действующее вещество : caspofungin;
1 флакон содержит каспофунгином ацетата 60,6 мг 83,9 мг, что эквивалентно безводной основе 50 мг или 70 мг соответственно;
вспомогательные вещества: сахароза, манит (Е 421), кислота уксусная ледяная и натрия гидроксид.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: твердая пористая масса от белого до почти белого цвета.
Противогрибковые средства для системного применения. Каспофунгин.
Код АТХ J02A X04.
Фармакодинамика.
Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидну соединение (ехинокандин), синтезированную из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгином ацетат подавляет синтез β - (1,3) -D-глюкана - важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетив и дрожжей. В клетках млекопитающих β- (1,3) -D-глюкан не присутствует.
Фунгицидная активность каспофунгина была продемонстрирована против дрожжей Candida . Исследования in vitro и in vivo показывают, что экспозиция Aspergillus к каспофунгином приводит к лизису и смерти верхних концов и точек ветвления гифов, где происходит рост и деление клеток.
Каспофунгин in vitro демонстрирует активность против штаммов Aspergillus ( Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus ). Каспофунгин in vitro также является активным против штаммов Candida ( Candida albicans, Canida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis ), включая изоляты с множественными транспортными мутациями и изоляты с приобретенной внутренней резистентностью к флуконазолу, амфотерицина B и 5-флуцитозина.
Частота появления резистентности к каспофунгином в различных клинических изолятов Candida и Aspergillus является жидкой.
Фармакокинетика.
Распределение.
Каспофунгин активно связывается с белками крови. Несвязанная фракция каспофунгином в плазме крови варьирует от 3,5% у здоровых добровольцев до 7,6% у пациентов с инвазивным кандидозом. После однократной одночасовой инфузии концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазным способом. Распределение играет основную роль фармакокинетики каспофунгина в плазме крови и является скорость-контролирующим этапом фаз альфа- и бета-диспозиции. Сразу после инфузии наступает короткая a-фаза, за которой наступает b-фаза с периодом полувыведения от 9 до 11:00, которая является главной характеристикой профиля и выявляет четкую логарифмически-линейную поведение между 6-ю и 48-ю часами после введения дозы. За этот период концентрация препарата в плазме крови снижается на порядок. Также имеется дополнительная g-фаза с периодом полувыведения 27 часов. Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, является скорее распределение, чем экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с альбумином (примерно на 97%) при минимальном распределении на эритроциты. Максимальное распределение в тканях наблюдается через 1,5-2 дня после приема препарата, когда 92% принятой дозы распределены в тканях. Вероятно, лишь малая фракция каспофунгином, проникший в ткани, позже снова проникает в плазму крови в виде исходного вещества. Поэтому вывод происходит при отсутствии равновесия распределения, и правильное определение объема распределения каспофунгином в настоящее время получить невозможно.
Метаболизм.
Каспофунгин испытывает спонтанного распада в соединения с открытым кольцом. Дальнейшее метаболизм происходит путем гидролиза белка и N-ацетилирования. Каспофунгин также подвергается спонтанному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом. Два промежуточные продукты, образующиеся при распаде каспофунгином к соединения с открытым кольцом, формируют ковалентные продукты присоединения к белкам плазмы крови, приводя к невысокого уровня и необратимого связывания с белками крови. Поздние сроки (≥ 5 дней после введения разовой дозы меченого [ 3 H] каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (≤ 7 пикомоль / мг белка или ≤ 1,3% введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического распада каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до конститутивных аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти две производные тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс. Исследование иn vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором ферментов 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4 системы цитохрома P450. В клинических исследованиях каспофунгин НЕ индуцировал или ингибировал CYP3A4-метаболизм других препаратов. Каспофунгин не является субстратом Р-гликопротеина и является слабым субстратом ферментов цитохрома Р450.
Вывод и экскреция.
