действующие вещества: estradiol valerate, dienogest;
1 таблетка содержит 2 мг эстрадиола валерат и 2 мг диеногеста;
вспомогательные вещества : лактоза, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный кукурузный, повидон К25, магния стеарат, сахароза, глюкозный сироп, кальция карбонат, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), макрогол 35000, воск карнаубский.
Таблетки, покрытые оболочкой.
Основные физико-химические свойства: светло-розовые блестящие таблетки, покрытые оболочкой.
Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Комбинированные препараты, содержащие гестагены и эстрогены.
Код АТХ G03F A15.
Фармакодинамика.
Эстрадиола валерат.
Действующее вещество, синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эстрадиола, что содержится в организме человека. Он компенсирует уменьшенное выработки эстрогена у женщин в период менопаузы и ослабляет связанные с этим состоянием симптомы.
Диеногест.
Диеногест является производным нортестостерона, что in vitro проявляет в 10-30 раз меньше сродство к рецепторам прогестерона по сравнению с другими синтетическими прогестагенами. Данные исследований на животных, проведенных иn vivo , свидетельствуют о его значительную прогестагеновом действие. Иn vivo диеногест не проявляет выраженной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной действия.
Поскольку эстрогены способствуют росту эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск возникновения гиперплазии и карциномы эндометрия. Сопутствующий прием гестагена значительно уменьшает риск гиперплазии эндометрия, вызванный применением эстрогена, у женщин без гистерэктомии.
Информация по материалам клинических исследований:
Фармакокинетика.
Эстрадиола валерат после перорального применения полностью абсорбируется. Распад на эстрадиол и валерьяновую кислоту происходит при абсорбции в слизистой оболочке кишечника или в течение первого прохождения через печень.
Это приводит к росту уровня природного эстрадиола и его метаболитов эстрона и эстриола. Валериановая кислота подлежит очень быстрому метаболизму. После перорального применения только 3-6% дозы имеют прямую биодоступность в виде эстрадиола.
После приема 2 мг эстрадиола валерат высокие уровни в плазме крови достигается через 30-60 минут. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2-10 часов, с соотношением эстрон / эстрадиол 4: 1.
Период полувыведения из плазмы эстрадиола составляет около 90 минут. Его метаболиты преимущественно выводятся с мочой, только около 10% выводится с калом.
После многократного применения препарата Климодиен 1 раз в день средняя равновесная концентрация эстрадиола составляет около 61 пг / мл. C max составляет 105 пг / мл, минимальная концентрация - 51 пг / мл.
Диеногест быстро и почти полностью всасывается. Биодоступность составляет более 90%. После приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается после 1-2 часов.
После многократного применения препарата Климодиен 1 раз в день средняя равновесная концентрация диеногеста составляет около 26 нг / мл. C max составляет 66 нг / мл, минимальная концентрация - 11 нг / мл.
Около 90% диеногеста связывается с белками. Он не связывается со специфическими транспортными белками, такими как глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) и глобулин, связывающий ГКС (ГОК).
Период полувыведения диеногеста из плазмы крови составляет от 6,5 до 12:00. Диеногест аккумулируется очень постепенно после трех циклов лечения (коэффициент кумуляции по AUC (0-24 ч) = 1,3). Общий клиренс (Cl / F) диеногеста после перорального применения препарата Климодиен у женщин в постменопаузе составляет около 3,2 л / час.
Около 86% принятой дозы выводится в течение 6 дней, около 60% выводится в течение первых 24 часов.
Фармакокинетика диеногеста пропорционально дозе в пределах диапазона доз 1-8 мг. После многократного применения препарата Климодиен с кратностью приема 1 раз в день состояние равновесия диеногеста достигается к 3-му приема со средней концентрацией около 26 нг / мл. Фармакокинетика диеногеста после многократного применения препарата Климодиен может быть спрогнозирована, исходя из данных фармакокинетики после приема однократной дозы.
Диеногест метаболизируется в основном путем гидроксилирования и конъюгации с формированием преимущественно эндокринно неактивных метаболитов. Эти метаболиты очень быстро выводятся из плазмы крови, таким образом в плазме крови человека не определяется значимых метаболитов, кроме неизменного диеногеста.
Данные фармакокинетики препарата Климодиен у пациенток с почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют.
Данные доклинических исследований по безопасности
Эстрадиол. Профиль токсичности эстрадиола хорошо изучен. Нет никаких дополнительных доклинических данных, кроме информации, изложенной в других разделах инструкции для медицинского применения лекарственного средства.
