действующее вещество: 1 мл карбоплатина 10 мг
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.
Антинеопластичес средства. Соединения платины.
Код АТХ L01X А02.
Фармакодинамика.
Карбоплатин является антинеопластическую агентом, который представляет собой неорганическую комплексное соединение платины. Противоопухолевая активность карбоплатина сравнима с активностью цисплатина в отношении широкого спектра опухолей независимо от их локализации. Механизм противоопухолевого действия карбоплатина связан с подавлением синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к гибели клетки. Препарат вызывает регрессию первичных опухолей и метастазов.
Карбоплатин, как и цисплатин, вызывает изменения в суперспиральний конформации ДНК, которые ассоциируются с «эффектом укорочение ДНК». Также он вызывает образование мижниткових и внутришньониткових сшивок в ДНК.
Фармакокинетика .
После введения (300-500 мг / м 2 ) при КК около 60 мл / мин и выше концентрация в плазме крови снижается двухфазно: продолжительность первой фазы - 1,1-2 часа, второй - 2,6-5,9 часа . Увеличение плазменной концентрации в зависимости от дозы и AUC (площадь под кривой) описывается линейной фармакокинетикой. Клиренс, объем распределения и среднее время циркуляции в крови составляют соответственно 4,4 л / ч, 16 л и 3,5 часа. Практически не связывается с белками плазмы крови, однако освобождена из карбоплатина платина необратимо связывается с белками и ее период полувыведения составляет 5 суток. Подвергается гидролизу с образованием активных соединений, которые взаимодействуют с молекулами ДНК. Основным путем элиминации является почечная экскреция; при значениях клиренса креатинина 60 мл / мин и выше 65% выводится с мочой в течение 12:00, а в течение 24 часов - 71% и только 3-5% платины выделяется в течение 24-96 часов. При нарушениях функции почек и у пациентов пожилого возраста (вероятно снижение почечной фильтрации) необходима коррекция режима дозирования и снижение дозы, так как возможна кумуляция и увеличение времени воздействия на костный мозг (так, при AUC 4-5 мг / мл / мин тромбоцитопения и лейкопения составляют 16 и 13% соответственно при AUC 6-7 мг / мл / мин - 33 и 34%).
Клинические характеристики.
Эпителиальный рак яичников и мелкоклеточный рак легких, в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами.
Повышенная чувствительность к компонентам препарата или к другим соединений платины. Миелосупресия. Нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации
Карбоплатин необходимо применять под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.
При приготовлении и введении раствора препарата, как и при работе с другими противоопухолевыми средствами, необходимо соблюдать осторожность и пользоваться перчатками. В случае попадания раствора препарата на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно смыть раствор с кожи водой с мылом, а слизистые - промыть водой.
При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелодепресивну, нефротоксическое, нейротоксическое или ото действие, возможно взаимное усиление токсических эффектов.
Цисплатин усиливает нейро- и ототоксичность Карбоплатином.
Следует избегать одновременного назначения с аминогликозидными антибиотиками.
Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими хелатные соединения, поскольку они теоретически могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатина.
Экспериментально установлено, что карбоплатин действует синергически с этопозидом и виндесином.
Не допускать контакта растворов карбоплатина с инъекционными иглами и другим оборудованием, содержащим алюминий (при контакте карбоплатина с алюминием может выпадать осадок).
Не рекомендуется одновременное применение с живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против желтой лихорадки) - риск системного заболевания, которое может привести к смертельному исходу.
Не рекомендуется одновременное применение с инактивированной вакциной (полиомиелит).
При приеме пероральных антикоагулянты средств необходимо усилить МНО-мониторинг через вероятность взаимодействия пероральных антикоагулянтов и карбоплатина.
Снижение уровня фенитоина в сыворотке крови наблюдается при одновременном применении карбоплатина и фенитоина. Это может привести к повторному возникновению судорог и потребовать увеличения дозы фенитоина.