Каспофунгин медленно выводится из плазмы крови клиренс составляет 10-12 мл / мин. После разовой инфузии (продолжительностью 1:00) концентрации каспофунгина в плазме крови снижаются полифазных. Короткая α-фаза наступает сразу после проведения инфузии, после чего начинается β-фаза с периодом полувыведения от 9 до 11:00. Также наблюдается дополнительная γ-фаза с периодом полувыведения 45 часов. Распределение по сравнению с выводом или биотрансформацией, является основным механизмом, влияющим на клиренс плазмы. В исследовании фармакокинетики с применением разовой дозы с изотопной меткой в течение 27 дней собирали плазму крови, мочи и фекалии. Примерно 75% от введенной дозы дозы определялось в течение 27 дней: 41% - в моче и 34% - в кале. Наблюдается незначительное вывода или биотрансформация каспофунгина в течение первых 30 часов после применения препарата. Концентрации в плазме крови метки и каспофунгина были одинаковыми в течение первых 24-48 часов после введения дозы, после чего уровень препарата снижался быстрее. Радиоактивная метка количественно определялась до 22,3 недель, тогда как концентрация каспофунгина падала ниже уровня количественного определения через 6-8 дней после введения препарата. Выводится медленно, с конечным периодом полувыведения от 12 до 15 дней. Незначительное количество каспофунгина выводится с мочой в неизмененном виде (примерно 1,4% дозы). Почечный клиренс исходного препарата был низким (приблизительно 0,15 мл / мин). Каспофунгин оказывает умеренное нелинейную фармакокинетику с ростом кумуляции при увеличении дозы, а также дозозависимость на время установления равновесного состояния при применении повторных доз.
Отдельные группы пациентов.
Рост экспозиции каспофунгином наблюдались у взрослых пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести и нарушениями функции почек, у женщин и у пациентов пожилого возраста. Как правило, рост был умеренным и не таким выраженным, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы препарата.
Для взрослых пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести или у пациентов с большей массой тела может потребоваться корректировка дозы препарата.
Масса тела . При анализе фармакокинетики взрослых пациентов с кандидозом было установлено, что фармакокинетика каспофунгином зависит от массы тела. Концентрации препарата в плазме крови уменьшаются при увеличении массы тела. Рассчитано, что средняя экспозиция у взрослых пациентов с массой тела 80 кг на 23% ниже, чем у пациентов с массой тела 60 кг.
Нарушение функции печени . У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значение AUC увеличивается примерно на 20 и 75% соответственно. Имеет клинического опыта применения препарата у взрослых пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени и у детей с любыми нарушениями функции печени. В исследовании применения многократных доз отмечено, что при снижении суточной дозы до 35 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени значение AUC такое же, как и у взрослых с нормальной функцией печени при стандартном режиме дозирования.
Нарушение функции почек . В клиническом исследовании при применении разовой дозы 70 мг фармакокинетика каспофунгином была подобной у взрослых добровольцев с легкой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина от 50 до 80 мл / мин) и у участников контрольной группы. При нарушении функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 49 мл / мин), прогрессирующем нарушении (клиренс креатинина от 5 до 30 мл / мин) и в терминальной стадии (клиренс креатинина ® в дозе 50 мг в сутки, не наблюдали значимого влияния на концентрации каспофунгина при легких и прогрессирующих нарушениях функции печени. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с нарушениями функции почек. Каспофунгин не выводится при проведении диализа, поэтому нет необходимости в введении дополнительных доз после гемодиализа.
Пол . Концентрация каспофунгина в плазме крови у женщин была в среднем на 17-38% выше, чем у мужчин.
Пожилой возраст . Наблюдалось умеренный рост значений AUC (на 28%) и C 24h (на 32%) у мужчин пожилого возраста по сравнению с более молодыми мужчинами. У пациентов при эмпирическом лечении и у больных инвазивным кандидоз наблюдали подобный умеренно выраженное влияние, что зависело от возраста пациентов.
Раса . Данные фармакокинетики у пациентов указывают на отсутствие клинически значимых различий фармакокинетических показателей у европейцев, афроамериканцев, испанцев и метисов.
Дети . У подростков (12-17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг / м 2 в сутки (максимальная доза - 70 мг в сутки), значение AUC 0-24 в плазме крови были, как правило, сопоставимы со значениями, наблюдаемых у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. Все подростки получали препарат в дозе 50 мг в сутки, а 6 из
8 пациентов получали максимальную дозу - 70 мг в сутки. Концентрации каспофунгина в плазме крови подростков были меньше по сравнению со взрослыми, которым вводили препарат в дозе 70 мг в сутки (доза, которую чаще всего назначают детям).
У детей (2-11 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг / м 2 в сутки (максимальная доза - 70 мг в сутки), значение AUC 0-24 в плазме крови после многократного применения препарата были, как правило, сопоставимы с значениями, наблюдаемых у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. После первого дня применения препарата значение AUC 0-24 было несколько выше у детей, чем у взрослых (увеличение на 37% при сравнении дозы 50 мг / м 2 в сутки и 50 мг в сутки). Однако следует отметить, что значение AUC у этих детей в первый день были ниже, чем значение у взрослых при достижении равновесного состояния.
