действующее вещество: апротинин;
1 мл 10000 КИО апротинина;
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или с желтоватым оттенком жидкость.
Ингибиторы протеиназ. Апротинин. Код АТХ В02А В01.
Фармакологические.
Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра действия, обладает антифибринолитических активностью. Образуя оборотный стехиометрический комплекс фермент-ингибитор, апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме крови и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза.
Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.
Апротинин применяется во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижение кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.
У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, частота повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг / дл по сравнению с исходным уровнем была достоверно выше у пациентов, получивших полную дозу апротинина по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев послеоперационное нарушение функций почек носило обратимый характер и не было серьезным; частота повышения уровня сывороточного креатинина по отношению к исходному уровню на 2 мг / дл и более была одинаковой в группе, получила полную дозу апротинина, и в группе плацебо.
Фармакокинетика.
После введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточном пространстве, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме крови, период полувыведения составляет от 0,3 до 0,7 часа. Позже, в частности через 5:00 после введения наступает терминальная фаза элиминации, при которой время полувыведения составляет от 5 до 10:00.
Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако пенетрация, очевидно, происходит крайне медленно.
Во время операции средние равновесные концентрации препарата в плазме крови у пациентов, получавших апротинин во время операции на сердце, составляли от 175 до 281 КИЕД / мл при использовании такой схемы:
2000000 КИЕД в качестве первичной дозы внутривенно; 2000000 КИЕД в раствор первичного заполнения насоса и 500000 КИЕД в час в виде непрерывной инфузии в течение операции. Средняя равновесная концентрация в плазме крови во время операции после введения половины этой дозы составляла от 110 до 164 КИЕД / мл.
Данные фармакокинетических исследований апротинина у здоровых добровольцев, у кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и у женщин, которым проводилась гистерэктомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры в диапазоне доз от 50000 КИЕД до 2000000 КИЕД имеют линейный характер.
Связывание с белками плазмы крови было изучено ex vivo. Около 20% антифибринолитичнои активности было обусловлено несвязанной форме в безбелковом слое, а 80% препарата находилось в связи с белками плазмы.
В равновесной фазе объем распределения составлял около 20 литров, а общий клиренс из организма человека составлял около 40 мл в минуту.
Апротинин накапливался в почках и в меньшей степени - в хрящевой ткани.
Накопление препарата в почках является результатом связывания апротинина со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных канальцев, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляции в хряще обусловлена аффинностью основного апротинина к кислым протеогликанов.
В других органах концентрация в основном не отличалась от содержания в сыворотке крови. Наименьшая концентрация наблюдалась в головном мозге; апротинин практически не поступал в спинномозговую жидкость.
Лишь небольшое количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плацента не может считаться полностью непроницаемой для апротинина, однако скорость пенетрации крайне низкая.
Проникновение апротинина в грудное молоко не исследовалось.
Метаболизм, элиминация и экскреция.
Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой выводится менее 5% от введенной дозы апротинина. После введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131 I от 25% до 40% обозначенной вещества выделяются в течение 48 часов с мочой в виде метаболитов. Эти метаболиты не имели никакой фермент-ингибирующей активности.
Данных о применении препарата у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек еще нет, однако у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не требуется.
Апротинин показан для профилактики с целью снижения послеоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии у взрослых пациентов, имеющих высокий риск больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования (т.е. шунтирования коронарных артерий, не комбинируется с другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).
Гиперчувствительность к действующему веществу (белок крупного рогатого скота), ДВС (ДВС-синдром). У пациентов, у которых антитела ИgG, специфичные к апротинина, при лечении апротинин наблюдается повышенный риск анафилаксии. В связи с этим терапия апротинина таким пациентам противопоказана.
В случае, если проведение тестирования на специфические антитела ИgG против апротинина перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинина в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.
Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, в том числе с бета-лактамными антибиотиками (несовместимы). Запрещается введение препарата вместе с растворами, содержащими декстран, с кортикостероидами, растворами для парентерального питания, которые содержат аминокислоты и липиды.
В зависимости от дозы Контривен снижает активность стрептокиназы и урокиназы. Может подавлять активность неспецифической холинэстеразы сыворотки крови. У больных с пониженной активностью неспецифической холинэстеразы при одновременном применении апротинина и суксаметония возможно возникновение апноэ, что обусловлено мышечной релаксацией.
Апротинин ингибирует действие тромболитических препаратов, в том числе стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП = рекомбинантный тканевый активатор плазиминогену), причем эффект ингибирования зависит от дозы препарата. При необходимости можно разводить в 0,9% растворе натрия хлорида или минимум в 500 мл 5% раствора глюкозы. Препарат, растворенный в глюкозе, следует применять в пределах 4:00.
Введение препарата в гепаринизированной кровь увеличивает время свертывания цельной крови.
Лечение апротинина может сопровождаться нарушением функции почек, особенно у пациентов, у которых уже есть поражения почек. У пациентов, которым проводилась операция аорто-коронарного шунтирования, было показано, что в группе, которая получала апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг / дл по сравнению с нормальным значением (см. Раздел «Фармакологические»). Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или тем, которые имеют риск поражения почек (например, при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.
