действующие вещества: саксаглиптин, метформин;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2,79 мг саксаглиптину гидрохлорида безводного в пересчете на саксаглиптин 2,5 мг и 1005 мг метформина гидрохлорида в пересчете на метформин 1000 мг
или 5,58 мг саксаглиптину гидрохлорида безводного в пересчете на саксаглиптин 5 мг и 502,5 мг метформина гидрохлорида в пересчете на метформин 500 мг
или 5,58 мг саксаглиптину гидрохлорида безводного в пересчете на саксаглиптин 5 мг и 1005 мг метформина гидрохлорида в пересчете на метформин 1000 мг
Вспомогательные вещества: натрия кармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая (для 5/500)
красители для 2,5 / 1000 мг Опадрай ИИ белый, Опадрай ИИ желтый, Опакод Синий (для надписи)
красители для 5/500 мг Опадрай ИИ белый, Опадрай ИИ светло-коричневый, Опакод синий (для надписи)
красители для 5/1000 мг Опадрай ИИ белый, Опадрай ИИ розовый, Опакод синий (для надписи).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Пероральные гипогликемизирующие препараты. Ингибитор дипептидил-пептидазы (ингибитор ДПП-4). Код АТС A10B Н.
Как дополнение к диете и физических упражнений для улучшения гликемического контроля у взрослых больных с сахарным диабетом II типа, если подходит лечения саксаглиптином и метформином.
Препарат не следует применять для лечения сахарного диабета I типа или диабетического кетоацидоза, поскольку препарат не будет эффективным при таких состояниях.
Препарат исследовался в комбинации с инсулином.
Заболевания почек или нарушение функции почек (на что указывает уровень креатинина в сыворотке крови ≥1,5 мг / дл [у мужчин], ≥1,4 мг / дл [у женщин] или отклонения в показателях клиренса креатинина), которые также могут развиваться вследствие таких заболеваний, как кардиоваскулярный коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.
Препарат не следует применять пациентам с известной гиперчувствительностью к саксаглиптину или к метформина гидрохлорида.
Острый или хронический метаболический ацидоз, в т. Ч. Диабетический кетоацидоз с комой или без нее. Диабетический кетоацидоз следует лечить инсулином.
Необходимо временно отменять препарат Комбоглиза XR пациентам, которым проводят радиологические обследования, предусматривающие внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ, поскольку применение подобных средств может привести к острому ухудшению функции почек.
При антигипергликемический терапии доза Комбоглиза XR должна назначаться в индивидуальном порядке в зависимости от текущего режима лечения пациента, эффективности и переносимости и не должна превышать максимальную рекомендованную дозу саксаглиптину 5 мг метформина замедленного высвобождения 2000 мг. Как правило, препарат Комбоглиза XR следует применять один раз в сутки, вечером, во время еды, постепенно повышая дозу для уменьшения побочных эффектов со стороны ЖКТ, связанных с приемом метформина.
Если терапия комбинированным препаратом, который содержит саксаглиптин и метформин, считается уместной, рекомендуемая доза саксаглиптину составляет 2,5 мг или 5 мг один раз в сутки.
Рекомендованная начальная доза метформина гидрохлорида замедленного высвобождения составляет 500 мг один раз в сутки, которую можно титровать до дозы 2000 мг один раз в сутки. Максимальная доза Комбоглиза XR - саксаглиптину 5 мг / метформина замедленного высвобождения 2000 мг, применяют как две таблетки по 2,5 мг / 1000 мг один раз в сутки.
Не проводилось специальных исследований по изучению безопасности и эффективности препарата Комбоглиза XR у пациентов, ранее получавших терапию другими антигипергликемический средствами, а затем были переведены на прием Комбоглиза XR. Любые изменения в терапии диабета II типа должны внедряться осторожно и под постоянным наблюдением, поскольку могут иметь место изменения гликемического контроля.
Таблетки Комбоглиза XR следует глотать целыми но не раздавливать их, не ломать и не разжевывая. Иногда неактивные компоненты препарата Комбоглиза XR в кале могут выглядеть мягкой влажной массы, напоминающей оригинальную таблетку.
Сильные ингибиторы CYP3A4 / 5.
При одновременном применении с сильными ингибиторами цитохрома P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) (например, кетоконазол, атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром и телитромицином) доза саксаглиптину составляет 2,5 мг один раз в сутки.
Монотерапия и дополнительная комбинированная терапия
Саксаглиптин
Наиболее частыми побочными эффектами (о развитии которых сообщалось, по меньшей мере, у 2 пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, или, по меньшей мере, у 2 пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг), связанными с досрочной отменой терапии, были лимфопения (0,1% и 0,5% против 0%, соответственно), сыпь (0,2% и 0,3% против 0,3%), повышенный уровень креатинина в крови (0,3% и 0% против 0%) и повышенный уровень КФК в крови (0,1% и 0,2% против 0%).
У пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) был единственным побочным реакцией, сообщаемые с частотой ³5% и гораздо чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.
Побочные реакции, о развитии которых сообщалось в ³2% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг саксаглиптин в дозе 5 мг, и на ³1% чаще по сравнению с плацебо, включали синусит (2,9% и 2,6% против 1,6%, соответственно), боль в животе (2,4% и 1,7% против 0,5%), гастроэнтерит (1,9% и 2,3% против 0,9%) и рвота (2,2 % и 2,3% против 1,3%).