У детей младшего возраста (в возрасте от 3-23 месяцев), которые получали каспофунгин в дозе 50 мг / м 2 в сутки (максимальная доза - 70 мг в сутки), значение AUC 0-24 в плазме крови после многократного применения препарата были сопоставимы с значениями, наблюдаемых у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки и в старших детей (2-11 лет), получавших препарат в дозе 50 мг / м 2 в сутки.
У новорожденных и младенцев (в возрасте 2 в сутки (средняя суточная доза - 2,1 мг / кг), максимальная (C 1 ч ) и минимальная (C 24 ч ) концентрации каспофунгином после применения многократных доз были сопоставимыми с концентрациями, которые определялись у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. У таких детей в первый день применения препарата значение C 1 ч было подобным таковому у взрослых, а значение C 24 ч - умеренно выше. Однако наблюдалась изменчивость значений как C 1 ч (на 4-й день геометрическое значение - 11,73 мкг / мл, диапазон - от 2,63 до 22,05 мкг / мл), так и C 24 ч (на 4-й день геометрическое значение - 3,55 мкг / мл, диапазон - от 0,13 до 7,17 мкг / мл). Показатель AUC 0-24 в этом исследовании не определяли по причине нечастого забора образцов. Эффективность и безопасность применения препарата Кансидаз ® у новорожденных и младенцев в возрасте до 3 месяцев изучена недостаточно.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата (см. Р. «Состав»).
Исследования in vitro свидетельствуют, что каспофунгина ацетат не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин НЕ индуцировал CYP3A4-метаболизм других веществ. Каспофунгин не является субстратом для ферментов P-гликопротеина и является плохим субстратом для ферментов цитохрома P450.
В двух клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев циклоспорин А (1 доза 4 мг / кг или 2 дозы 3 мг / кг через 12:00) повышал значение площади под кривой концентрация-время (AUC) каспофунгином примерно на 35%, что, возможно, эт "связано со снижением поглощения каспофунгином печенью. Кансидаз® не повышал уровни циклоспорина в плазме крови. Наблюдалось временное повышение активности АЛТ и АСТ (менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) при одновременном применении каспофунгина и циклоспорина, что исчезало после отмены препаратов.
В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в течение 1-290 дней (средняя продолжительность - 17,5 дней) серьезных побочных реакций со стороны печени не наблюдалось. Следует контролировать показатели активности ферментов печени, если каспофунгин и циклоспорин применяют одновременно.
Кансидаз ® уменьшал на 26% минимальную концентрацию такролимуса в крови у здоровых добровольцев. Пациентам, получающим эти два препарата, обязательно проводят стандартный мониторинг концентрации в крови и соответствующую коррекцию дозы такролимуса.
В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетика Кансидаза ® существенно не менялась при применении итраконазола, амфотерицина В, микофенолата, нелфинавира или такролимуса. Каспофунгин не влиял на фармакокинетику амфотерицина В, итраконазола, рифампицина или микофенолата мофетила. Хотя данных о безопасности недостаточно, нет специальных оговорок относительно одновременного применения каспофунгина и амфотерицина В, итраконазола, нелфинавира или микофенолата мофетила.
Рифампицин вызывал увеличение AUC на 60% и увеличение минимальной концентрации каспофунгином на 170% в первый день сопутствующего введения, когда оба препарата назначали вместе здоровым взрослым добровольцам. Минимальные уровни каспофунгином постепенно уменьшались после повторного введения. После 2 недель введения рифампицин имел ограниченное влияние на AUC, но минимальные концентрации были ниже на 30%, чем у взрослых пациентов, которые принимали только каспофунгин. Механизм взаимодействия связан, возможно, с начальной ингибицией и последующей индукцией транспортировки белков. Подобный эффект может наблюдаться с другими препаратами, которые индуцируют метаболизм ферментов.
Ограниченные данные исследований фармакокинетики указывают на то, что одновременное применение Кансидаз ® и индукторов эфавиренза, невирапина, рифампицина, дексаметазона, фенитоина или карбамазепина может приводить к уменьшению AUC каспофунгина. При одновременном назначении индукторов метаболизма ферментов следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы Кансидаз ® до 70 мг после назначения нагрузочной дозы 70 мг.
Во всех упомянутых выше исследованиях взаимодействий с другими препаратами каспофунгин применяли в дозах 50 или 70 мг в сутки. Взаимодействия каспофунгином в больших дозах и с другими препаратами не изучались.