Апротинин необходимо с осторожностью применять пациентам с атопическим дерматитом, так как могут возникать псевдоаллергические реакции.
При применении апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, особенно у пациентов, ранее уже применяли апротинин (в том числе фибриновый пломбировочный материал, содержащие апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция (см. Раздел «Побочные реакции»). Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешенной дозы в течение 12 месяцев, есть отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторной экспозиции через 12 месяцев. При проведении терапии апротинина необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.
Всем пациентам, которые получают лечение апротинина, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для того чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Тестовую дозу следует вводить пациенту в операционной.
Антагонисты H 1 и H 2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с Апротинин.
Тестовая доза апротинина для всех пациентов должно составлять 1 миллилитр (10000 КИЕД), после чего необходимо наблюдать за пациентом в течение, как минимум, 10 минут, прежде чем ввести нагрузочную дозу (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Однако даже несмотря на отсутствие осложнений в период после введения начальной дозы 1 мл, терапевтическая доза апротинина может вызвать анафилактические реакции. В случае, если развивается анафилактическая реакция, инфузию апротинина следует прекратить и принять необходимые экстренные меры.
В связи с возможностью развития аллергических реакций (см. Раздел «Побочные реакции»), перед началом применения препарата необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска у каждого пациента, который уже получал лечение апротинина (см. Раздел «Побочные реакции»).
В случае, если известно, что пациент уже получал или мог получать повторное лечение апротинина, рекомендуется соблюдать меры предосторожности. Как указано в разделе «Способ применения и дозы», всем пациентам, как минимум, за 10 минут до введения начальной дозы следует вводить тестовую дозу апротинина в объеме 1 миллилитр (10000 КИЕД). Кроме того, за 15 минут до введения тестовой дозы препарата можно ввести антагонист H 1 (например клемастин) и антагонист H 2 (например, циметидин). При необходимости для лечения аллергической (анафилактической) реакции следует использовать стандартные меры экстренной помощи.
Не следует, однако, забывать о том, что терапевтическая доза может вызвать аллергическую реакцию, даже если пациент хорошо перенес введение первичной 1-миллилитровой тестовой дозы, не испытав при этом никаких нежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию апротинина следует немедленно прекратить и приступить к проведению стандартных мероприятий экстренной помощи для лечения анафилактической реакции.
У пациентов, получавших апротинин, отмечено повышение частоты развития нарушения функции почек и летальности по сравнению с сравнительной по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях апротинин можно назначать только с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ лечения гепарином.
Дополнительные замечания по применению препарата в условиях искусственного кровообращения.
Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном применении апротинина рекомендуется использование любого из следующих методов:
1. Активированный время свертывания (АВС): АВС не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатов этого теста зависит от присутствия апротинина. Кроме того, на результаты теста влияют различия, связанные с разведением, и температура, используемая в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено в меньшей степени по каолинового АВС, по сравнению с АВС с использованием диатомовой земли (целита). Несмотря на разнообразие протоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АВС с использованием диатомовой земли или 480-секундный тест АВС с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией по интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина необходимо обратиться к производителю реактивов для АВС-теста.
2. Введение постоянных дозировок гепарина : стандартная нагрузочная доза гепарина, которая вводится в катетеризации сердца, а также количество гепарина, которая добавляется к раствору первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ / кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом массы тела пациента и продолжительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.
3. Титрование гепарин / протамин: на результаты применения этого метода не влияет присутствие апротинина, поэтому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина (для определения нагрузочной дозы гепарина).
Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не имеет снижаться ниже уровня 2,7 Ед / мл (2 мг / кг) или ниже дозы, определенной при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, который проводился до введения апротинина.
После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции апротинина, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования с протамина.
Важно: применение апротинина не означает, что потребность в гепарине снижается; апротинин нельзя применять как гепарин-сберегающий средство.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Применение в период беременности: результаты исследований на животных не указывают на наличие тератогенного или эмбриотоксического эффекта апротинина. Апротинин противопоказан в I триместре беременности и его не следует применять во II и III триместрах беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.п.) и во время их лечения при оценке риска и пользы следует принимать во внимание потенциальную опасность нанесения вреда плоду (см. Раздел «Особенности применения»).
Неизвестно, выводится апротинин в грудное молоко. Информация о применении Контривена в период грудного кормления отсутствует. Однако, поскольку апротинин не является биодоступным при пероральном приеме, любое количество препарата, попавшего в грудное молоко, не будет влиять на организм ребенка.
Препарат можно применять только в условиях стационара.
Перед началом введения препарата всем пациентам необходимо провести тест на антитела IgG, специфичные к апротинина (см. Раздел «Противопоказания»).
За исключением случаев, когда характер назначений отличается, для взрослых пациентов рекомендуются следующие дозировки препарата:
Тест-доза.
Вследствие риска развития аллергической (анафилактической) реакции всем пациентам следует ввести внутривенно 10000 КИЕД (калликреин-ингибирующих единиц) апротинина (1 мл), как минимум, за 10 минут до введения начальной дозы. Если начальная доза 1 мл не повлекла аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.
