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейными лечения. Проводить противодиарейными лечения необходимо в отделении, где пациенту вводили Кампто. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своего врача из отделения, в котором пациенту вводили Кампто.

Рекомендовано на сегодняшний день противодиарейными лечения заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первое применение и по 2 мг каждые 2:00). Лечение следует проводить в течение 12:00 после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно продолжаться менее 12:00.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток / мм ³ ), дополнительно к противодиарейными лечение следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

• диарея, сопровождающаяся лихорадкой;
• диарея тяжелой степени (пациент необходимо проводить регидратацию внутривенным путем)
• диарея, сохраняется в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови.

Во время лечения препаратом Кампто рекомендовано еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура> 38 ° C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток / мм ³ ) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Со стороны печени.

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. Раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза - см. раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота.

Перед началом каждого курса лечения Кампто рекомендуется с профилактической целью применять антиблювотни препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, что сопровождается отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний (см. Раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением следующих дозах Кампто рекомендовано проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства дыхания.

Во время лечения иринотеканом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсических по легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациенты с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, которые приводят к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии по признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижение биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата Кампто следует подбирать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника.

Пациенты не должны использовать Кампто к исчезновению обструкции кишечника (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Исследований этой категории пациентов не проводили (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Со стороны сердца.

После иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. Раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, подвергаются регулированию (например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов / повышенная склонность к инфекциям.

Введение живых или живых атенуйованих вакцин пациентам с ослабленным вследствие влияния препаратов для химиотерапии (в том числе иринотекана) иммунитетом может привести к развитию серьезных инфекций, и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Разрешается применение убитых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Лучевая терапия.

Пациенты, которые ранее получали облучение тазовой участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, ранее подвергались масштабного облучения, следует с осторожностью. В зависимости от выбранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особые рекомендации по дозировке.

Другие факторы.

Поскольку этот препарат содержит D-сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и / или рвота, а также у пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

Во время лечения и в течение не менее 3-х месяцев после окончания лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (например кетоконазол) или индукторами (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата Кампто и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Невозможно исключить взаимодействие между иринотекана и блокаторами нейромышечной взаимодействия. Поскольку Кампто оказывает антихолинэстеразной действие, препараты, также оказывают антихолинэстеразной действие, могут увеличивать продолжительность нейромышечной блокировки сульфаметонию, и противодействовать нейромышечном блокированию недеполяризующих препаратов.

Результаты нескольких исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида, и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалась в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выводом с желчью.

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы (например кетоконазол) или индукторы (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P450 3A4. Одновременное применение иринотекана и индукторов / ингибиторов этого метаболического пути может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекана (см. Раздел «Особенности применения»). В небольшом исследовании фармакокинетики (n = 5), где иринотекан в дозе 350 мг / м ² поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем ( Hypericum perforatum ) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42%.

Зверобой снижает уровень SN-38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом (см. Раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение 5-ФУ / ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Атазанавира сульфат. Одновременное применение иринотекана с атазанавира сульфатом (мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана SN-38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих 2 препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тробмоемболичних явлений. Поэтому таким пациентам обычно применяют антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов антагонистов витамина К, необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для приема внутрь и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано одновременное применение следующих лекарственных средств с препаратом Кампто.

• Вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Не рекомендуется одновременно применять следующие лекарственные средства с препаратом Кампто.

• Живые атенуйованих вакцины (исключая вакцины против желтой лихорадки) - из-за риска развития системных заболеваний с возможным летальным исходом (например инфекционных заболеваний). Такой риск увеличивается у пациентов с подавленным иммунитетом вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).
• Фенитоин - из-за риска обострения судом вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или из-за риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности печеночного метаболизма под влиянием фенитоина.

Следующие лекарственные средства применять вместе с препаратом Кампто следует с осторожностью.

• Циклоспорин, такролимус - из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает любого повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, выступает специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы И. Под действием карбоксилированный эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, более активной по очищенной топоизомеразы I и более цитотоксической по сравнению с иринотеканом, в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Угнетение ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, блокирует Репликационный вилку и приводит к цитотоксического действия. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и является специфическим для S-фазы клеточного цикла.

Было, что иринотекан и SN-38 in vitro не распознаваемые в значительной степени Р-гликопротеином мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома проток поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16 / С, аденокарциномы толстой кишки СЗ8 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентни лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности препарата Кампто наиболее значимой фармакологическим действием иринотекана является подавление активности ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований.

• Комбинированная терапия первой линии метастатического колоректального карциномы.
• В комбинированной терапии с Фолиевая кислотой и 5-фторурацилом.