У детей результаты регрессионного анализа данных фармакокинетики указывают на то, что одновременное назначение дексаметазона и препарата Кансидаз ® может приводить к клинически значимого уменьшения минимальных концентраций каспофунгина. Эти данные могут свидетельствовать о том, что при применении индукторов у детей наблюдаться такие же уменьшение минимальных концентраций, как и у взрослых. При одновременном назначении детям (в возрасте от 12 месяцев до 17 лет) препарата Кансидаз ® и таких индукторов клиренса препарата как рифампицин, эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата Кансидаз ® до 70 мг / м 2 на день (не превышая суточную дозу 70 мг).
При вводе каспофунгином сообщалось о случаях анафилаксии. При ее появлении введение каспофунгином следует прекратить и ввести соответствующее лечение. Сообщалось о побочных реакциях, медиатором которых возможно является гистамин, такие как сыпь, отек лица, ангионевротический отек, зуд, ощущение тепла или бронхоспазм, такие реакции могут потребовать прекращения лечения и / или введения соответствующей терапии.
Ограниченные данные указывают на то, что каспофунгин неэффективен против дрожжевых грибов, не относящихся к роду Candida, и плесневых грибов, которые не принадлежат к роду Aspergillus . Эффективность каспофунгина против этих грибковых патогенов не доказана.
Одновременное применение каспофунгином и циклоспорина оценивали с участием взрослых здоровых добровольцев и взрослых пациентов. В некоторых здоровых добровольцев, получавших по 2 дозы по 3 мг / кг циклоспорина и каспофунгином наблюдали преходящее повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) до уровня, который превышал верхнюю границу нормы (ВМН) в 3 или меньше раз, которое исчезало после прекращения приема лекарств. В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали коммерческие каспофунгин и циклоспорин в течение 1-290 дней (средняя продолжительность - 17,5 дней) серьезных побочных реакций со стороны печени не наблюдалось. Эти данные указывают на то, что каспофунгин можно вводить пациентам, которые принимают циклоспорин в случае, если потенциальная польза преобладает над потенциальным риском. Следует контролировать показатели активности ферментов печени, если каспофунгин и циклоспорин применяют одновременно.
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести показатель AUC увеличивался примерно на 20% и 75% соответственно. Рекомендовано уменьшать суточную дозу до 35 мг при назначении препарата пациентам с умеренной степенью тяжести нарушения функции печени. Имеет клинического опыта применения Кансидаза ® пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени и детям с любой формой нарушения функции печени. Ожидается, что в таких пациентов экспозиция препарата будет выше, чем при умеренной степени тяжести нарушения функции почек, поэтому Кансидаз ® следует назначать с осторожностью этим пациентам.
У здоровых добровольцев, а также у взрослых пациентов и детей, принимавших Кансидаз ® , наблюдались отклонения в лабораторных показателях функции печени. В некоторых взрослых пацентив с тяжелым основным заболеванием, параллельно с Кансидаз ® получали несколько сопутствующих препаратов, было зафиксировано отдельные случаи клинически значимого дисфункции печени, гепатит и печеночную недостаточность. Однако, взаимосвязи с приемом Кансидаза ® обнаружено не было. С целью своевременного распознавания признаков ухудшения функции печени и оценки соотношения риск-польза удлинения терапии Кансидаз ® , необходимо наблюдать за пациентами, у которых во время лечения Кансидаз ® возникают отклонения в лабораторных показателях.
В состав препарата входит сахароза. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость фруктозы или недостаточность сахараз-изомальтазы не следует применять этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Нет клинических данных о применении препарата в период беременности. Каспофунгин не следует назначать в период беременности, если нет безусловной необходимости. Нет соответствующих данных о применении каспофунгина беременными женщинами.
У беременных крыс, которым вводили токсическую дозу 5 мг / кг, каспофунгин вызывал уменьшение массы плода и увеличение частоты неполной оссификации костей позвоночника, грудины и черепа, сопровождалось такими побочными реакциями у беременных самок как выброс гистамина. Также отмечено увеличение частоты развития шейных ребер. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер.
Неизвестно о потенциальном риске для плода человека.
Кормления грудью.
Каспофунгин проникает в молоко лактирующих крыс.
Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. Поэтому женщинам, которые применяют Кансидаз ® , нельзя кормить грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились.
Каспофунгин назначает врач, имеющий опыт лечения инвазивных грибковых инфекций.
Дозировки.
Взрослые пациенты.
В первый день следует ввести разовую нагрузочную дозу 70 мг с последующим ежедневным введением по 50 мг.
Для пациентов с массой тела более 80 кг после введения начальной нагрузочной дозы 70 мг рекомендуется применять каспофунгин в дозе 70 мг в сутки.