Антагонисты H 1 и H 2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с Апротинин. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведения стандартного срочного лечения анафилактических и аллергических реакций.
Во время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии:
Дозировки.
После введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу от 1000000 до 2000000 КИЕД путем медленной инъекции или инфузии в течение 20-30 минут. Следующие 1000000-2000000 КИЕД следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. Во избежание физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется к раствору первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять к раствору первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для того чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешиваются друг с другом. После начальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить от 250000 до 500000 КИЕД в час путем непрерывной инфузии до окончания операции.
В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должна превышать 6000000 КИЕД, что связано с содержанием бензилового спирта в инъекционном растворе (см. Раздел «Особенности применения»).
Апротинин для внутривенного введения следует вводить через центральный венозный катетер, не следует использовать для ввода любого другого лекарственного препарата.
Препарат можно вводить только пациентам, которые находятся в положении лежа; введение следует проводить медленно (максимальная скорость - от 5 до 10 мл в минуту) путем внутривенной инъекции или краткосрочной инфузии.
Пациентам с нарушением функции почек: согласно накопленным до настоящего времени клиническим опытом, коррекция дозы не требуется.
Применение у пациентов пожилого возраста : в соответствии с имеющимся в настоящее время клинического опыта, пациентам пожилого возраста не нуждается изменять режим дозирования.
Нельзя применять препарат, если обнаружено помутнение содержимого ампулы. После открытия ампулы раствор необходимо немедленно применить.
Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлены.
Симптомы передозировки или интоксикации не описаны. Специфического антидота не существует. Рекомендуется проведение симптоматического лечения.
У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5%. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место в течение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5% при повторной экспозиции в течение 6 месяцев и 0,9% при повторной экспозиции после окончания 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, в течение 6 месяцев получали апротинин более 2 раз. Даже в случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинина, последующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, анафилактический шок с летальным исходом.
Симптомы аллергических или анафилактических реакций:
со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, учащенный пульс, нарушение сердечного ритма, посинение губ;
со стороны пищеварительной системы: тошнота
со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм);
со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, кожные высыпания, бледность кожи;
Психические расстройства: психозы, галлюцинации, спутанность сознания;
Другие: одышка, обильное потоотделение.
Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введение препарата следует немедленно прекратить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе - введение адреналина, кортикостероидов, инфузионную терапию.
Сердечно-сосудистая система.
У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, не удалось продемонстрировать существенных различий по количеству случаев инфаркта миокарда по сравнению со случаями лечения плацебо. В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты инфаркта миокарда при введении апротинина, в то время как в других исследованиях, наоборот, отмечено снижение количества случаев инфаркта миокарда.
Поскольку задачей вышеупомянутых исследований не было выявление различий в частоте развития инфаркта миокарда, повышение вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверно исключено.
В исследовании, в котором у пациентов проводилась первая операция аортокоронарного шунтирования, риск окклюзии трансплантата оказался выше у пациентов, получавших апротинин, по сравнению с группой плацебо. Как было показано при повторном анализе, в одном из этих центров проводилась неадекватная гепаринизацией, а в другом использовался одобренных метод консервирования трансплантатов. Кроме замечаний, касающихся гепарин (см. Раздел «Особенности применения»), следует указать на абсолютную неприемлемость практики отбора образцов крови для тестирования с основной внутривенной системы, использовавшейся для введения апротинина. С учетом этих факторов, между отдельными лечебными группами не было выявлено различий по частоте возникновения инфаркта миокарда или по показателю летальности.
Нежелательные реакции, которые определяются как «часто встречаются», наблюдались с частотой менее 2%.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в течение постмаркетингового применения (n = 556 сообщений, по состоянию на декабрь 2004 года), отмечены курсивом.
В рамках отдельных частотных категорий нежелательные реакции указанные в порядке снижения тяжести.
Следующие дополнительные побочные реакции были обнаружены в пострегистрационный периоде при применении апротинина: гиперемия кожи, ощущение жара, тахикардия, слабость, озноб, гипертермия, головокружение, рвота, зуд, ангионевротический отек.
2 года.
В оригинальной упаковке для защиты от действия света при температуре от 2 в до 8 в Хранить в недоступном для детей месте.
Апротинин следует считать практически несовместимым с другими лекарственными средствами. Препарат нельзя вводить в смешанных инфузии. Из-за химической несовместимости нельзя применять одновременно с кортикостероидами, с питательными растворами, содержащими аминокислоты и жиры.
Упаковка. По 1 мл (10000 КИО) или по 5 мл (50000 КИО) в ампулах №5 или №10; по 1 мл в ампулах №10 (5х2) в блистерах, по 5 мл в ампулах №5 (5х1) в блистерах.
По рецепту.
ЗАО «БИОФАРМА», Украина;
ООО «ФЗ« БИОФАРМА », Украина.
Украина, 03680, г.. Киев, ул. М Амосова, 9;
Украина, 09100, Киевская обл., Г.. Белая Церковь, ул. Киевская, 37.
Людям с нарушением зрения 