Диеногест. Результаты традиционных фармакологических исследований по безопасности, токсичности однократной дозы, токсичности многократных доз, генотоксичности, репродуктивной токсичности и канцерогенного потенциала, не свидетельствуют о наличии специфической опасности для человека.
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин с сохраненной маткой в период постменопаузы, что составляет более 1 года.
Опыт применения препарата в возрасте от 65 лет ограничен.
Метаболизм эстрогена и диеногеста может увеличиваться при одновременном применении лекарственных средств, которые индуцируют ферменты, расщепляющие это лекарственное средство, а именно - фермента цитохрома P450. К таким средствам относятся противосудорожные средства (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антибиотики (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).
При одновременном применении с нестероидными гормонами ритонавир и нельфинавир приобретают ферментостимулюючих свойств, хотя они известны как сильные ингибиторы ферментов.
Лекарственные средства растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и диеногеста.
В клинических условиях повышенный уровень метаболизма эстрогена и диеногеста может привести к снижению эффективности этих гормонов и изменений характера маточных кровотечений.
ЗГТ следует начинать с целью лечения только таких менопаузальных симптомов, ухудшающих качество жизни пациентки. Не менее 1 раз в год обязательно должна проводиться оценка соотношения пользы и риска. ЗГТ проводить только тогда, когда потенциальная польза превышает риски.
Нет достаточных данных относительно оценки риска ЗГТ в случае преждевременной менопаузы. Но потому, что абсолютный риск возникновения побочных реакций у молодых женщин вообще ниже, соотношение пользы и риска у молодых женщин может быть лучшим, чем у женщин старше по возрасту.
Медицинское обследование / консультация.
Перед началом или возобновлением ЗГТ следует подробно изучить индивидуальный и семейный анамнез пациентки. Учитывая данные анамнеза, противопоказания и особенности применения, необходимо провести клиническое обследование (в том числе органов малого таза и молочных желез). Во время лечения рекомендуется проводить регулярные медицинские осмотры, частоту и характер которых определяется индивидуально для каждой пациентки. Также женщинам следует объяснить, о каких изменениях в состоянии их молочных желез они должны информировать врача (см. «Рак молочной железы» ниже). Исследования, включая методы визуализации, такие как маммография, необходимо проводить с соблюдением действующих стандартов обследования, учитывая клинические потребности каждой женщины.
Ситуации, в которых пациенты нуждаются в присмотре.
Пациентки, у которых любое из указанных ниже заболеваний на данный момент или в анамнезе и / или в которых наблюдалось его осложнения во время беременности или предыдущей гормональной терапии, должны находиться под тщательным наблюдением. Это также касается случаев, когда какие-либо из перечисленных ниже состояний или болезней возникают или усиливаются во время лечения препаратом Климодиен:
Причины для немедленного прекращения терапии.
Лечение препаратом следует немедленно прекратить в случае выявления любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний:
Гиперплазия и рак эндометрия.
У женщин со здоровой маткой во время монотерапии эстрогенами повышается риск возникновения гиперплазии или карциномы эндометрия. Сообщалось о повышении риска возникновения карциномы эндометрия у женщин, которые проходят монотерапии эстрогенами, в 2-12 раз по сравнению с женщинами, которые не проходят ЗГТ, зависит от длительности применения и дозы эстрогена (см. Раздел «Побочные реакции»). После окончания лечения риск остается повышенным в течение не менее 10 лет.
Компенсировать дополнительный риск, который возникает в результате монотерапии эстрогенами, у женщин с сохраненной маткой может дополнительный циклический прием прогестагена в течение не менее 12 дней в 28-дневный цикл или же длительное комбинированное лечение эстрогеном и прогестагена.
Прорывные кровотечения или кровянистые выделения могут возникать в течение первого месяца лечения. При возникновении таких кровотечений позже в течение терапии или после ее окончания следует определить причину и, в случае необходимости, провести биопсию эндометрия, чтобы исключить возможность злокачественного заболевания эндометрия.
Рак молочной железы.
Доступные на данный момент данные свидетельствуют о повышении риска развития рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагенов ЗГТ, зависит от продолжительности указанной терапии. Это также может касаться и ЗГТ с использованием препаратов, содержащих только эстрогены.
Комбинированная терапия эстрогенами и гестагенов.