Исследование ИИИ фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения этого заболевания. Лечение проходило по схемам применения исследуемого препарата «1 раз в 2 недели» (см. Раздел «Способ применения и дозы») или «1 раз в неделю». При режиме лечения «1 раз в 2 недели» на 1-й день после введения препарата Кампто в дозе 180 мг / м ² поверхности тела (1 раз в каждые 2 недели) проводят инфузии фолиниевой кислоты (200 мг / м ² поверхности тела в течение 2:00) и 5-ФУ (400 мг / м ² поверхности тела болюсно, после чего еще 600 мг / м ² поверхности тела в течение 22 часов в в виде инфузии). На 2-й день фолиниевую кислоту и 5-фторурацил вводят в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения «1 раз в неделю» в течение 6 недель после введения препарата Кампто в дозе 80 мг / м ² поверхности тела проводят инфузии фолиниевой кислоты (500 мг / м ² поверхности тела в течение 2:00) и 5-фторурацила (2300 мг / м ² поверхности тела в течение 24 часов в в виде инфузии).

В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность препарата Кампто оценивали в 198 пациентов.

НЗ: не значим.

*: Согласно анализу, проведенному в группе требований протокола.

При применении схемы «1 раз в неделю» частота развития диареи тяжелой степени составила 44,4% у пациентов, получавших Кампто, и 25,6% - у пациентов, получавших только 5-ФУ / ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов меньше 500 клеток / мм ³ ) составляла 5,8% у пациентов, получавших Кампто, и 2,4% у пациентов, получавших только 5-ФУ / ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением препарата Кампто была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ / ФК (р = 0,046).

Качество жизни в этом исследовании ИИИ фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения Кампто был стабильно длиннее. Постепенные изменения показателя Глобального Состояния Здоровье / качества жизни в группе комбинированной терапии с применением Кампто были немного лучше (хотя и не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения Кампто в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

• В комбинированной терапии с бевацизумабом.

Оценку применения бевацизумаба в комбинации с препаратом Кампто / 5-ФУ / ФК как лечение первой линии метастатического карциномы толстой или прямой кишки было проведено в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы ИИИ с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации препарата Кампто / 5-ФУ / ФК приводило к статистически значимому повышению общей выживаемости. Клиническая пользу, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидной во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, включая группы, выбранные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположением первичной опухоли, количеством пораженных органов и продолжительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g приведены в таблице ниже.

^а - 5 мг / кг каждые 2 недели;

^б - по сравнению с контрольной группой.

• В режиме комбинированной терапии с цетуксимабом.

Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с или без добавлением инфузий 5-фторурацила / фолиниевой кислоты (5-ФУ / ФК) ( 599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по состоянию гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризовались диким типом этого гена, составляли 64%. Результаты оценки эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в таблице ниже.

ДИ - доверительный интервал.

• В комбинированной терапии с капецитабином.

Результаты рандомизированного контролируемого исследования ИИИ фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг / м ² поверхности тела (в течение каждых 2-х недель с 3-х) в комбинации с иринотеканом как терапии терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком . 820 пациентов были рандомизированы в группы последовательного лечения (n = 410) или комбинированной терапии (n = 410). Последовательное лечение состояло из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1250 мг / м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг / м ² поверхности тела в день 1) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг / м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг / м ² поверхности тела в день 1). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1000 мг / м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг / м ² поверхности тела в день 1) (XELIRI) и терапии второй линии ( капецитабин 1000 мг / м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг / м ² поверхности тела в день 1). Все циклы лечения проводили с интервалом в 3 недели. Во время лечения первой линии медиана выживаемости без прогрессирования в группе пациентов, которые начали получать лечение, составила 5,8 месяца (95% ДИ: 5,1-6,2 месяца) для лечения капецитабином как монотерапии и 7,8 месяца (95% ДИ: 7,0-8,3 месяца) для XELIRI (р = 0,0002).

Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы ИИ (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг / м ² поверхности тела (в течение каждых 2-х недель с 3-х) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом как терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг / м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг / м ² поверхности тела в виде инфузии продолжительностью 30 мин в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг / кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 мин в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); в общем 118 пациентов были рандомизированы в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг / м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с

7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг / м ² поверхности тела в виде 2-часовой инфузии в 1 день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг / кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 мин в 1- и день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полная и частичная ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб).

• Монотерапия как терапия второй линии метастатического колоректального карциномы.

Были проведены клинические исследования ИИ / ИИИ фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более чем 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, в которых прежний курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность препарата Кампто оценивали в 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтверждено прогрессирования заболевания при применении 5-ФУ.

НЗ: не применимо.

*: Статистически значимая разница.