Частота переломов составила 1 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно для саксаглиптину (объединенный анализ доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плацебо. Частота переломов у пациентов, получавших саксаглиптин, со временем не увеличивалась. Причинная связь установлена не был, а доклинические исследования не продемонстрировали негативного влияния саксаглиптину на кости.
Такое явление, как тромбоцитопения, что согласуется с диагнозом «идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура», наблюдалось в ходе программы клинических исследований. Связь этого явления с саксаглиптином неизвестен.
Побочные реакции, связанные с саксаглиптином, применявшийся с метформином у пациентов с диабетом II типа, ранее не получавших лечения
У пациентов, получавших комбинированную терапию саксаглиптином и метформином, как дополнительную или как начальную комбинированную терапию, диарея была единственным явлением со стороны ЖКТ, которое имело место в ≥5% пациентов в каждой группе лечения. Частота появления диареи равнялась 9,9%, 5,8% и 11,2% в группе, получавшей саксаглиптин в дозе 2,5 мг, 5 мг и в группе плацебо, соответственно, в ходе исследования с добавлением саксаглиптину к метформина. Частота равнялась 6,9% и 7,3% в группах, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг плюс метформин и монотерапии метформином в исследовании начальной комбинированной терапии с применением метформина.
гипогликемия
Информация о побочных реакциях «гипогликемия» базировалась на всех отчетах о гипогликемии. Одновременное измерение уровня глюкозы не было нужно. Частота сообщений о гипогликемии составляла 3,4% у пациентов без опыта лечения, которым был назначен саксаглиптин в дозе 5 мг плюс метформин, и 4,0% у пациентов, получавших монотерапию метформином.
Реакции повышенной чувствительности
О таких побочных реакциях крапивница и отек лица, сообщалось в 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, саксаглиптин в дозе 5 мг и плацебо, соответственно. Ни одному из пациентов с таким явлением госпитализация не потребовалась, и ни о каком не сообщалось как о таком, что угрожает жизни.
Основные показатели состояния организма
У пациентов, получавших монотерапию саксаглиптином или комбинированную терапию с метформином, клинически значимых изменений в показателях состояния организма не наблюдалось.
монотерапия
метформина гидрохлорид
Наиболее частыми побочными реакциями, которые имели место в исследованиях, о развитии которых сообщалось в> 5% пациентов, получавших лечение метформином гидрохлорид замедленного высвобождения, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, были диарея и тошнота / рвота.
лабораторные анализы
Абсолютное количество лимфоцитов
В клинических исследованиях частота отклонений лабораторных показателей от нормы была подобной у пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг, и тех, кто принимал плацебо. Отмечалось небольшое уменьшение абсолютного количества лимфоцитов. В анализе совокупных данных пяти плацебо-контролируемых клинических исследований отмечалось снижение абсолютного количества лимфоцитов примерно на 100 клеток / мкл от начального среднего значения в 2200 клеток / мкл по сравнению с группой плацебо. Средняя абсолютное количество лимфоцитов оставалась стабильной и не выходила за пределы нормы при ежедневном применении в течение до 102 недель. Снижение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Клиническая значимость такого снижения количества лимфоцитов по сравнению с группой плацебо неизвестна.
тромбоциты
Саксаглиптин не продемонстрировал клинически значимого или устойчивого влияния на количество тромбоцитов.
Уровни витамина B 12
Снижение уровней витамина 12 в сыворотке крови, без клинических проявлений, наблюдалось примерно у 7% пациентов.
В контролируемых клинических исследованиях с пероральным приемом саксаглиптину здоровыми добровольцами один раз в сутки в дозах до 400 мг в течение 2 недель (в 80 раз больше максимальной рекомендованную дозу у человека) не наблюдалось дозозависимых клинических побочных реакций и клинически значимого влияния на интервал QTc или частоту сердечных сокращений.
В случае передозировки следует начинать соответствующее поддерживающее лечение в зависимости от клинического состояния пациента. Саксаглиптин и его активные метаболиты выводятся с помощью гемодиализа (23% дозы в течение 4:00).
Имело место передозировки метформина гидрохлорид, включая прием доз, превышающих 50 г. Примерно в 10% случаев сообщалось о гипогликемии, но причинной связи с метформина гидрохлорид установлено не было. Примерно в 32% случаев передозировки метформином сообщалось о лактацидоз. Метформин поддается диализу с клиренсом в 170 мл / мин. при хороших гемодинамических показателях. Итак, гемодиализ может быть полезным для удаления накопленного препарата у пациентов с подозрением на передозировку.
Адекватных данных о применении препарата беременными женщинами нет.
Препарат не следует применять во время беременности.
В случае необходимости лечение следует прекратить кормление грудью.
Безопасность и эффективность препарата Комбоглиза XR у пациентов детского возраста не установлены.
Лактацидоз.
