действующее вещество : ribavirin;
1 таблетка содержит 200 мг рибавирина
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, натрия крахмала (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат.
пленочная оболочка: OPADRY ® розовый 0ЗА14309 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)), этилцеллюлозы водная дисперсия (твердая), триацетин.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: плоские по бокам таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, от светло-розового до розового цвета, с отражением RIB и 200 с одной стороны и ROCHE с другой.
Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы.
код АТХ J05А В04
Фармакодинамика.
Рибавирин - это синтетический аналог нуклеозида, который проявляет активность in vitro в отношении некоторых РНК и ДНК-содержащих вирусов. Механизм действия, по которому рибавирин оказывает действие в отношении вируса гепатита С, неизвестен.
У пациентов с хроническим гепатитом С снижение уровня РНК вируса гепатита С при ответе на терапию препаратом пегинтерферон альфа-2а в дозе 180 мкг происходит в две фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 часов после первой инъекции препарата, вторая фаза происходит в течение следующих 4-16 недель у пациентов со стойкой вирусологическим ответом. Препарат Копегус ® не оказывает значительного влияния на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Копегус ® и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.
Монотерапия рибавирином не влияет на элиминацию вируса гепатита (РНК ВГС) или на улучшение гистологии печени после 6-12 месяцев лечения и в течение 6 мес наблюдения.
Фармакокинетика.
Всасывания.
Рибавирин быстро всасывается при пероральном приеме однократной дозы препарата Копегус ® (средний Т max = 1-2 часа). Средняя терминальная фаза полувыведения после приема разовой пероральной дозы Копегус ® составляет от 140 до 160 часов. Литературные данные по рибавирина свидетельствуют о экстенсивной абсорбцию - примерно 10% радиоактивно меченой дозы выводится с калом. Однако абсолютная биодоступность 45-65%, очевидно благодаря метаболизма первого прохождения. Наблюдается линейная связь между дозой и значением AUC tf при однократном приеме дозы 200-1200 мг рибавирина. Средний видимый клиренс рибавирина после приема внутрь разовой пероральной дозы 600 мг Копегус ® варьирует от 22 до 29 литров / час. Объем распределения после перорального приема препарата Копегус ® составляет около 4500 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.
Распределение.
Была выявлена высокая фармакокинетическая межсубъектных вариабельность и внутришньоиндивидуальна вариабельность у лиц после приема разовой пероральной дозы Копегус ® (вариабельность в одного человека ≤ 25% для площади под кривой «концентрация-время» и максимальной концентрации), что может быть связано с интенсивным метаболизмом первого прохождения и переносом в пределах и за пределами кровяного русла.
Транспорт рибавирина в неплазмових компонентах крови наиболее изучен в эритроцитах. Было обнаружено, что перенос осуществляется прежде всего уравновешивая нуклеозидными переносчиком е s -типа. Этот переносчик присутствует во всех клетках и может отвечать за высокий объем распределения рибавирина. Коэффициент цельная кровь: плазма крови для концентраций рибавирина составляет около 60: 1. Большая часть рибавирина в крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, секвестрированное в эритроцитах.
Метаболизм.
Метаболизм рибавирина происходит двумя путями:
1. Обратная фосфорилирования.
2. Путь распада, который включает дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного метаболита карбоновой кислоты. Рибавирин и его триазольных карбамид и триазольных метаболиты карбоновой кислоты выводятся через почки.
По литературным данным после многократного применения рибавирин экстенсивно аккумулируется в плазме крови, при этом значение AUC 12 ч после многократной дозы в 6 раз отличается от этого значения после однократного приема внутрь. После приема внутрь 600 мг дважды в сутки равновесное состояние достигается через 4 недели, средние равновесные концентрации в плазме крови составляют примерно 2200 нг / мл.
Вывод.
После прекращения приема период полувыведения составляет около 300 часов, что, вероятно, указывает на медленное выведение из неплазмових компартментив.
Влияние пищи.