Нет нужды в коррекции дозы в зависимости от пола или расы.
Дети.
Для детей (в возрасте от 12 месяцев до 17 лет) дозировка зависит от площади поверхности тела пациента. Для всех показаний: в первый день разовая нагрузочная доза должна составлять 70 мг / м 2 (не превышая фактическую дозу 70 мг), с последующим введением препарата в дозе 50 мг / м 2 на день (не превышая фактическую дозу 70 мг). Если доза 50 мг / м 2 в сутки переносится хорошо, но не наблюдается достаточного клинического ответа, то суточную дозу можно увеличить до 70 мг / м 2 (не превышая фактическую дозу 70 мг).
Эффективность и безопасность применения каспофунгина в клинических исследованиях с участием новорожденных и младенцев в возрасте до 12 месяцев изучена недостаточно. С осторожностью назначают этой группе пациентов. Ограниченные данные указывают на то, что может рассматриваться применение каспофунгином для лечения новорожденных и младенцев (в возрасте до 3 месяцев) в дозе 25 мг / м 2 в сутки, и для лечения маленьких детей (в возрасте от 3 до 11 месяцев) в дозе 50 мг / м 2 в сутки.
Продолжительность лечения.
Продолжительность эмпирической терапии зависит от клинического ответа пациента. Лечение следует продолжать в течение периода до 72 часов после исчезновения нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≥ 500). Пациентов с выявленной грибковой инфекцией следует лечить минимум 14 дней, после исчезновения нейтропении и клинических симптомов лечение следует продолжать не менее 7 дней.
Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется клинической и микробиологической ответом пациента. После того как исчезли признаки и симптомы инвазивного кандидоза и получен отрицательный результат анализа культуры, можно рассмотреть возможность применения пероральной противогрибковой терапии. В общем противогрибковой терапии следует продолжать не менее 14 дней после последнего положительного результата анализа культуры.
Продолжительность лечения инвазивного аспергиллеза определяется в каждом отдельном случае и должна базироваться на оценке тяжести основного заболевания пациента, восстановление после иммуносупрессии и клинического ответа. В общем терапию следует продолжать не менее 7 дней после исчезновения симптомов.
Информация о безопасности продолжительности лечения более 4 недель ограничено. Однако имеющиеся данные указывают на то, что каспофунгин продолжает переноситься хорошо при длительных курсах терапии (продолжительностью до 162 дней у взрослых пациентов и до 87 дней у детей).
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов в возрасте от 65 лет наблюдается увеличение значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 30%. Однако нет необходимости в корректировке систематического дозирования. Опыт применения препарата в группе пациентов в возрасте от 65 лет ограничен.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Нет необходимости в коррекции дозы препарата.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Для взрослых пациентов с легкой формой нарушений функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет необходимости в коррекции дозы препарата. Для взрослых пациентов с умеренной формой нарушений функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется назначать препарат в дозе 35 мг в сутки. В первый день следует применять начальную нагрузочную дозу 70 мг. Имеет клинического опыта применения препарата у взрослых пациентов с тяжелой формой нарушений функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у детей с любыми нарушениями функций печени.
Одновременное применение с индукторами ферментов метаболизма.
При одновременном назначении взрослым препарата Кансидаз ® и определенных индукторов ферментов метаболизма (эфавиренз, невирапин, рифампицин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин) суточную дозу Кансидаза ® следует увеличить до 70 мг (после введения нагрузочной дозы 70 мг).
При одновременном назначении детям препарата Кансидаз ® и вышеуказанных индукторов ферментов метаболизма следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы Кансидаза ® до 70 мг / м 2 (не превышая фактическую дозу 70 мг).
Др. Нет нужды в коррекции дозы в зависимости от пола или расы.
Для пациентов с массой тела более 80 кг после введения начальной нагрузочной дозы 70 мг рекомендуется применять Кансидаз ® в дозе 70 мг в сутки.
Способ введения.
После восстановления и разведения раствор следует вводить путем медленной инфузии в течение приблизительно 1:00.
Восстановление препарата Кансидаз ® .
Этап 1-й. Восстановление стандартных флаконов.
Для восстановления препарата охлажденный флакон достать из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры, затем асептически добавить 10,5 мл воды для инъекций. Концентрация восстановленного раствора составит 7,2 мг / мл (во флаконах по 70 мг) или 5,2 мг / мл (во флаконах по 50 мг).