Одновременное применение не рекомендуется с фенитоином и фосфенитоином.
При одновременном применении с циклоспорином (также путем экстраполяции такролимуса и сиролимуса) следует соблюдать осторожность, поскольку оно может привести к росту иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.
Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении карбоплатином обязателен.
Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением карбоплатина следует осуществлять контроль форменных элементов периферической крови и лабораторных показателей функции почек и печени.
Перед началом каждого цикла терапии карбоплатином следует проводить неврологическое обследование с целью выявления признаков нейротоксичности.
Больных надо проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут наблюдаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантной применения препарата.
С появлением респираторных симптомов (сухой кашель, одышка, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение карбоплатином нужно приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.
Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении карбоплатина в комбинации с 5-фторурацилом.
Были зарегистрированы перекрестные реакции со всеми соединениями платины, иногда с летальным исходом. Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на карбоплатин, подобной на анафилактическую, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение карбоплатина в случае развития аллергических реакций противопоказано.
В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Дозу препарата, осталась, ввести в другую вену.
Женщинам и мужчинам во время лечения карбоплатином следует использовать надежные средства контрацепции.
Миелосупрессивная действие карбоплатина в значительной степени зависит от его почечного клиренса. Более тяжелое и длительное угнетение костного мозга обычно наблюдается у пациентов с нарушениями функции почек, а также у больных, получающих сопутствующую терапию нефротоксичными препаратами. Поэтому перед началом и в процессе лечения карбоплатином необходимо тщательно контролировать функцию почек. Обычно продолжительность интервалов между курсами терапии должно быть не менее 4 недель. Введение карбоплатина влечет тромбоцитопению, лейкопению и анемию. Явление анемии является частым и кумулятивным и очень редко требует трансфузионной терапии.
Отдельные прерывистые курсы инъекций карбоплатина не следует повторять пока количество лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов не вернется к норме, и не менее чем через 4 недели после предыдущего курса.
Тяжесть миелосупрессии возрастает у пациентов, которые уже проходили лечение, в том числе цисплатином, и / или с нарушениями функции почек. Начальные дозы инъекций карбоплатина для этих групп пациентов должны быть соответствующим образом уменьшены. Комбинированная терапия инъекциями карбоплатина с другими миелосупрессивными видами лечения должно быть очень тщательно спланирована относительно доз и сроков, чтобы свести к минимуму нежелательные аддитивные эффекты.
Пациенты с тяжелым угнетением функции костного мозга могут потребовать трансфузионной терапии.
Редко карбоплатин вызывает симптомы нейротоксического поражения - парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов, ототоксические явления. Частота и тяжесть побочных эффектов выше у больных в возрасте от 65 лет и пациентов, которые ранее лечились цисплатином.
Премедикация антиэметики может помочь уменьшить частоту и тяжесть тошноты и рвоты, вызванных карбоплатином.
Карбоплатин является мутагенным in vitro и in vivo . Канцерогенный потенциал карбоплатина не исследовали, однако другие соединения с похожим механизмом действия и мутагенностью являются канцерогенными.
У пациентов с нарушениями функции почек действие карбоплатина на систему кроветворения более выраженной и длительной, чем у пациентов с нормальной функцией почек, поэтому для этой группы риска терапия карбоплатином должна проводиться с особой осторожностью.
Нарушение зрения, в том числе потеря зрения, были зарегистрированы после применения инъекций карбоплатина в дозах более высоких, чем рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью. Зрение восстанавливается полностью или в значительной степени после прекращения терапии.
При применении комбинированной терапии карбоплатином и циклофосфамидом пациенты пожилого возраста были более склонны к развитию тяжелой тромбоцитопении, чем молодые пациенты. Назначая дозу, следует учитывать показатели функции почек, поскольку в пожилом возрасте функция почек часто снижается. Следует избегать вакцинации живой вакциной пациентов, получавших карбоплатин. Убиты или инактивированные вакцины можно вводить, однако эффективность таких вакцин может быть снижена.