Биодоступность разовой пероральной дозы Копегус ® (600 мг) увеличивалась при одновременном употреблении пищи, богатой жирами. Значения параметров AUC ( 0-192год ) и максимальной концентрации увеличиваются на 42% и 66% соответственно после приема препарата Копегус ® во время завтрака с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак. Клиническое значение исследования этого однократного приема неизвестно. Экспозиция рибавирина после многократного применения вместе с пищей была сопоставима с таковой у пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2а и препарат Копегус ® , а также интерферон альфа-2b и рибавирин. Для достижения оптимальной концентрации рибавирина в плазме крови рекомендуется принимать рибавирин во время еды.
Фармакокинетика в особых группах больных
Больные с нарушением функции почек
Видимый клиренс рибавирина снижается у пациентов с клиренсом креатинина ≤ 50 мл / мин, в том числе у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на хроническом гемодиализе, составляя примерно 30% от показателей пациентов с нормальной функцией почек. На основе результатов небольшого исследования у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 50 мл / мин), получавших уменьшены суточные дозы Копегус ® (600 мг и 400 мг соответственно), концентрация рибавирина в плазме крови (AUC) была выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин), получавших стандартную дозу препарата Копегус ® . У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности на хроническом гемодиализе, получавших дозу препарата Копегус ® 200 мг в день, средняя концентрация рибавирина (AUC), которая была примерно на 20% ниже по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, получавших стандартную дозу препарата Копегус ® 1000/1200 мг. При гемодиализе рибавирин выводится из плазмы крови примерно на 50%, при этом в связи с большим объемом распределения рибавирина, значительное количество рибавирина не выводится эффективно из организма путем гемодиализа. У пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, получавших дозы, которые изучались в этом исследовании, наблюдалась повышенная частота побочных реакций.
На основе фармакокинетического моделирования и симуляции рекомендуется коррекция дозы у пациентов с существенным нарушением функции почек (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Ожидается, что скорректированы дозы обеспечат экспозицию рибавирина в плазме крови сравниваемых с такими, достигаемые у пациентов с нормальной функцией почек, получающих стандартную дозу препарата Копегус ® . Большинство из рекомендованных доз были получены на основе фармакокинетического моделирования и симуляции и не изучались в клинических исследованиях.
Больные с нарушением функции печени
Фармакокинетические значения рибавирина после применения одной дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени (А, В или С по классификации Чайлд-Пью) были подобны таковым у пациентов контрольной группы.
Лица пожилого возраста (от 65 лет)
Специфическая оценка фармакокинетики у лиц пожилого возраста не проводилась. Однако в опубликованных фармакокинетических исследованиях век не был ключевым фактором кинетики рибавирина. При этом определяющим фактором является функция почек.
Дети (до 18 лет)
См. инструкцию по применению для лекарственных средств, которые показаны для применения в комбинации с препаратом Копегус ® в данной возрастной группы.
У пациентов в возрасте до 18 лет фармакокинетический анализ не был проведен для препарата Копегус ® .
популяционная фармакокинетика
Был выполнен популяционный фармакокинетический анализ с применением показателей концентрации в плазме крови, полученных в пяти клинических исследованиях. В то время, как масса тела и раса были статистически значимыми независимыми переменными в модели клиренса рибавирина, только влияние массы тела был клинически значимым. Клиренс увеличивался как функция массы тела и варьировал от 17,7 до 24,8 л / час в зависимости от диапазона массы тела от 44 до 155 кг. КК (при минимальном уровне 34 мл / мин) не влиял на клиренс рибавирина.
Проникновение в семенную жидкость
Концентрация рибавирина в семенной жидкости примерно вдвое выше по сравнению с сывороткой крови, однако системная экспозиция рибавирином женщины-партнера после полового акта с мужчиной, который получает лечение рибавирином, очень ограниченной по сравнению с терапевтической концентрацией рибавирина в плазме крови.
Лечение хронического гепатита С (ХГС) в комбинации с другими лекарственными средствами.
Также следует ознакомиться с инструкцией по применению (раздел «Противопоказания») для препаратов, которые применяются в комбинации с препаратом Копегус ® .
Проводились исследования по изучению взаимодействия рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2а, интерферон альфа-2b и антацидами. Концентрации рибавирина являются сопоставимыми при монотерапии или в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b.