Лактацидоз - это редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться в результате накопления метформина во время лечения Комбоглиза XR; летальность при лактацидоз составляет 50%. Лактацидоз может также развиваться в связи с некоторыми патофизиологическими состояниями, включая сахарный диабет, и на фоне выраженной гипоперфузии тканей и гипоксемии. Лактацидоз характеризуется повышением уровней лактата в крови (> 5 ммоль / л), снижением pH, нарушением электролитного состава вместе с увеличением анионного интервала и повышением соотношения лактат / пируват. Если причиной развития лактацидоз является метформин, плазменные уровни метформина, как правило, составляют> 5 мкг / мл. Сообщаемая частота развития лактацидоз у пациентов, получающих метформина гидрохлорид, очень низкая. В сообщенных случаях лактацидоз имел место, главным образом, у пациентов с диабетом и выраженным нарушением функции почек, в том числе с врожденным заболеванием почек и с гипоперфузией почек, часто на фоне многих сопутствующих проблем медицинского / хирургического характера и приема нескольких сопутствующих препаратов. Риск развития лактацидоз повышенный у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, требующей медикаментозного лечения, в частности, у пациентов с нестабильной или острой застойной сердечной недостаточностью с возможностью появления гипоперфузии и гипоксемии. Риск развития лактацидоз увеличивается с повышением степени нарушения функции почек и с возрастом пациента. Следовательно, риск развития лактацидоза может быть существенно уменьшен путем регулярного мониторинга функции почек у пациентов, принимающих метформин, и путем применения минимальной эффективной дозы метформина. В частности, при лечении пожилых пациентов необходимо внимательно контролировать функцию почек. Не следует начинать терапию метформином у пациентов старше 80 лет, если только определение клиренса креатинина продемонстрировало отсутствие ухудшение функции почек, поскольку такие пациенты более склонны к развитию лактацидоз. Кроме того, при наличии любого состояния, связанного с развитием гипоксемии, дегидратации или сепсиса, метформин следует срочно отменить. Поскольку нарушение функции печени может существенно ограничить способность выводить лактат, следует избегать назначения метформина больным с заболеванием печени, что подтверждается клиническими или лабораторными данными. Пациентов следует предупредить об опасности чрезмерного употребления алкогольных напитков, при применении метформина, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, метформин необходимо временно отменить перед обследованием с внутрисосудистым введением радиоконтрастных вещества и хирургическим вмешательством.
Часто начало развития лактацидоз является незаметным и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс, усиление сонливости и неспецифический боль дистресс. При более выраженном ацидозе могут иметь место гипотермия, артериальная гипотензия и стойка брадиаритмия. Пациент и его врач должны помнить о важности таких симптомов, а пациента следует предупредить о необходимости немедленного сообщения врачу в случае их развития. Метформин следует отменить до выяснения ситуации. Для этого можно определить уровень электролитов в сыворотке крови, уровень кетонов, глюкозы в крови и, при наличии показаний, значение pH крови, уровне лактата и даже уровень метформина в крови. При стабилизации состояния пациента на фоне приема любой дозы метформина связь симптомов со стороны ЖКТ с приемом препарата, которые часто развиваются в начале терапии, маловероятен. Позднее развитие желудочно-кишечных симптомов может быть связан с лактацидоз или другим серьезным заболеваниям.
Уровне лактата натощак в плазме венозной крови, выше верхней границы нормы, но меньше 5 ммоль / л у пациентов, принимающих метформин, не обязательно указывают на угрозу развития лактацидоз и могут объясняться другими механизмами, такими как недостаточно контролируемый диабет или ожирение , чрезмерная физическая активность или технические проблемы при обработке образцов.
Лактацидоз следует подозревать у каждого пациента с диабетом при наличии метаболического ацидоза без признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия).
Лактацидоз - это неотложное состояние, при котором лечение проводят в условиях стационара. Пациенту с лактацидоз, который принимает метформин, препарат немедленно отменяют и назначают общие поддерживающие мероприятия. Метформина гидрохлорид подвергается диализа (с клиренсом в 170 мл / мин. При хороших гемодинамических показателях), поэтому для лечения ацидоза и вывод накопленного метформина рекомендовано немедленное проведение гемодиализа. Такие меры часто приводят к быстрой регрессии симптомов и выздоровления.
Нарушение функции печени
Поскольку нарушение функции печени было связано с несколькими случаями лактацидоз, следует избегать назначения препарата Комбоглиза XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Оценка функции почек
Пациенты с сывороточным уровнем креатинина, что превышает верхнюю границу нормы для их возраста, не должны получать препарат Комбоглиза XR. У пожилых пациентов препарат Комбоглиза XR следует внимательно титровать до установления минимальной дозы для достаточного гликемического эффекта, так как с возрастом функция почек ухудшается. У пожилых пациентов, в частности у пациентов старше 80 лет функцию почек следует регулярно контролировать, и, в целом, препарат Комбоглиза XR необходимо титровать до максимальной метформина, который входит в состав препарата.
До начала терапии препаратом Комбоглиза XR, а затем, по меньшей мере, 1 раз в год, необходимо контролировать функцию почек и проводить в обычном порядке. Оценка функции почек у пациентов, у которых прогнозируется развитие почечной дисфункции, следует выполнять чаще, и отменить прием препарата Комбоглиза XR при наличии доказательств почечной недостаточности.
Уровень витамина B 12
Примерно в 7% пациентов наблюдалось снижение витамина B 12 до субнормальных уровней в сыворотке крови, которые ранее соответствовали норме, без клинических проявлений. Подобное снижение, возможно, по причине влияния на всасывание витамина B 12 с комплекса внутреннего фактора-B 12 , очень редко связано с анемией и быстро регрессирует после отмены метформина или назначения добавок, содержащих витамин B 12 . Пациентам, принимающим препарат Комбоглиза XR, рекомендуется ежегодно делать общий клинический анализ крови, а любые отклонения необходимо соответствующим образом выяснить и лечить.
Некоторые люди (с недостаточным потреблением или всасыванием витамина B 12 или кальция) склонны к снижению уровня витамина B 12 ниже нормы. Этим пациентам необходимо делать стандартный анализ уровня витамина B 12 в сыворотке крови с интервалом 2-3 года.