По данным рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Women's Health Initiative Study (Инициатива в пользу здоровья женщины) (WHI), а также эпидемиологических исследований установлено, что риск возникновения рака молочной железы у женщин, которые в течение ЗГТ использовали комбинацию эстрогена и гестагена, повышается. Повышенный риск наблюдался примерно через три года применения (см. Раздел «Побочные реакции»).
Монотерапия эстрогенами.
Исследование WHI установило, что риск возникновения рака молочной железы у женщин с гистерэктомией, которые проходят монотерапии эстрогенами, не повышается. В обсервационных исследованиях преимущественно сообщали о незначительном повышении риска развития рака молочной железы, который был значительно меньше, чем у женщин, получавших комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами (см. Раздел «Побочные реакции»).
Риск остается повышенным в течение нескольких лет применения, однако через несколько (максимум 5) лет он возвращается к уровню, который соответствует обычному возраста женщины.
ЗГТ, особенно комбинированное лечение эстрогенами и гестагеном, приводит к повышению плотности тканей молочной железы, что может усложнить процесс радиологической диагностики рака молочной железы с помощью маммографии.
Рак яичников.
Рак яичников встречается значительно реже рак молочной железы. Длительное применение (не менее 5-10 лет) эстрогенных монопрепаратов для гормональной заместительной терапии ассоциируется с незначительным повышением риска возникновения рака яичников (см. Раздел «Побочные реакции»). Результаты некоторых исследований, включая исследования WHI, указывают на то, что уровень риска при длительной комбинированной ЗГТ такой же или ниже (см. Раздел «Побочные реакции»).
Венозная тромбоэмболия.
ЗГТ связана с повышенным (в 1,3-3 раза) риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (прежде тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии). В течение первого года ЗГТ вероятность возникновения ВТЭ выше, чем при дальнейшем применении (см. Раздел «Побочные реакции»).
У пациенток с известными тромбофилических состояниями наблюдается повышенный риск возникновения ВТЭ. ЗГТ может повысить такой риск, и поэтому она противопоказана для таких пациенток (см. Раздел «Противопоказания»).
К общеизвестным факторам риска ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, большие оперативные вмешательства, длительная иммобилизация, избыточная масса тела (индекс массы тела> 30 кг / м 2 ), беременность / период после родов, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.
Следует принимать превентивные меры для избежания ВТЭ после операции, как и у всех пациентов в послеоперационном периоде. Если после запланированного оперативного вмешательства ожидается длительная иммобилизация, в таком случае ЗГТ следует завершить за 4-6 недель до оперативного вмешательства. Лечение следует продолжать только тогда, когда пациентка полностью восстановит двигательную активность.
Для женщин без ВТЭ в анамнезе, но при наличии родственников первой степени со случаем в них ВТЭ в молодом возрасте может быть целесообразным проведение скринингового исследования для определения склонности к образованию венозных тромбозов. Перед этим пациентку следует проинформировать об ограниченной информативность такого исследования (определяется только часть дефектов, которые приводят к образованию тромбов).
Применение ЗГТ противопоказано при обнаружении тромбофилических расстройства, в семейном анамнезе пациентки имеются случаи тромбоза или если такие нарушения являются тяжкими (например дефицит антитромбина, протеина S или протеина С).
У пациенток, проходящих длительное лечение антикоагулянтами, перед началом ЗГТ следует тщательно оценить соотношение польза / риск.
В случае развития ВТЭ после начала ЗГТ применения препарата необходимо прекратить. Пациенток следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться к врачу при обнаружении в себя симптомов возможной тромбоэмболии (например мучительного отека нижней конечности, внезапной боли в грудной клетке, одышка).
Ишемическая болезнь сердца.
На данный момент не существует данных рандомизированных контролируемых исследований, которые бы свидетельствовали о том, что комбинированная ЗГТ (с эстрогеном и гестагеном) или монотерапия эстрогенами предотвращает инфаркта миокарда у женщин, независимо от наличия в них ишемической болезни сердца.
Относительный риск возникновения ишемической болезни сердца незначительно повышается при применении комбинированной ЗГТ с эстрогеном и гестагенов. Поскольку начальный риск развития ишемической болезни сердца значительно зависит от возраста женщины, количество дополнительных случаев, которые возникают из ЗГТ с эстрогеном и гестагеном, среди здоровых женщин в пременопаузальном периоде низкая. Это количество увеличивается с возрастом.