Белый или почти белого цвета лиофилизированный порошок растворится полностью. Осторожно перемешать до получения прозрачного раствора. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы удостовериться в отсутствии механических частиц или изменения цвета. Этот восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре ниже 25 ° C.
Этап 2-й. Добавление восстановленного Кансидаза ® в раствора для инфузий.
Растворители для получения конечного раствора для инфузий 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Стандартный инфузионный раствор для введения больному готовится в асептических условиях путем добавления соответствующего количества восстановленного концентрата (как показано в таблице ниже) в мешок или бутылку для инфузий емкостью 250 мл. Для суточных доз 50 мг или 35 мг, если есть терапевтическая необходимости можно использовать уменьшен до 100 мл объем инфузии.
Не применять раствор, если он мутный или содержит осадок.
Раствор для инфузий необходимо применять в течение 24 часов, если он хранится при температуре 25 ° C ниже, или в течение 48 часов, если он хранится в холодильнике при 2-8 ° C.
Раствор препарата, разведенный в стерильном растворе Рингера с лактатом или в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций в концентрациях 9 мг / мл (0,9%), 4,5 мг / мл (0,45%) и 2,25 мг / мл (0,225%), химически и физически стабильным в течение 24 часов при температуре 25 ° C ниже и в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 ° C.
С точки зрения микробиологии, препарат следует применить непосредственно после приготовления. Если препарат не применяется непосредственно после приготовления, продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 ч при температуре 2-8 ° C, следует контролировать.
Приготовление раствора для инфузий для применения взрослым.
* Содержание всех флаконов следует восстанавливать в 10,5 мл.
** Если нет флакона по 70 мг, дозу 70 мг можно приготовить из двух флаконов по 50 мг.
Приготовление раствора для инфузий для применения детям.
Определение площади поверхности тела.
Перед приготовлением раствора для инфузий определяют площадь поверхности тела пациента по следующей формуле:
Рост (см) х масса тела (кг)
Приготовление раствора для инфузий для ввода в дозе 70 мг / м 2 и 50 мг / м 2 детям в возрасте от 3 месяцев (используя флаконы по 50 мг и 70 мг).
1. Вычислить фактическую нагрузочную дозу для ребенка, используя значения площади поверхности тела и следующие уравнения:
Для дозы 70 мг / м 2 :
площадь поверхности тела (м 2 ) х 70 мг / м 2 = нагрузочная доза.
Для дозы 50 мг / м 2 :
площадь поверхности тела (м 2 ) х 50 мг / м 2 = нагрузочная доза.
Максимальная нагрузочная доза в первый день не должен превышать 70 мг независимо от того, какова рассчитана доза.
2. Охлажденный флакон Кансидаза ® достать из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры.
3. В асептических условиях добавить 10,5 мл воды для инъекций. Лиофилизированная масса белого или почти белого цвета растворится полностью. Осторожно перемешать до получения прозрачного раствора. Этот восстановленный раствор можно хранить в течение до 24 часов при температуре ≤ 25 ° С. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы удостовериться в отсутствии механических частиц или изменения цвета. Не применять раствор, если он мутный или содержит осадок. Окончательная концентрация восстановленного раствора составит 5,2 мг / мл (во флаконах по 50 мг) и 7,2 мг / мл (во флаконах по 70 мг).
4. С флакона с восстановленным раствором набрать объем, соответствующий вычисленному погрузочной дозе (см. Этап 1-й). В асептических условиях перенести этот объем * в мешок или бутылку для инфузий, содержащий 250 мл 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Превышать окончательную концентрацию раствора - 0,5 мг / мл. Этот раствор для инфузий следует применить в течение 24 часов при условии хранения при температуре ≤ 25 ° C в течение 48 часов при условии хранения в холодильнике при температуре 2-8 ° C.
* При заборе из флакона 10 мл восстановленного раствора обеспечивается полная заявленная доза каспофунгина (50 мг или 70 мг).
Препарат применяют детям (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Эффективность и безопасность применения препарата Кансидаз ® у детей в возрасте до 12 месяцев изучена недостаточно.
Сообщалось о случайном назначения каспофунгином в дозе 400 мг за 1 сутки, не привело к возникновению клинически значимых побочных реакций.
Каспофунгин не выводится при диализе.
Сообщалось о реакции повышенной чувствительности (анафилаксии и побочные реакции, медиатором которых, возможно, выступает гистамин).
У пациентов с инвазивным аспергиллезом также сообщалось о отек легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых и инфильтраты при рентгенографическом обследовании.
Взрослые.