употребление алкоголя
Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предупредить об опасности чрезмерного употребления алкогольных напитков, как в редких случаях, так и постоянно, при применении препарата Комбоглиза XR.
хирургические вмешательства
Применение препарата Комбоглиза XR следует временно прекратить на период проведения хирургического вмешательства (кроме незначительных вмешательств, не связанных с ограничением приема пищи или жидкости) и не применять до тех пор, пока пациент не сможет принимать пищу перорально, а функция почек не будет определена как нормальная.
Изменение клинического статуса пациентов с ранее контролируемым диабетом II типа
Пациент с диабетом II типа, ранее хорошо поддавался контролю при применении препарата Комбоглиза XR, у которого возникают отклонения показателей лабораторных анализов или клинические заболевания (особенно неопределенные или нечетко определены заболевания), должен быстро быть оценен на наличие кетоацидоза или лактацидоз. Оценивания должно включать определение сывороточного уровня электролитов и кетонов, глюкозы, и, при наличии показаний, значение pH крови, уровне лактата, пирувата и метформина. При наличии любой формы ацидоза прием препарата Комбоглиза XR прекращают и назначают соответствующие корректирующие меры.
Применение с препаратами, которые вызывают гипогликемию
Стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, приводят к гипогликемии. Следовательно, при применении в комбинации с саксаглиптином, для снижения риска развития гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы стимулятора секреции инсулина.
Гипогликемия не развивается у пациентов, получающих монотерапию метформином при обычных условиях применения, но может иметь место при потреблении недостаточно калорийной пищи, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками, или на фоне сопутствующего применения других препаратов, снижающих уровень глюкозы (как сульфонилмочевина и инсулин) или этилового спирта. Особенно чувствительными к гипогликемического действия является летние и ослабленные пациенты, те, которые плохо питаются, с недостаточностью надпочечников или гипофиза, с алкогольной интоксикацией. У пожилых пациентов и у пациентов, принимающих бета-адренорецепторов, гипогликемию может быть сложно распознать.
Сопутствующие препараты, влияющие на функцию почек или фармакокинетику метформина
Сопутствующие препараты, которые могут негативно повлиять на функцию почек или привести к выраженным гемодинамических изменений, или же повлиять на фармакокинетику метформина, такие как катионные препараты, которые выводятся путем почечной канальцевой секреции, следует применять с осторожностью.
Радиологические обследования, которые предусматривают внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ
Исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ могут приводить к острому ухудшению функции почек и были связаны с лактацидоз у пациентов, получавших метформин. Итак, пациентам, которым запланировано проведение подобного обследования, препарат Комбоглиза XR следует временно отменить на время процедуры или к ней, а также в течение 48 часов после процедуры. Прием препарата начинается снова только после повторной оценки функции почек и подтверждение того, что она соответствует норме.
гипоксические состояния
С лактацидоз связанные кардиоваскулярный коллапс (шок) с любой причине, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие заболевания, характеризующиеся развитием гипоксемии и могут также привести к преренальной азотемии. При появлении этих заболеваний у пациентов, получающих Комбоглиза XR, препарат следует срочно отменить.
Потеря контроля уровня глюкозы в крови
Если пациент, состояние которого был стабилизирован на любом диабетическом режиме, испытывает такого состояния, как лихорадка, травма, инфекционное заболевание или хирургическое вмешательство, может иметь место временная потеря гликемического контроля. В таких случаях может потребоваться отмена препарата Комбоглиза XR и временное введение инсулина. Прием препарата Комбоглиза XR можно начинать снова проконсультироваться острого приступа.
Влияние на сосуды
Клинические исследования, которые предоставили убедительные доказательства снижения риска развития макрососудистых заболеваний при применении препарата Комбоглиза XR или любых других противодиабетических средств, не проводились.
Применение у пожилых пациентов
Поскольку саксаглиптин и метформин выводятся частично почками и очень часто у пожилых пациентов функция почек снижается, препарат Комбоглиза XR следует с осторожностью назначать пациентам старшего возраста.
Саксаглиптин. Клинических различий в реакции между летними и молодыми пациентами обнаружено не было, но нельзя исключить большую чувствительность некоторых пациентов старшего возраста.
Метформина гидрохлорид. Комбоглиза XR следует применять только пациентам с нормальной функцией почек. Начальная и поддерживающая доза метформина должна быть стабильной у пациентов пожилого возраста из-за возможности снижения функции почек в этой группе пациентов. Коррекция дозы должна выполняться после тщательной оценки функции почек.
Не проводилось специальных исследований по изучению безопасности и эффективности препарата Комбоглиза XR у пациентов, ранее получавших терапию другими антигипергликемический средствами, а затем были переведены на прием препарата Комбоглиза XR.
Любые изменения в терапии диабета II типа должны внедряться осторожно и под постоянным наблюдением, поскольку могут иметь место изменения гликемического контроля.
Пациенты с панкреатитом. За время постмаркетинговых исследований были получены сообщения об остром панкреатите. Следует информировать пациентов о характерный симптом острого панкреатита: постоянный сильную боль в животе. При подозрении на панкреатит прием Комбоглизы XR следует прекратить.
Сердечная недостаточность. В исследовании SAVOR частота госпитализации из-за сердечной недостаточности у пациентов, получавших саксаглиптин, была выше, чем у тех, кто получал плацебо, хотя причинно-следственная связь установлена не был. Нужно с осторожностью применять Комбоглиза XR пациентам с известными факторами риска госпитализации из-за сердечной недостаточности, такими как наличие в анамнезе сердечной недостаточности или умеренного или тяжелого нарушения функции почек. Пациентов следует ознакомить с характерными симптомами сердечной недостаточности и посоветовать им немедленно сообщать о возникновении таких симптомов.