В исследованиях II фазы, проведенных с участием 455 пациентов с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев составил 30%, а медиана выживаемости составила 9 месяцев. Медиана к прогрессированию составляла 18 недель.

Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили препарат в дозе 125 мг / м ² поверхности тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 мин еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана к прогрессированию составила 17 недель, а медиана выживаемости составила 10 месяцев. Профиль безопасности, который наблюдался в 193 пациентов, которым проводили лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг / м ² поверхности тела, был подобен показателей, полученных в исследованиях схемы введения препарата 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 11 дней.

• В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана.

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана исследовали в 2-х клинических исследованиях. В общем комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, експресував рецепторы к эпидермального фактора роста, а именно - пациенты, для которых цитотоксическое терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальное состояния здоровья по Карновский составил 60 баллов, но у большинства пациентов - ≥ 80 баллам.

В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов).

В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию (138 пациентов).

Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в таблице ниже.

ДИ - доверительный интервал.

¹ - частота контроля болезни (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев).

² - частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом).

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживаемость без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было отмечено влияния на общую выживаемость (соотношение рисков 0,91, значение р = 0,48).

Фармакокинетика / фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, имевших место при применении Кампто (например лейкопения и диарея), связанные с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, к которым снижались уровне лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

• Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфное участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1 * 28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие, как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1 * 28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3 и 4 ступеней) после введения средних или высоких доз иринотекана (> 150 мг / м ² ). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлено.

Пациентам, известны гомозиготами за геном UGT1A1 * 28 следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

На сегодняшний день недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирование пациентов с аллелями UGT1A1.

Фармакокинетика.

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, которые получали иринотекан в дозах от 100 до 750 мг / м ² поверхности тела в виде 30-минутной инфузии, было продемонстрировано, что профиль вывода иринотекана имеет двухфазный характер. Средний клиренс из плазмы составлял 15 л / ч / м ² , а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) равен 157 л / м ² поверхности тела. Период полувыведения в первой фазе трехфазной модели равен 12 мин, во второй фазе - 2,5 часам, а период полувыведения равен 14,2 часам. Вывод SN-38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность периода полувыведения этого соединения равна 13,8 часам. В конце инфузии при введении рекомендуемой дозы 350 мг / м ² поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме составляли 7,7 мкг / мл для иринотекана и 56 г / мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составляли 34 мкг • ч / мл и 451 нг • ч / мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметров, полученных в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 растет пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы in vitro составляло примерно 65% для иринотекана и примерно 95% для SN-38.

Исследование баланса массы и метаболизма с применением препарата, меченого изотопом ¹⁴ С, показали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22% - с мочой.

Каждый из 2-х следующих путей метаболизма обеспечивает преобразование минимум 12% дозы:

• гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выводом глюкуроновых конъюгату с помощью печени и почек (менее 0,5% дозы иринотекана). Считают, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте;
• окисления с помощью цитохрома P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевои кислоты и производного первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Далее в порядке убывания количества идут производное аминопепнатоевои кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 проявляет значимую цитотоксическое действие.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза, клиренс иринотекана снижается на 40%. У пациентов этой группы введения 200 мг / м ² поверхности тела иринотекана приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг / м ² поверхности тела иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени.

Основные физико-химические свойства

прозрачный раствор светло-желтого цвета, без видимых частиц.

Несовместимость

Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Срок годности

3 года.

Особые меры безопасности при хранении.

Раствор препарата Кампто в растворах для инъекций (0,9% раствор (масса / объем) натрия хлорида и 5% раствор (масса / объем) глюкозы) сохраняет физическую и химическую стабильность в течение до 28 дней при условии ограждение от света и хранения в контейнерах из полиэтилена низкой плотности или ПВХ-контейнерах при 5 ° C или 30 ° C. Было продемонстрировано, что при отсутствии защиты от света раствор сохраняет физико-химическую стабильность до 3 дней.

В то же время, с целью снижения риска микробиологической контаминации рекомендуется готовить растворы для инфузий непосредственно перед введением, и проводить инфузии можно скорее после приготовления раствора. Если раствор не введено сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидизированных асептических условиях, то его следует хранить при температуре 2-8 ° C в течение не более 24 часов.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ° C в защищенном от света, недоступном для детей месте.

Упаковка

По 5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий в полипропиленовой флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Пфайзер (Перс) Пти Лимитед, Австралия /

Pfizer (Perth) Pty Limited, Australia.

Местонахождение

15 Броди Холл Драйв, Технолоджи Парк Бентли ВА 6102, Австралия /

15 Brodie Hall Drive, Technology Park, Bentley, WA 6102, Australia.