После окончания лечения Копегус ® период потенциальной взаимодействия продолжается до 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) в связи с длительным периодом полувыведения.
Результаты исследований in vitrо при применении препаратов микросом печени человека и печени крыс свидетельствуют о том, что метаболизм рибавирина не опосредованное ферментом системы цитохрома Р450. Рибавирин не подавляет ферменты системы цитохрома Р450. В токсикологических исследованиях не были получены данные, что рибавирин является индуктором печеночных ферментов. В связи с этим существует минимальный потенциал взаимодействия, связанных с системой ферментов Р450.
Антацидные средства. Одновременный прием антацидных средств, содержащих алюминий, метикон и магний, снижает биодоступность рибавирина 600 мг, при этом AUC tf уменьшилась на 14%. Возможно, что снижение биодоступности в данном исследовании состоялось в результате отсроченного транзита рибавирина или модифицированного рН. Такое взаимодействие считалась клинически незначимой.
Нуклеозидные аналоги. Было показано, что рибавирин in vitrо подавляет фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническое значение этих данных неизвестно. Однако эти данные свидетельствуют о возможности того, что одновременное применение Копегус ® с зидовудином или ставудином может привести к увеличению ВИЧ-виремии в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня РНК вируса иммунодефицита человека в плазме крови пациентов, получающих одновременное лечение препаратом Копегус ® с любым из этих двух препаратов: зидовудином и / или ставудином. При увеличении уровня РНК вируса иммунодефицита человека вопрос об одновременном применении препарата Копегус ® с ингибиторами обратной транскриптазы необходимо пересмотреть.
Диданозин. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Экспозиция диданозину или его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5'-трифосфат) in vitro повышается при одновременном применении диданозина и рибавирина. Совместное применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным исходом, периферической нейропатии, панкреатита и симптоматической гиперлактатемии или лактацидоза.
Азатиоприн. Рибавирин, подавляя инозинмонофосфатдегидрогеназы, может влиять на метаболизм азатиоприна, что может приводить к кумуляции 6-метилтиоинозин моно фосфата, ассоциировалось с миелотоксичностью у больных, получавших азатиоприн. Следует избегать одновременного применения Копегус ® и пегинтерферона альфа-2а с азатиоприн. В отдельных случаях при преобладании пользы одновременного применения рибавирина и азатиоприна над потенциальным риском рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей с целью выявления миелотоксичности, при развитии которой лечение данными препаратами необходимо прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).
Больные с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС: не отмечалось выраженных признаков взаимодействия в 47 пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС, которые завершили 12-недельное пиддослидження фармакокинетики по изучению влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудина и зидовудина или ставудина ). Однако, из-за значительной вариабельность, доверительные интервалы были достаточно широкими. Одновременное применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы не влияло на экспозицию рибавирина в плазме крови.
Усиление анемии, ассоциированной с лечением рибавирином, наблюдалось при одновременном применении зидовудина в схеме терапии ВИЧ инфекции, хотя точный механизм этого явления неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском возникновения анемии (см. Раздел «Особенности применения»). При возникновении анемии при одновременном применении рибавирина и зидовудина необходимо рассмотреть вопрос о замене зидовудина в комбинированной антиретровирусной схеме. Это особенно важно в случае пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной зидовудином.
Препарат Копегус ® нельзя применять в качестве монотерапии.
Комбинированная терапия рибавирином и (пег) интерфероном альфа
Зарегистрированные несколько серьезных побочных реакций, ассоциированных с комбинированной терапией рибавирином и (пег) интерфероном альфа, которые включают:
До начала лечения следует ознакомиться с инструкцией по применению для (пег) интерферона альфа по рекомендациям по мониторингу и лечебной тактики этих побочных реакций.
Риск тератогенного действия (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»): перед началом лечения рибавирином врач должен в полном объеме проинформировать пациентов о тератогенным действием рибавирина, необходимость применения надежной и длительной контрацепции, о вероятности неэффективности методов контрацепции и возможные последствия беременности в случае ее возникновения при лечении рибавирином. По лабораторного мониторинга беременности см. «Лабораторные показатели» в этом разделе инструкции.