При лечении очень высокими дозами карбоплатина отмечались случаи гепатотоксических поражений, ассоциированных с нефротоксическими поражениями.
Влияние на фертильность. Карбоплатин является генотоксическим, поэтому пациенты репродуктивного возраста (женщины и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии препаратом. Мужчинам до начала лечением карбоплатином рекомендуется криоконсервация спермы из-за вероятности наступления необратимого бесплодия.
Карбоплатин может вызывать нарушения развития плода, поэтому не следует применять в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения необходимо рекомендовать пользоваться надежными средствами контрацепции. Во время лечения Карбоплатином кормления грудью следует прекратить.
В зависимости от индивидуальной чувствительности, карбоплатин может нарушать способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Разведения. Непосредственно перед применением препарат развести в концентрации 0,5 мг / мл 5% раствором глюкозы для инъекций или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. После разведения препарат следует вводить только путем внутривенной инфузии.
Приготовленный раствор можно хранить не более 8:00.
Рекомендуемая доза для ранее не леченных взрослых с нормальной функцией почек составляет 400 мг / м 2 поверхности тела 1 раз в 4 недели. Дозу вводить однократно путем внутривенной инфузии в течение 15-60 минут. Курс можно повторять не ранее чем через 4 недели после предыдущего введения и / или пока содержание нейтрофилов составит 2000 клеток / мм 3 , а содержание тромбоцитов - 100000 клеток / мм 3 .
Больным с факторами риска, например, после проведения миелосупрессивной терапии и / или лучевой терапии и / или при низком функциональном статусе (ECOG-Zubrod 2-4 или показатель за Карновский ниже 80%), рекомендуется снижать начальную дозу до 300-320 мг / м 2 поверхности тела.
При проведении начальных курсов лечения карбоплатином необходимо еженедельно определять содержание форменных элементов крови для коррекции дозы в следующих курсах лечения.
Лечение карбоплатином следует прекратить, если опухоль не поддается лечению, в случае прогрессирующего заболевания и / или возникновения нежелательных побочных реакций.
Применение у пациентов пожилого возраста. Для больных старше 65 лет в зависимости от общего состояния здоровья может потребоваться корректировка дозы на начальном этапе или в дальнейшем лечении.
Применение детям. Специфические рекомендации по доз для детей предоставить невозможно из-за недостатка соответствующих данных.
Нарушение функции почек. Больные со значениями клиренса креатинина менее 60 мл / мин относятся к группе повышенного риска развития тяжелой миелосупрессии.
При наличии у пациентов нарушений функции почек дозы карбоплатина необходимо уменьшать в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации, а также проводить частый мониторинг гематологических показателей и функции почек. Соответствующие рекомендации приведены в таблице 1.
Таблица 1
Комбинированное лечение. Оптимальное применение карбоплатина с другими миелосупрессивными препаратами требует корректировки доз в зависимости от использованного режима и схемы лечения.
Определение дозы по формуле. Другой подход к определению начальной дозы карбоплатина базируется на применении математических формул, в которых используются данные функции почек пациента к лечению или функции почек и желаемого минимального уровня тромбоцитов. В отличие от эмпирического расчета, использование формулы для расчета доз, основанный на площади поверхности тела, дает возможность вносить поправки на различие в функции почек у больных до начала лечения; при отсутствии таких поправок возможно назначение недостаточной дозы (у больных с функцией почек выше средней) или с передозировкой (у больных с нарушенной функцией почек).
Дозы можно рассчитать с помощью формулы Кальверта, исходя из скорости клубочковой фильтрации (СКФ) больного и желаемой площади под фармакокинетической кривой (AUC). Соответствующие рекомендации приведены в таблице 2.