В клинических исследованиях 1865 взрослых пациентов получали Кансидаз ® в разовых и многократных дозах: 564 пациентов с фебрильной нейтропенией (исследования эмпирической терапии), 382 пациентов с инвазивным кандидозом, 228 пациентов с инвазивным аспергиллезом,
297 пациентов с локализованной инфекцией, вызванной Candida , и 394 пациентов были зарегистрированы в исследованиях фазы I. В исследовании эмпирической терапии пациенты получали химиотерапию по причине злокачественного новообразования или им было проведено трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (включая 39 аллогенных трансплантатов). В исследованиях с участием пациентов с подтвержденной инфекцией, вызванной Candida , у большинства пациентов с инвазивным кандидозом было серьезное основное заболевание (например, гематологические или другие формы злокачественных процессов, недавно проведенное оперативное вмешательство, ВИЧ), требовали применения нескольких сопутствующих препаратов. В несравнительном исследовании Aspergillus пациенты часто имели серьезные медицинские состояния (например, трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, гематологические онкологические заболевания, солидные опухоли или трансплантированный орган), требовали применения комбинированного лечения.
Чаще всего сообщалось о флебит как побочную реакцию, связанную с образом введения препарата. Другие местные реакции включали: эритема, боль / чувствительность, зуд, выделения секрета и ощущение жжения.
Клинические и лабораторные изменения у всех пациентов (всего 1780), которые применяли Кансидаз ® , были, как правило, легкой формы и редко приводили к отмене препарата.
Частота побочных реакций определена как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1 000, <1/100).
Со стороны системы крови и лимфатической системы : часто - снижение уровня гемоглобина, уменьшение гематокрита, уменьшение количества лейкоцитов нечасто - анемия, тромбоцитопения, коагулопатия, лейкопения, увеличение количества эозинофилов, уменьшение количества тромбоцитов, увеличение количества тромбоцитов, уменьшение количества лимфоцитов, увеличение количества лейкоцитов, уменьшение количества нейтрофилов.
Со стороны метаболизма и питания : часто - гипокалиемия нечасто - задержка жидкости, гипомагниемия, анорексия, электролитный дисбаланс, гипергликемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз.
Со стороны психики : нечасто - тревожность, дезориентация, бессонница.
Со стороны нервной системы : часто - головная боль; нечасто - головокружение, дисгевзия, парестезии, сонливость, тремор, гипестезия.
Со стороны органов зрения : нечасто - желтушность склер, нечеткость зрения, отек век, усиленное слезоотделение.
Со стороны сердца : нечасто - пальпитация, тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность.
Со стороны сосудистой системы : часто - флебит, нечасто - тромбофлебит, приливы крови к лицу, приливы крови, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - одышка нечасто - заложенность носа, фаринголарингеальная боль, тахипноэ, бронхоспазм, кашель, ночная пароксизмальная одышка, гипоксия, хрипы, свистящее дыхание.
Со стороны ЖКТ : часто - тошнота, диарея, рвота нечасто - боль в животе, боль в верхней части живота, сухость во рту, диспепсия, ощущение дискомфорта во рту, вздутие живота, асцит, запор, дисфагия, метеоризм.
Со стороны пищеварительной системы : повышение уровня показателей функции печени -аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы крови, связанного билирубина, билирубина крови нечасто - холестаз, гепатомегалия, гипербилирубинемия, желтуха, нарушение функции печени, гепатотоксичность, заболевания печени, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - сыпь, зуд, эритема, гипергидроз; нечасто - мультиформная эритема, макулярной сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница, аллергический дерматит, генерализованный зуд, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, кореподобная высыпания, поражения кожи.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани : часто - артралгия нечасто - боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, мышечная слабость, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей : нечасто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность.
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата : часто - повышение температуры тела, озноб, зуд в месте инфузии; нечасто - боль в месте введения катетера, слабость, ощущение холода, ощущение жара, эритема в месте инфузии, индурация в месте инфузии, припухлость в месте инфузии, флебит в месте инъекции, периферические отеки, болезненность, дискомфорт в грудной клетке, боль в грудной клетке, отек лица, ощущение изменения температуры тела, индурация, кровоизлияние в месте инфузии, раздражение в месте инфузии, флебит в месте инфузии, высыпания в месте инфузии, крапивница в месте инфузии, эритема в месте инъекции, отек в месте инъекции, боль в месте инъекции, припухлость в месте инъекции, недомогание, отеки.