Тяжелая и инвалидизирующих артралгия. В послерегистрационный период зарегистрированы случаи тяжелой и инвалидизирующих артралгии на фоне применения ингибиторов ДПП-4. Время до возникновения симптомов колебался от одного дня до нескольких лет после начала терапии. Выраженность симптомов уменьшалась после отмены препарата. У части пациентов наблюдался рецидив симптомов после возобновления терапии тем самым препаратом или назначения им другого ингибитора ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 следует считать возможной причиной сильной боли в суставах и при необходимости следует прекратить применение препарата.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Исследование влияния на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Учитывая наличие головокружения как побочной реакции, во время лечения следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.
Индукторы ферментов CYP3A4 / 5
Саксаглиптин. Рифампицин значительно ослаблял экспозицию саксаглиптину, не сопровождалось изменением площади под кривой «концентрация-время» (AUC) его активного метаболита, 5-гидрокси- саксаглиптину. Рифампицин не влиял на подавление активности дипептидилпептидазы-4 в плазме (ГЧП - 4) в течение интервала длительностью 24 часа. Итак, корректировать дозу саксаглиптину Не рекомендуется.
Ингибиторы ферментов CYP3A4 / 5
Умеренные ингибиторы CYP3A4 / 5
Саксаглиптин. Дилтиазем усиливал экспозицию саксаглиптину. Аналогичные повышения плазменной концентрации саксаглиптину ожидаются в присутствии других умеренных ингибиторов цитохрома P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) (например, ампренавира, апрепитанта, эритромицина, флуконазола, фосампренавиру, грейпфрутового сока и верапамила). Однако корректировать дозу саксаглиптину Не рекомендуется.
Сильные ингибиторы CYP3A4 / 5
Кетоконазол существенно усиливал экспозицию саксаглиптину. Аналогичные значительное повышение плазменной концентрации саксаглиптину ожидаются в присутствии других сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 / 5 (например, атазанавира, кларитромицина индинавира, итраконазола, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и телитромицина). При совместном приеме с сильным ингибитором CYP3A4 / 5 дозу саксаглиптину следует ограничить до 2,5 мг.
катионные препараты
Теоретически катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся с помощью почечной канальцевой секреции, могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за совместную тубулярную транспортную систему. Подобные виды взаимодействия между метформином и циметидином для перорального применения наблюдались у здоровых добровольцев в исследованиях взаимодействия метформина и циметидина как при приеме однократной дозы, так и при приеме многократных доз, причем наблюдалось повышение максимальной концентрации (С max ) метформина в плазме и в цельной крови на 60% и повышение значения AUC метформина 40% в плазме и в цельной крови на 40%. В исследовании с применением однократной дозы период полувыведения не изменялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Хотя подобные взаимодействия остаются теоретическими (кроме взаимодействия с циметидином), рекомендуется часто проверять состояние пациентов и корректировать дозу препарата Комбоглиза XR и / или интерферирующих препаратов, если эти пациенты принимают катионные препараты, которые выводятся через проксимальную почечную канальцевую систему выделения.
глибурид
В исследовании взаимодействия с применением однократной дозы у пациентов с диабетом II типа совместный прием метформина и глибенкламида не менял ни фармакокинетику, ни фармакодинамику метформина. Наблюдалось снижение значения AUC и C max глибенкламида, но эти явления были очень изменчивыми. Поскольку в этом исследовании применялась однократно, а корреляция между уровнями глибенкламида в крови и воздействием на фармакодинамику отсутствовала, клиническая значимость этого взаимодействия остается неопределенной.
фуросемид
Исследование взаимодействия между метформином и фуросемидом с применением однократной дозы с участием здоровых добровольцев показало влияние совместного приема на фармакокинетические показатели обоих препаратов. Фуросемид повышал C max метформина в плазме и крови на 22% и AUC в крови на 15%, причем почечный клиренс метформина существенных изменений не претерпел. При приеме с метформином C max и AUC фуросемида были меньше на 31% и 12%, соответственно, чем при монотерапии, а конечный период полувыведения был снижен на 32%, при- чем почечный клиренс фуросемида существенных изменений не претерпел. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном приеме данных.
нифедипин
Исследование взаимодействия метформина и нифедипин с применением однократной дозы с участием здоровых добровольцев показало, что совместный прием с нифедипин повышал значение C max и AUC метформина в плазме крови на 20% и 9% соответственно и увеличивал количество препарата, выводилась с мочой. Значение T max и периода полувыведения изменений не претерпели. Нифедипин усиливал всасывания метформина. Влияние метформина на нифедипин был минимален.
Применение с другими препаратами
Некоторые препараты способны приводить к гипергликемии и могут способствовать потере контроля за уровнем глюкозы в крови. Такие препараты включают тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазиды, препараты тиреоидных гормонов, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновую кислоту, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При назначении таких средств пациенту, получает препарат Комбоглиза XR, необходимо пристально наблюдать относительно признаков потери контроля уровня глюкозы крови у пациента. При отмене таких препаратов у пациента, получающего препарат Комбоглиза XR, необходимо пристально наблюдать относительно симптомов гипогликемии у пациента.
У здоровых добровольцев при совместном приеме в рамках исследований взаимодействия с однократным приемом дозы, фармакокинетика метформина и пропанолола, а также метформина и ибупрофена изменений не претерпела.
Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, следовательно его взаимодействие с препаратами, которые в значительной степени связываются с белками (такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид), маловероятно, по сравнению с сульфонилмочевины, что экстенсивно связывается с белками плазмы крови.
Взаимодействия с лекарственными средствами
Саксаглиптин и метформина гидрохлорид
Сопутствующий прием разовых доз саксаглиптину (100 мг) и метформина (1000 мг) не менял фармакокинетику саксаглиптину или метформина у здоровых добровольцев.
Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств с применением препарата Комбоглиза XR не проводилось, хотя подобные исследования проводились с применением отдельно саксаглиптину и отдельно метформина.
In vitro анализ взаимодействия между лекарственными средствами
Метаболизм саксаглиптину опосредованный, главным образом, CYP3A4 / 5.
В in vitro исследованиях саксаглиптин и его активный метаболит подавляли CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 но не индуцировали CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. Следовательно, не ожидается, что саксаглиптин менять метаболический клиренс препаратов, которые принимаются одновременно и метаболизируются этими ферментами. Саксаглиптин относится к субстратов P-гликопротеина (P-gp), но не является значительным ингибитором или индуктором P-гликопротеина.
Связывание саксаглиптину и его активного метаболита с белками in vitro в сыворотке крови человека является незначительным. Итак, связывание с белками не будет существенного влияния на фармакокинетику саксаглиптину или других препаратов.
In vivo анализ взаимодействия с лекарственными средствами
Влияние саксаглиптину на другие препараты
В исследованиях саксаглиптин не менял существенно фармакокинетику метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема и кетоконазола.
Метформин. Одновременное применение разовой дозы саксаглиптину (100 мг) и метформина (1000 мг), субстрата hOCT-1 и hOCT-2, не меняло фармакокинетику метформина у здоровых лиц. Итак, саксаглиптин не является ингибиторов hOCT-1 и hOCT-2-опосредованного транспорта.
Глибурид. В результате сопутствующего приема однократной дозы саксаглиптину (10 мг) и глибенкламида (5 мг), субстрата CYP2C9, значение Cmax глибенкламида в плазме крови повышалось на 16%. Однако, значение AUC глибенкламида не менялось. Итак, саксаглиптин почти не ингибирует метаболизм, опосредованный CYP2C9.
Пиоглитазон. В результате сопутствующего приема (один раз в сутки) многократных доз саксаглиптину (10 мг) и пиоглитазона (45 мг), субстрата CYP2C8, значение Cmax пиоглитазона в плазме крови повышалось на 14%. Однако значение AUC пиоглитазона не менялось. Таким образом, саксаглиптин несущественно замедляли или усиливал метаболизм CYP2C8.
Дигоксин. В результате сопутствующего приема (один раз в сутки) многократных доз саксаглиптину (10 мг) и дигоксина (0,25 мг), субстрата P-gp, фармакокинетика дигоксина не изменялась. Итак, саксаглиптин не является ни ингибитором, ни индуктором переноса, опосредованного P-gp.
Симвастатин. В результате сопутствующего приема (один раз в сутки) многократных доз саксаглиптину (10 мг) и симвастатина (40 мг), субстрата CYP3A4 / 5, фармакокинетика симвастатина не менялась. Итак, саксаглиптин не является ни ингибитором, ни индуктором метаболизма, опосредованного CYP3A4 / 5.
Дилтиазем. В результате сопутствующего приема (один раз в сутки) многократных доз саксаглиптину (10 мг) и дилтиазема (360 мг, лекарственная форма пролонгированного действия при равновесном состоянии), умеренного ингибитора CYP3A4 / 5, значение Cmax дилтиазема в плазме крови повышалось на 16%. Однако значение AUC дилтиазема не менялось.
Кетоконазол. В результате сопутствующего приема однократной дозы саксаглиптину (100 мг) и многократных доз кетоконазола (200 мг каждые 12:00 в равновесном состоянии), сильнодействующего ингибитора CYP3A4 / 5 и P-gp, значение Cmax и AUC кетоконазола в плазме крови снижалось на 16% и 13 % в соответствии. Таким образом, ожидается, что саксаглиптин вызывает значительные изменения фармакокинетики ингибиторов CYP3A4 / 5 и P-gp.
Оральные контрацептивы. Одновременное применение раз в сутки саксаглиптину (5 мг) и Орто-Циклену® (0,035 мг этинилэстрадиола / 0,250 мг норгестимат), комбинированного орального контрацептива, в течение 21 дня не меняло фармакокинетику стационарного состояния преимущественно активного эстрогенового компонента (этинилэстрадиола) или преимущественно активного прогестинов компонента ( норэлгестромина). При одновременном применении саксаглиптину и Орто-Циклену® плазменная AUC норгестрела, активного метаболита норэлгестромина, росла на 13%, а Cmax норгестрела в плазме увеличивалась на 17%. Такие небольшие изменения AUC и Cmax норгестрела Не считаются клинически значимыми. На основании этих данных, не ожидается, что саксаглиптин существенно менять фармакокинетику эстроген / прогестиновых комбинированных оральных контрацептивов.
Влияние других препаратов на саксаглиптин
В исследованиях у здоровых добровольцев, описанных ниже, фармакокинетика саксаглиптину, его основного метаболита или экспозиция в совокупности активных компонентов саксаглиптину (исходного соединения + метаболита) не испытывали существенных изменений в результате применения метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазему, кетоконазол, рифампина, омепразола, комбинации гидроксида алюминия + гидроксида магния + симетикона, или фамотидина.