Таблица 2
Примечание. Необходимо обратить внимание на то, что дозы по формуле Кальверта рассчитываются в мг, а не мг / м 2 . Формулу Кальверта не использовать, если пациенты получали мощное предыдущее лечение.
Нет достаточного опыта применения препарата у детей, поэтому карбоплатин не следует назначать пациентам этой возрастной категории.
Антидота к препарату не существует. Передозировка препарата может приводить к развитию выраженной миелосупрессии и / или недостаточности функции печени, нарушение функции почек, потери зрения. При возникновении осложнений показано проведение адекватной симптоматической терапии (учитывая возможные токсические проявления).
Гемотрансфузии и пересадка костного мозга могут помочь уменьшить интенсивность побочных эффектов со стороны системы крови.
Инфекции и инвазии: инфекционные осложнения.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы): вторичные новообразования на фоне терапии.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: острая промиелоцитна лейкемия, недостаточность костного мозга. Миелосупрессия является дозолимитирующим фактором при лечении карбоплатином. При монотерапии карбоплатин в максимально переносимых дозах - тромбоцитопения (минимальное количество тромбоцитов 9 / л). Количество тромбоцитов в крови обычно снижается до минимума через 14-21 день и восстанавливается в течение 35 дней после введения препарата. Угнетение костного мозга может быть более тяжелым и длительным у пациентов с нарушениями функции почек, больных, ранее получавших химио- и / или лучевую терапию, с плохим общим состоянием здоровья и возрастом от 65 лет. В случае монотерапии карбоплатин в рекомендованных дозах с рекомендованной периодичностью введения миелосупрессия обычно является обратимой и некумулятивной. Лейкопения. Восстановление количества лейкоцитов обычно происходит несколько медленнее по сравнению с тромбоцитами - в течение 42 дней после введения препарата (минимальное количество лейкоцитов наблюдается через 14-28 дней). Нейтропения (количество гранулоцитов <чем 1 × 10 9 / л); фебрильная нейтропения. Анемия с уровнями гемоглобина
Лечение карбоплатином может быть продлен только тогда, когда количество тромбоцитов составляет не менее 100 × 10 9 / л, а лейкоцитов - 4 × 10 9 / л. Если же количество клеток меньше этих уровней, необходимо прекратить терапию до восстановления нормальных значений показателей (обычно через 5-6 недель). В тяжелых случаях может потребоваться поддерживающая трансфузионная терапия, переливание крови. Чтобы избежать глубокой миелосупрессии, повторные курсы лечения карбоплатином не следует проводить ранее чем через 4 недели.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в частности эритематозные высыпания, зуд и лихорадку; анафилактоидные реакции, время с летальным исходом, особенно в первые минуты после введения препарата. В таких случаях следует назначать соответствующее поддерживающее лечение. Анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок, бронхоспазм, тахикардия, отек лица, ангионевротический отек.
Метаболические расстройства: дегидратация, гипонатриемия, снижение уровня калия, кальция и / или магния в крови.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия. У большинства больных симптомы нейротоксического поражения ограничиваются парестезии и снижением глубоких сухожильных рефлексов. Парестезии, имеющаяся до начала терапии карбоплатином (в частности вызванная предыдущей терапией цисплатином), может усиливаться в процессе лечения карбоплатином. Изменение вкусовых ощущений; галлюцинации, тревожность; кошмарные сновидения; инсульт. Изменения со стороны нервной системы, судорожный синдром снижение сухожильных рефлексов, сенсорные нарушения, нарушения функции центральной нервной системы, цереброваскулярные расстройства. Симптомы нарушения функций центральной нервной системы могут сопровождать противорвотным терапию. Общая частота неврологических побочных эффектов увеличивалась у пациентов, получавших комбинированную терапию с карбоплатином. Это может быть связано с большим кумулятивным воздействием.
Со стороны органов зрения: случаи временного нарушения зрения, иногда до транзиторной потери зрения, на фоне терапии с применением препаратов платины. Чаще всего такие случаи наблюдаются на фоне терапии с применением высоких доз препарата, при лечении пациентов с поврежденными функциями почек потеря зрения.