Канцерогенность: в некоторых исследованиях генотоксичности in vivo и in vitro была обнаружена мутагенное действие рибавирина. Потенциальная канцерогенное действие рибавирина не может быть исключена.
Гемодиализ и сердечно-сосудистая система : снижение уровня гемоглобина до ® в дозе 1000/1200 мг в комбинации с интерфероном альфа-2а но не больше чем в 19% больных - в комбинации с интерфероном альфа-2а. При комбинированном применении рибавирина в дозе 800 мг и пегинтерферона альфа-2а в течение 24 недель у 3% больных уровень гемоглобина снизился до ® может ухудшать сердечную функцию и / или способствовать обострению ишемической болезни сердца. Поэтому препарат Копегус ® следует с осторожностью применять больным с заболеваниями сердца. Кардиальный статус необходимо оценивать до начала лечения и осуществлять клинический мониторинг во время лечения. При ухудшении функции сердца лечение рибавирином следует прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Больных с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и / или аритмиями в анамнезе или в настоящее время необходимо тщательно наблюдать. У больных с заболеваниями сердца рекомендуется проводить электрокардиографию до и во время курса лечения. Аритмия (преимущественно наджелудочковые), как правило, отвечают на стандартное лечение, однако может возникнуть необходимость в прекращении лечения.
В литературе описано возникновение панцитопении и угнетение костного мозга в течение 3-7 недель после совместного применения рибавирина и пегинтерферона с азатиоприн. Указанные проявления миелотоксичности были обратными течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии вирусного гепатита С и сопутствующее предназначенного азатиоприна, и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Комбинированное лечение препаратом Копегус ® и интерфероном альфа-2а больных с хроническим гепатитом С, у которых предыдущая терапия была неэффективна, достаточно не изучалось у больных, у которых предшествующее лечение было прекращено из-за гематологические побочные явления. При решении вопроса о повторном лечения, врачам необходимо тщательно оценить преимущества и риск.
Реакции гиперчувствительности немедленного типа : при развитии острой реакции гиперчувствительности (например, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат Копегус ® следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Преходящие высыпания не требуют отмены терапии.
Функция печени: при развитии декомпенсации функции печени во время лечения Копегус ® в комбинации с другими лекарственными средствами следует прекратить. При прогрессирующем и клинически значимом повышении уровня АЛТ, несмотря на снижение дозы, или при одновременном повышении уровня прямого билирубина лечения следует отменить.
Нарушение функции почек фармакокинетика рибавирина меняется у больных с нарушением функции почек в связи со снижением клиренса рибавирина. Поэтому перед применением препарата Копегус ® рекомендуется исследовать функцию почек у всех больных, при этом ее желательно оценивать по клиренсу креатинина. Наблюдалось значительное увеличение концентрации рибавирина в плазме крови у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови> 20 мг / л или клиренсом креатинина ® (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Уровень гемоглобина необходимо тщательно мониторить во время лечения и применять меры коррекции в случае необходимости в течение всего периода лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты после трансплантации: безопасность и эффективность применения комбинированной схемы пегинтерферон альфа-2а плюс препарат Копегус ® не установлены у пациентов с трансплантацией печени и других органов. При применении пегинтерферона альфа-2а как в монотерапии или в комбинации с препаратом Копегус ® сообщалось о случаях отторжения трансплантата печени и почек.
Ко-инфекция ВИЧ-вирус гепатита С (ВГС) : Следует ознакомиться с инструкцией по применению для противовирусных лекарственных средств, принимаемых одновременно с терапией хронического гепатита С, с целью ознакомления и тактики лечения токсических явлений, специфичных для каждого препарата, а также возможной перекрестной токсичности с рибавирином и другими лекарственными средствами. В исследовании NR15961 у больных, получавших одновременное лечение ставудином и интерфероном с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и / или лактоацидозу составила 3% (12/398).
У больных с хроническим гепатитом С и ко-инфекцией ВИЧ, которые получают высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск серьезных побочных эффектов (Лактоацидоз, периферическая нейропатия, панкреатит).