Глибурид. В результате сопутствующего приема однократной дозы саксаглиптину (10 мг) и глибенкламида (5 мг), субстрата CYP2C9, значение Cmax саксаглиптину в плазме крови повышалось на 8%. Однако значение AUC саксаглиптину не менялось. Поэтому существенного взаимодействия саксаглиптину с другими субстратами CYP2C9 не ожидается.
Пиоглитазон: В результате сопутствующего приема (один раз в сутки) многократных доз саксаглиптину (10 мг) и пиоглитазона (45 мг), субстрата CYP2C8 (основного) и CYP3A4 (второстепенного), фармакокинетика саксаглиптину не менялась. Поэтому существенного взаимодействия саксаглиптину с другими субстратами CYP2C8 не ожидается.
Дигоксин. В результате сопутствующего приема (один раз в сутки) многократных доз саксаглиптину (10 мг) и дигоксина (0,25 мг), субстрата P-gp, фармакокинетика саксаглиптину не менялась.
Tому существенного взаимодействия саксаглиптину с другими субстратами Р-гликопротеина не ожидается.
Симвастатин. В результате сопутствующего приема (один раз в сутки) многократных доз саксаглиптину (10 мг) и симвастатина (40 мг), субстрата CYP3A4 / 5, значение Cmax саксаглиптину повышалось на 21%. Однако, значение AUC саксаглиптину не менялась. Tому существенного взаимодействия саксаглиптину с другими субстратами CYP3A4 / 5 не ожидается
Дилтиазем. В результате сопутствующего приема разовой дозы саксаглиптину (10 мг) и дилтиазема (360 мг лекарственная форма пролонгированного действия при равновесном состоянии), умеренного ингибитора CYP3A4 / 5, значение Cmax саксаглиптину повышалось на 63%, а значение AUC всех активных составляющих саксаглиптину на 21%. Поэтому существенного взаимодействия саксаглиптину с другими умеренными ингибиторы CYP3A4 / 5 не ожидается.
Кетоконазол. В результате сопутствующего приема разовой дозы саксаглиптину (100 мг) и кетоконазол (200 мг каждые 12:00 в равновесном состоянии), сильнодействующего ингибитора CYP3A4 / 5 и P-gp, значение Cmax саксаглиптину увеличилось на 62%, а значения всех активных компонентов саксаглиптину на 13 %. Поэтому существенного взаимодействия саксаглиптину с другими мощными ингибиторы CYP3A4 / 5 и P-гликопротеина не ожидается.
Рифампицин (Рифампицин). В результате сопутствующего приема однократной дозы саксаглиптину (5 мг) и рифампина (600 мг один раз в сутки в равновесном состоянии) мощного индуктора CYP3A4 / 5 и P-гликопротеина, снижало Cmax саксаглиптину на 53% и AUC всех активных компонентов саксаглиптину на 26%. Подавление активности плазменной ДПП-4 саксаглиптином течение интервала между его приемами (24 часа) не испытывали существенных изменений при одновременном применении рифампина.
Омепразол. В результате сопутствующего приема (один раз в сутки) многократных доз саксаглиптину (10 мг) и омепразола (40 мг), субстрата CYP2C19 (основного) и субстрата CYP3A4, ингибитора CYP2C19 и индуктора MRP-3, фармакокинетика саксаглиптину не менялась. Tому значительной взаимодействия саксаглиптину с другими ингибиторы CYP2C19 или индукторами MRP-3 не ожидается.
Гидроксид алюминия + гидроксид магния + симетикон. В результате сопутствующего приема однократной дозы саксаглиптину (10 мг) и жидкости, содержащую гидроксид алюминия (2400 мг), гидроксид магния (2400 мг) и симетикон (240 мг) значения Cmax саксаглиптину уменьшалось на 26%, однако значение AUC саксаглиптину НЕ изменилось. Tому значительной взаимодействия саксаглиптину с антацидами и ветрогонными средствами подобного типа не ожидается.
Фамотидин. В результате однократного приема саксаглиптину (10 мг) через 3:00 после однократного приема фамотидина (40 мг), ингибитора hOCT-1, hOCT-2 и hOCT-3, значение Cmax саксаглиптину повысилось на 14%. Однако значение AUC саксаглиптину не изменилось. Tому значительной взаимодействия саксаглиптину с другими ингибиторы hOCT-1, hOCT-2, и hOCT-3 не ожидается.
Фармакологические.
У пациентов с сахарным диабетом II типа прием саксаглиптину подавляет активность фермента ДПП-4 на период продолжительностью 24 часа. После приема нагрузки глюкозой или приема пищи подавления ДПП-4 приводило к повышению циркулирующих уровней активных ГПП-1 и GIP в 2-3 раза, снижение концентрации глюкагона и увеличение глюкозозависимый секреции инсулина с бета-клеток поджелудочной железы. Повышение уровня инсулина и снижение уровня глюкагона были связаны с более низкой концентрацией глюкозы натощак и уменьшенной экскурсией глюкозы после приема нагрузки глюкозой или приема пищи.
Лечение саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином замедленного высвобождения при приеме один раз в день вечером, во время еды, в течение 4 недель приводил к существенному снижению общей концентрации глюкозы в течение интервала между приемами дозы продолжительностью 24 часа при сравнении с плацебо плюс метформин замедленного высвобождения.
Наблюдалось значительное снижение концентрации глюкозы через 2:00 после еды и 2-дневного среднего уровня глюкозы натощак.