В рандомизированных контролируемых исследованиях не было установлено признаков повышенного риска возникновения ишемической болезни сердца у женщин с гистерэктомией, которые проходят курс монотерапии эстрогенами.
Ишемический инсульт.
Комбинированное лечение эстрогеном и гестагеном, а также монотерапия эстрогенами, связанные с повышением риска возникновения ишемического инсульта в 1,5 раза. Этот относительный риск не зависит от возраста и времени, прошедшего с момента наступления менопаузы. Так что риск возникновения инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск его развития у женщин, применяющих ЗГТ, с возрастом повышается (см. Раздел «« Побочные реакции »).
Другие заболевания.
Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме, поэтому следует тщательно наблюдать за состоянием здоровья пациенток с нарушениями работы сердца или почек. Из-за возможности повышения уровня циркулирующих действующих веществ препарата Климодиен следует обеспечить тщательный мониторинг состояния пациенток с терминальной стадией почечной недостаточности.
Женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время заместительной терапии эстрогенами или другими препаратами для ЗГТ, поскольку в редких случаях при терапии эстрогенами сообщалось о значительном повышении уровня триглицеридов плазмы крови с последующим развитием панкреатита.
Эстрогены повышают концентрацию тироксинзвьязувального глобулина (ТСГ), что приводит к повышению общего количества циркулирующего гормона щитовидной железы, который измеряется по уровням протеинзвьязувального йода (ПЗЙ), уровнем Т 4 (измеряется путем анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или Т 3 (измеряется с помощью радиоиммунного анализа). Уровень связанного T 3 снижается, что ассоциируется с ростом уровня ТСГ. Концентрации свободных T 4 и T 3 не изменяются. Уровни других связующих белков в сыворотке крови - ГОК и ГСПГ - могут расти, что приводит к соответствующему повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов.
Концентрации свободных или биологически активных гормонов остаются без изменений. Могут повышаться и уровни других белков плазмы крови (ангиотензиногена / субстрата ренина, α-1-антитрипсина, церулоплазмина).
Когнитивные свойства не улучшаются в течение проведения ЗГТ. Есть отдельные свидетельства о повышенном риске развития деменции, если ЗГТ или монотерапия эстрогенами начата у женщин в возрасте от 65 лет.
У женщин с наследственным ангионевротический отек экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать его симптомы.
Вспомогательные вещества.
Препарат Климодиен содержит сахарозу, лактоза и глюкозу.
Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы или дефицитом сахараз-изомальтазы не должны применять этот препарат. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны применять этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Препарат противопоказан в период беременности. В случае наступления беременности во время лечения Климодиен его применения следует немедленно прекратить.
Клинические данные о влиянии диеногеста в период беременности отсутствуют. Исследования на животных не выявили репродуктивной токсичности, которая могла быть связана с прогестагеновом действием диеногеста (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен. В большинстве имеющихся на данный момент эпидемиологических исследований, предметом которых было влияние комбинации эстрогенов с другими прогестагенами на плод, не было установлено, что эта комбинация имеет тератогенное или фетотоксического действие.
Кормления грудью.
Препарат Климодиен не применяется в период кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований по способности препарата Климодиен влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось.
Для перорального приема.
Если женщина не получает ЗГТ или переходит на Климодиен с другого препарата для непрерывного ЗГТ, то она может начинать лечение в любое время.
Лечение для женщин, которые переходят на этот тип лечения с постоянно-последовательной ЗГТ, следует начинать в день после завершения цикла лечения предыдущего варианта терапии.
Лечение для женщин, которые переходят на этот тип лечения после циклической ЗГТ, должно начинаться в день после перерыва в приеме указанных препаратов.
Ежедневно принимать по 1 таблетке. Каждая упаковка рассчитана на 28 дней лечения.
Таблетки принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Лечение проводить непрерывно, то есть следующую упаковку таблеток начинать сразу же после окончания предыдущей. Таблетки желательно принимать в одно и то же время каждый день.
Пропущенную таблетку следует принять как можно скорее. Если опоздание в приеме таблетки составляет более 24 часов, дополнительную таблетку принимать не нужно. При пропуске нескольких таблеток может начаться кровотечение.
Для начала и продолжения лечения постменопаузальных симптомов следует употреблять минимальную эффективную дозу в течение менее длительного времени (см. Также раздел «Особенности применения»).
Дети.
Не применять детям.