У больных с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС и распространенным циррозом, которые получают высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск декомпенсации функций печени и, возможно, летального исхода при комбинированном применении с препаратом Копегус ® и интерферонами. Начальными факторами у больных с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС и циррозом, которые могут ассоциироваться с декомпенсацией функции печени, являются: повышение уровня билирубина в сыворотке крови, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня щелочной фосфатазы или уменьшение числа тромбоцитов, лечение диданозином. Поэтому следует проявлять осторожность при решении вопроса об одновременном применении пегинтерферона альфа-2а и препарата Копегус ® с высокоэффективной антиретровирусной терапией (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное лечение рибавирином и зидовудином не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Во время лечения ко-инфицированных больных необходим тщательный мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени например, показатель по шкале Чайлд-Пью ≥ 7). Показатель по шкале Чайлд-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может меняться под воздействием таких факторов как, например, косвенная гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Копегус ® в комбинации с другими лекарственными средствами следует немедленно отменить.
Одновременное назначение препарата Копегус ® и диданозину не рекомендуется в связи с риском митохондриальной токсичности (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо избегать одновременного назначения препарата Копегус ® и ставудину с целью снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.
Лабораторные показатели: перед началом лечения необходимо проводить стандартные гематологические и биохимические лабораторные исследования (общий клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов, число тромбоцитов, анализ электролитов, уровень глюкозы, содержание креатинина в сыворотке крови, функциональные пробы печени, уровень мочевой кислоты). Рекомендуемые нормы лабораторных показателей до начала лечения Копегус ® : гемоглобин: ≥ 120 г / л (у женщин); ≥ 130 г / л (у мужчин).
У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС с количеством CD4 + лимфоцитов менее 200 клеток / мкл недостаточно данных по эффективности и безопасности комбинированного лечения. Следует проявлять осторожность при назначении комбинированного лечения пациентов с низким уровнем CD4 + лимфоцитов.
Лабораторные показатели следует оценивать на 2 и 4 недели терапии и периодически спустя при необходимости.
У женщин репродуктивного возраста необходимо ежемесячно во время лечения и в течение 4 месяцев после окончания проводить рутинные тесты на беременность. Женщинам-партнершам мужчин, получающих лечение препаратом Копегус ® , необходимо ежемесячно во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания лечения проводить рутинные тесты на беременность.
Уровень мочевой кислоты может повышаться при применении препарата Копегус ® вследствие гемолиза. Поэтому у пациентов со склонностью необходимо тщательно мониторить уровень мочевой кислоты на предмет развития подагры.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности поступления препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Доклинические данные: рибавирин продемонстрировал значительный тератогенным и / или эмбриотоксическим потенциал во всех изученных видов животных при применении в дозах, значительно ниже рекомендуемые дозы для человека. Наблюдались мальформации черепа, неба, глаз, челюсти, конечностей, скелета и желудочно-кишечного тракта. Частота и тяжесть тератогенных эффектов увеличивалась при увеличении дозы рибавирина. Выживание плода и потомства были снижены.
Женщины: препарат Копегус ® не следует применять в период беременности (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Нужно приложить все усилия, чтобы избежать беременности у пациенток. Лечение препаратом Копегус ® может быть начато только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Любой метод контрацепции может быть неэффективным, поэтому очень важно, чтобы женщины репродуктивного возраста применяли эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения, а также в течение 4 месяцев после завершения лечения; в течение этого времени следует проводить ежемесячные тесты на беременность. При возникновении беременности во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания пациентов необходимо проинформировать о существенный риск возникновения тератогенного действия на плод вследствие применения рибавирина.
Пациенты и их партнерши : необходимо сделать все возможное, чтобы избежать беременности у партнерш мужчин, которые получают препарат Копегус ® . Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. В исследованиях на животных рибавирин вызывал изменения в сперме в дозах, ниже по сравнению с клиническими. Не установлено, рибавирин, содержащийся в сперме, оказывает тератогенное действие на оплодотворение яйцеклетки. Таким образом, мужчин и их партнерш репродуктивного возраста следует проинформировать о необходимости применения эффективной контрацепции в период приема препарата Копегус ® при лечении и 7 месяцев после окончания. До начала лечения у женщин должен быть отрицательный результат теста на беременность. Мужчинам следует пользоваться презервативом, чтобы минимизировать передачу рибавирина беременным партнерши.