электрофизиология сердца
Прием саксаглиптину не был связан с клинически значимым удлинением интервала QTc или увеличением частоты сердечных сокращений при суточных дозах до 40 мг (в 8 раз больше максимальной рекомендованную дозу у человека).
Фармакокинетика.
Препарат Комбоглиза XR является биоэквивалентным одновременном приема соответствующих доз саксаглиптину (Онглиза) и метформина гидрохлорида в виде отдельных таблеток.
Фармакокинетика саксаглиптину и его активного метаболита, 5-гидрокси саксаглиптину, была подобной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом II типа.
В случае повторного приема любой дозы один раз в сутки аккумуляции ни саксаглиптину, ни его активного метаболита, которую можно было бы определить, не наблюдалось. Клиренс саксаглиптину и его активного метаболита не зависел от дозы и времени в течение 14 дней приема саксаглиптину один раз в сутки в дозах от 2,5 до 400 мг.
Медиана периода достижения C max метформина замедленного высвобождения составляет 7:00. Степень всасывания метформина с метформина замедленного высвобождения в виде таблеток повышается почти на 50% при приеме с пищей.
После повторного приема метформина замедленного высвобождения метформин не накапливается в плазме крови. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени.
всасывания
Медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) после приема 5 мг один раз в сутки равна 2:00 для саксаглиптину и 4:00 для его активного метаболита. Саксаглиптин можно принимать как с пищей, так и без нее.
После однократного приема метформина замедленного высвобождения медиана достижения C max равен 7 часам и имеет диапазон от 4 до 8:00.
Степень всасывания метформина (измеренный с помощью AUC) с метформина замедленного высвобождения в таблетках повышается почти на 50% при приеме с пищей, воздействия пищи на C max и T max метформина не наблюдалось. Еда как с высоким, так и с низким содержанием жиров имеет одинаковый эффект на фармакокинетику метформина замедленного высвобождения.
распределение
Связывание саксаглиптину и его активного метаболита с белками плазмы крови in vitro является незначительным, поэтому изменение уровня белка в крови при различных заболеваниях (например, при нарушении функции почек или печени) не должна влиять на распределение саксаглиптину.
Исследование распределения метформин замедленного высвобождения не проводились. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой равен более 90%. Метформин проникает в эритроциты и очень вероятно что этот процесс усиливается со временем.
метаболизм
Метаболизм саксаглиптину опосредуется главным образом цитохромом P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Главным метаболитом саксаглиптину также ингибитор ДПП-4, сила действия почти вдвое меньше такую силу саксаглиптину. Итак, сильнодействующие ингибиторы и индукторы CYP3A4 / 5 влиять на фармакокинетику саксаглиптину и его активного метаболита.
Исследования метаболизма метформин замедленного высвобождения в таблетках не проводились.
вывод
Саксаглиптин выводится как почками, так и печенью. После однократного приема саксаглиптину в дозе 5 мг здоровыми добровольцами, средний конечный период полувыведения из плазмы (t 1/2 ) саксаглиптину и его активного метаболита равен 2,5 и 3,1 часа соответственно.
Основным путем выведения метформина является канальцевая секреция. После перорального применения 90% всосавшегося выводится почками в течение первых 24 часов, при этом период полувыведения из плазмы составляет около 6,2 часа. Период полувыведения из крови составляет примерно 17,6 часа.
Отдельные группы
Нарушение функции почек
Препарат Комбоглиза XR не следует применять пациентам с нарушением функции почек.
Коррекция дозы пациентам с легким нарушением функции почек не рекомендуется.
У пациентов с нарушением функции почек (на основе измеренного клиренса креатинина) период полувыведения метформина из плазмы и крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.
Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не рекомендуется.
Исследования фармакокинетики метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились.
Индекс массы тела
Не рекомендуется корректировать дозу на основе индекса массы тела.
Пол
Не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от пола.
В исследованиях у пациентов с диабетом II типа гипогликемический эффект метформина был сопоставим у женщин и у мужчин.
Пациенты пожилого возраста
Не рекомендуется корректировать дозу на основе только возраста.
Препарат Комбоглиза XR не назначают пациентам в возрасте старше 80 лет, если только анализ клиренса креатинина подтвердил отсутствие снижения функции почек.
Пациенты детского возраста
Исследования фармакокинетики саксаглиптину у пациентов детского возраста не проводились.
После однократного приема метформина в дозе 500 мг (в виде таблеток) с едой среднее геометрическое значение C max и AUC метформина отличалось менее чем на 5% у детей с диабетом II типа (12-16 лет) и здоровых взрослых, подобранными по полу и массой тела (20-45 лет). Функция почек была нормальной у всех категорий пациентов.
Расовая и этническая принадлежность
Не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от расовой принадлежности.
Исследование фармакокинетических показателей метформина в зависимости от расы не проводились.
таблетки по 5 мг / 500 мг двояковыпуклые в форме капсулы, от светло-коричневого до коричневого цвета, покрытые оболочкой, с надписью 5/500 с одной стороны и 4221 с другой, нанесенным синими чернилами;
таблетки по 5 мг / 1000 мг двояковыпуклые в форме капсулы, розового цвета, покрытые оболочкой, с надписью 5/1000 с одной стороны и 4223 с другой, нанесенным синими чернилами;
таблетки 2,5 мг / 1000 мг двояковыпуклые в форме капсулы, от бледно-желтого до светло-желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с надписью 2,5 / 1000 с одной стороны и 4222 с другой, нанесенным синими чернилами.
2 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.
По 7 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Людям с нарушением зрения 