Результаты исследований острой токсичности препарата не указывают на существование риска острых побочных эффектов даже при случайном употреблении дозы в несколько раз превышает терапевтическую. Передозировка может вызвать тошноту и рвоту, а также кровотечение отмены в некоторых женщин. Специфических антидотов не существует.
Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными в ходе клинических исследований с участием 1834 женщин при применении препарата Климодиен в течение по крайней мере шести циклов, были прорывное кровотечение (24%) и боль / нагрубание молочных желез (13%).
Риск развития рака молочной железы.
Риск возникновения рака молочной железы повышался почти вдвое у женщин, проходивших комбинированную терапию эстроген-прогестаген содержащими препаратами в течение более 5 лет.
Риск у пациенток, проходивших курс монотерапии эстрогенами, значительно ниже, чем у тех женщин, которые принимали комбинированные препараты с эстрогеном и прогестагена.
Риск зависит от длительности применения препарата (см. Раздел «Особенности применения»). Риск развития рака молочной железы оценивался по данным крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (исследование WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования (MWS).
«Исследование одного миллиона женщин» (MWS) - рассчитано увеличение риска развития рака молочной железы через 5 лет терапии
Исследование WHI в США - увеличение риска развития рака молочной железы через 5 лет терапии
Риск развития рака эндометрия.
Женщины после менопаузы с неудаленной маткой
Примерно у 5 из 1000 женщин с неудаленной матки, которые не проходили ЗГТ, развивается рак эндометрия. Женщинам с неудаленной маткой ЗГТ только эстрогенами не рекомендуется, так как она повышает риск возникновения рака эндометрия (см. Раздел «Особенности применения»).
В ходе эпидемиологических исследований риск возникновения рака эндометрия повышался на 5-55 дополнительных случаев на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет в зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и величины дозы, которая применялась.
Добавление прогестагена к монотерапии эстрогеном в течение не менее 12 дней в течение одного цикла снижает риск. По данным исследования MWS, риск возникновения рака эндометрия НЕ повысился после 5-летнего ЗГТ (последовательной или непрерывной) (ВР 1 (95% ДИ 0,8-1,2)).
Длительное применение монопрепаратов с эстрогеном и комбинированных препаратов с эстрогеном и прогестагена при ЗГТ связано с незначительным повышением риска возникновения рака яичников. В исследовании MWS установлен один дополнительный случай на 2500 женщин после 5 лет ЗГТ.
Риск развития венозной тромбоэмболии.
Относительный риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), например тромбоза глубоких вен ног или тромбоэмболии легочной артерии повышается в 1,3-3 раза при применении ЗГТ. Возникновение такого состояния является наиболее вероятным в течение первого года гормональной терапии (см. Раздел «Особенности применения»). Ниже приведены данные, полученные по результатам исследований WHI.
Исследование WHI - повышение риска ВТЭ за 5 лет применения терапии
* Исследование у женщин с удаленной маткой
Риск развития ишемической болезни сердца.
Риск возникновения ишемической болезни сердца несколько повышен для женщин в возрасте от 60 лет, которые проходят комбинированную ЗГТ эстрогенами и прогестагена (см. Раздел «Особенности применения»).
Риск развития ишемического инсульта.
Монотерапия эстрогенами или комбинированная терапия эстрогенами и прогестагена связана с повышением риска развития ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта не повышается во время ЗГТ.
Данный относительный риск не зависит от возраста и длительности применения. Однако из-за того, что первоначальный риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск повышается с увеличением возраста женщины, применяющей ЗГТ (см. Раздел «Особенности применения»).
Комбинированные исследования WHI - повышение риска ишемического инсульта * за 5 лет применения терапии
* Дифференциация между ишемическим и геморрагическим инсультом не проводилась.
Во время лечения женщин эстрогенами и прогестагенами сообщалось о других побочных реакциях:
У женщин с наследственным ангионевротический отек экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека (см. Раздел «Особенности применения»).
Сообщение о подозреваемых побочные реакции.
Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза / риск по препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.
По 28 таблеток, покрытых оболочкой, в блистерах.
По рецепту.
Байер Ваймар ГмбХ и Ко. КГ, Германия / Bayer Weimar GmbH & Ko. KG, Germany.
99427 Ваймар, Германия, Доберайнерштрассе 20 /
99427 Weimar, Germany, Doebereinerstasse 20.
Людям с нарушением зрения 