Кормление грудью: Неизвестно, проникает рибавирин в грудное молоко. В связи с потенциальными побочными эффектами у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, перед началом лечения грудное вскармливание следует прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Препарат Копегус ® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работе с механизмами. Однако при применении в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а возможен некоторое влияние. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения для лекарственных средств, которые применяются в комбинации с препаратом Копегус ® .
Лечение должно быть инициировано и мониторуватися врачом, который имеет опыт лечения хронического гепатита С.
Также следует ознакомиться с инструкцией по применению для препаратов, которые применяются в комбинации с препаратом Копегус ® для лечения хронического гепатита С.
Препарат Копегус ® следует принимать перорально дважды в сутки (утром и вечером) во время еды. В связи с тератогенным потенциалом рибавирина таблетки не следует разламывать или измельчать.
Доза Копегус ® зависит от массы тела больного, генотипа вируса и лекарственного средства, с которым препарат Копегус ® применяют в комбинации (см. Таблицу 1).
Таблица 1.
Рекомендации по дозировке препарата Копегус ® в зависимости от того, с каким лекарственным средством препарат Копегус ® применяется в комбинации
продолжительность лечения
Продолжительность лечения зависит от того, с каким лекарственным средством препарат Копегус ® применяется в комбинации, и может зависеть от отдельных факторов со стороны пациента и вируса, включая генотип, наличия или отсутствия ко-инфекции, предыдущего лечения, ответы в процессе лечения.
Также следует ознакомиться с инструкцией по применению для препаратов, которые применяются в комбинации с препаратом Копегус ® .
Коррекция дозы учитывая побочные реакции
Коррекция дозы препарата Копегус ® зависит от того, с каким лекарственным средством препарат Копегус® применяется в комбинации.
Если у пациента развилась тяжелая побочная реакция, потенциально связана с применением рибавирина, дозу рибавирина следует откорректировать или временно отменить рибавирин к исчезновению побочной реакции или к уменьшению степени тяжести побочных реакций. Рекомендации по коррекции дозы или временной отмены препарата в зависимости от уровня гемоглобина и состояния сердца приведены в Таблице 2.
Таблица 2.
Рекомендации по коррекции дозы при возникновении анемии, связанной с лечением
[1] У пациентов, получающих 1000 мг ( 75 кг), дозу препарата Копегус ® следует уменьшить до 600 мг / день (1 таблетка утром и 2 таблетки вечером). Если уровень гемоглобина нормализовался, лечения Копегус ® можно восстановить в дозе 600 мг в сутки с последующим повышением до 800 мг в сутки по решению врача. Однако дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.
[2] У пациентов, получающих 800 мг ( 105 кг), первое снижение дозы препарата Копегус ® составляет 200 мг / сут (за исключением пациентов, получающих 1400 мг, в которых снижение дозы должен составлять 400 мг / сут). При необходимости дозу препарата Копегус ® следует снижать второй раз дополнительно на 200 мг / сут. Пациентам, у которых доза Копегус ® уменьшена до 600 мг / сут, следует получать 1 таблетку по 200 мг утром и 2 таблетки по 200 мг вечером.
При возникновении серьезных побочных реакций, потенциально связанных с применением пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а, следует ознакомиться с инструкцией по применению для этих препаратов в коррекции дозы и / или отмены лечения.
Особые группы больных
Применение при нарушении функции почек . Применение рибавирина согласно рекомендованной схемы (в зависимости от массы тела с предельной массой 75 кг) у больных с нарушением функции почек сопровождалось значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Суточную дозу препарата Копегус ® следует уменьшить для пациентов с клиренсом креатинина ≤ 50 мл / мин (см. Таблицу 3) (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Таблица 3.
Рекомендации по коррекции дозы при нарушении функции почек
Лечение следует начинать (продолжать в случае развития почечной недостаточности при лечении) с особой осторожностью и тщательным мониторингом уровня гемоглобина, и с мерами коррекции в случае необходимости в течение всего периода лечения (см. Раздел «Особенности применения»).