Со стороны органов слуха: ототоксичностью, снижение остроты слуха, шум в ушах. При лечении карбоплатином пациентов со сниженной остротой слуха вследствие лечения цисплатином их слух может еще ухудшиться; потеря слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, аритмия, цереброваскулярные нарушения, сердечно-сосудистые расстройства (включая летальные исходы), тахикардия.
Со стороны сосудистой системы: геморрагические осложнения (обычно нетяжелые) явления эмболии; артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель, одышка, респираторные расстройства, интерстициальные заболевания легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота без рвоты. Рвота. Указанные симптомы обычно проходят в течение 24 часов после введения карбоплатина. Они могут быть ослаблены с помощью антиэметиков. Боль в животе, диарея, запор или уменьшение массы тела мукозиты, стоматиты, воспаления пищевода, анорексия. Желудочно-кишечные кровотечения, нарушение функции печени, тяжелые нарушения функции печени (включая острый некроз печени). У пациентов, которых лечили очень высокими дозами инъекций карбоплатина при аутологичной трансплантации костного мозга, наблюдались значительные нарушения функции печени.
Со стороны кожи и ее придатков: алопеция эритема, сыпь, зуд, крапивница заболевания кожи.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: опорно-двигательные нарушения.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: нефротоксические эффекты обычно не требуют мер вроде гидратации большим объемом жидкости или форсированного диуреза. При терапии карбоплатином возможно повышение уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови, а также снижение клиренса креатинина ниже 60 мл / мин, что свидетельствует о нарушении функции почек. Частота и тяжесть нефротоксических поражений может быть больше среди пациентов с имеющимися нарушениями функции почек. Точно не установлено, может ли соответствующая гидратация предотвратить такие эффекты. При значительных отклонениях результатов почечных тестов необходимо снижать дозы или прекращать терапию карбоплатином. Гиперурикемия. Для уменьшения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови можно применять аллопуринол; гемолитико-уремический синдром. Были зафиксированы случаи гематурии и появления отеков. Мучительное, затрудненное мочеиспускание. Аменорея, азоспермия. Аномальная функция почек, урогенитальные нарушения. При наличии отклонений результатов почечных тестов (клиренс креатинина 30-59 мл / мин) необходимо уменьшить дозу или прекратить терапию карбоплатином. Карбоплатин противопоказан пациентам с клиренсом креатинина
Общие нарушения: озноб без явных признаков инфекции, лихорадка, недомогание, тревожное состояние, снижение массы тела, головная боль, гипертермия; астения.
Реакции в месте введения: жжение, покраснение, отек, крапивница, кровоизлияние болевой синдром экстравазация; некроз вследствие экстравазации.
Лабораторные показатели: нарушение результатов анализов для определения функции почек. Уровень щелочной фосфатазы повышается чаще, чем уровень концентрации SGОТ (аспартат аминотрансферазы) и SGPT (аланинаминотрансаминаза) или общего билирубина. Большинство из таких нарушений проходит спонтанно в период проведения курса терапии; случаи снижения уровня электролитов в сыворотке крови (натрия, магния, калия и кальция) на фоне терапии с применением карбоплатина; гипонатриемия.
2 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Поскольку алюминий может реагировать с карбоплатином, приводя к образованию осадка или к потере активности препарата, для приготовления и введения раствора карбоплатина не рекомендуется использовать иглы и другое оборудование для внутривенного введения, содержащих детали из алюминия.
Разводить 5% раствором глюкозы. Не смешивать в одной емкости с другими препаратами.
По 5 мл или 45 мл во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Венус Ремедис Лимитед / Venus Remedies Limited.
Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India / Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джармаджри, ЕРИР Фейз-И (Екстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал-Прадеш 173205, Индия.
Людям с нарушением зрения 