Обследование : часто - снижение уровня калия в крови, снижение уровня альбумина в крови нечасто - повышение уровня креатинина, положительный анализ мочи на кровь, снижение уровня общего белка, белок в моче, увеличение протромбинового времени, сокращение ПВ, снижение уровня натрия в крови, повышение уровня натрия в крови, снижение уровня кальция в крови, увеличение уровня кальция в крови, снижение уровня хлора в крови, повышение уровня глюкозы в крови, снижение уровня магния в крови, снижение уровня фосфора в крови, увеличение уровня фосфора в крови, повышение уровня мочевины крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение уровня бикарбоната крови, увеличение уровня хлора в крови, повышение уровня калия в крови, повышение АД, снижение уровня мочевой кислоты в крови, кровь в моче, патологические дыхательные шумы, уменьшение уровня углекислого газа, снижение уровня иммуносупрессорных препаратов в крови, уменьшение международного нормализованного соотношения, цилиндры в моче, положительный анализ мочи на лейкоциты, повышение рН мочи.
Применение Кансидаза ® в дозе 150 мг в сутки (в течение периода до 51 дня применения) оценивали в 100 взрослых пациентов. В этом исследовании сравнивали применение Кансидаза ® в дозе 50 мг в сутки (после введения нагрузочной дозы 70 мг в первый день) и 150 мг в сутки при лечении инвазивного кандидоза. В этой группе пациентов безопасность применения Кансидаза ® в высшей дозе была в целом подобной безопасности при применении препарата в дозе 50 мг в сутки. В двух группах лечения количество пациентов с серьезными побочными реакциями, связанными с применением препарата, или реакциями, которые приводили к отмене препарата, была сходной.
В клинических исследованиях 171 ребенок получал разовые или многократные дозы Кансидаза ® 104 пациентов с фебрильной нейтропенией, 56 пациентов с инвазивным кандидозом, 1 пациент с кандидозом пищевода и 10 пациентов с инвазивным аспергиллезом. Общая частота появления клинических побочных реакций (26,3%; 95% интервал доверия - 19,9, 33,6) не является большей, чем та, что сообщенная для взрослых пациентов, которые принимали каспофунгин (43,1%; 95% интервал доверия - 40,0, 46,2). Однако дети вероятно имеют другой профиль побочных явлений, чем взрослые пациенты. Частыми, связанными с приемом препарата, клиническими побочными реакциями, о которых сообщалось в детей, лечившихся каспофунгином, были: повышенная температура тела (11,7%), сыпь (4,7%) и головная боль (2,9% ).
Сообщалось о таких побочных эффектах с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10).
Со стороны системы крови и лимфатической системы : часто - увеличение количества эозинофилов.
Со стороны нервной системы : часто - головная боль.
Со стороны сердца : часто - тахикардия.
Со стороны сосудистой системы : часто - приливы крови к лицу, артериальная гипотензия.
Со стороны пищеварительной системы : часто - повышение уровня ферментов печени (АлАТ, АсАТ) (АСТ, АЛТ).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - сыпь, зуд.
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата : часто - лихорадка, часто - озноб, боль в месте введения катетера.
Обследование : часто - снижение уровня калия, гипомагниемия, повышение уровня глюкозы, снижение уровня фосфора, повышение уровня фосфора.
Как и у взрослых, сообщалось о гистамин-опосредованные симптомы у детей.
Постмаркетинговый опыт.
Со стороны пищеварительной системы : редко - нарушение функции печени, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона.
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата : припухлость и периферические отеки.
Обследование : гиперкальциемия.
2 года.
Ресуспендированный Кансидаз ® во флаконах.
Ресуспендированный Кансидаз ® можно хранить при температуре 25 ° C или ниже в течение 24 часов до приготовления раствора для внутримышечного введения.
Растворенный для инфузии Кансидаз ® .
Готов для введения раствор в мешке или бутылке для внутривенных введений можно хранить при температуре 25 ° C ниже в течение 24 часов или при температуре от 2 до 8 ° C в течение 48 часов.
Нельзя применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 ° C.
Не следует применять растворители, содержащие глюкозу, поскольку Кансидаз ® нестабильной в таких растворах.
Поскольку отсутствуют исследования совместимости, не следует смешивать Кансидаз ® с другими лекарственными средствами.
Порошок во флаконе, объемом 10 мл по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Лаборатории Мерк Шарп и Доум Шибре, Франция /
Laboratories Merck Sharp & Dohme Chibret, France.
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды /
Merck Sharp & Dohme BV, the Netherlands.
Route de Marsat RIOM 63963 Clermont Ferrand Cedex 9, France /
Ру где Марса Риома 63963 Клермон Ферран Седекс 9, Франция.
Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды /
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.
Людям с нарушением зрения 