При возникновении тяжелых побочных реакций или отклонений лабораторных показателей препарат Копегус ® следует отменить при необходимости до исчезновения побочной реакции или к уменьшению степени тяжести побочных реакций. Если признаки непереносимости сохраняются после возобновления терапии препаратом Копегус ® , препарат Копегус ® следует отменить. Нет данных о детях с нарушением функции почек.
Применение при нарушении функции печени . Функция печени не влияет на фармакокинетику рибавирина (см. Раздел «Фармакокинетика»), поэтому коррекция дозы препарата Копегус ® не требуется для пациентов с нарушенной функцией печени.
Применение людям пожилого возраста (от 65 лет) . Значимого влияния возраста на фармакокинетику рибавирина не выявлено. Однако, как и для пациентов более молодого возраста, перед применением препарата Копегус ® необходимо исследовать функцию почек.
Применение детям . В связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности препарата Копегус ® в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С у детей лечение препаратом Копегус ® не рекомендуется. Существуют лишь ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата Копегус ® в комбинации с интерфероном альфа-2а у детей в возрасте от 6 до 18 лет. По применению препарата Копегус ® детям необходима оценка соотношения польза-риск в каждом отдельном случае (см. Раздел «Особенности применения»).
Дети.
По применению препарата Копегус ® детям необходима оценка соотношения польза-риск в каждом отдельном случае (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
В ходе клинических исследований не были зарегистрированы случаи передозировки препаратом Копегус ® . При превышении максимальной рекомендуемой дозы более чем в 4 раза наблюдались гипокальциемия и гипомагниемия. Во многих из указанных случаев рибавирин вводили внутривенно. Вследствие большого объема распределения рибавирин не выводится в значительной степени с помощью гемодиализа.
Характерным для профиля безопасности рибавирина является гемолитическая анемия, возникающая в течение первых недель терапии. Гемолитическая анемия, ассоциированная с применением рибавирина, может привести к ухудшению сердечной функции и / или ухудшение существующей патологии сердца. У некоторых пациентов также наблюдалось увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциированных с гемолизом (см. Раздел «Особенности применения»).
Побочные реакции, о которых указано в данном разделе, наблюдаться в клинических исследованиях и / или полученные из спонтанных сообщений в основном при применении препарат Копегус ® в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а.
Побочные реакции у пациентов, получавших препарат Копегус ® в комбинации с интерфероном альфа-2а, в общем были одинаковыми с такими, которые отмечались при применении препарата Копегус ® в комбинации с интерфероном альфа-2а.
В каждой группе частоты побочных реакций представлены в порядке уменьшения серьезности.
См. также инструкцию по применению для других лекарственных средств, с которым препарат Копегус ® применяется в комбинации.
Хронический гепатит С
Наиболее распространенные побочные реакции при комбинированном лечении препаратом Копегус ® и интерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг были выражены, как правило, легко или умеренно и не нуждались в коррекции дозы или отмены препарата.
Хронический гепатит С у пациентов, не ответивших на предшествующую терапию
В целом профиль безопасности препарата Копегус ® в комбинации с интерфероном альфа-2а у пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение, был сравним с таковым у пациентов, ранее не получавших лечения. В клиническом исследовании, которое включало 48 или 72-недельное лечение пациентов, не ответивших на предшествующую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b / рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене пегинтерферона альфа-2а и препарата Копегус ® в 6% и 7% соответственно при продолжительности лечения 48 недель, и у 12% и 13%, соответственно при длительности лечения 72 недели. Аналогично, у пациентов с циррозом или переходом в цирроз частота отмены терапии интерфероном альфа-2а и препарата Копегус ® была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 недель (13% и 15%), чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 недель (6% и 6%). В исследование не включались пациенты, которым было отменено предыдущее лечение (пегилированным интерфероном альфа-2b / рибавирином) в связи с гематологической токсичности.
В другом клиническом исследовании пациенты, которые не ответили на предшествующую терапию, с распространенным фиброзом или циррозом (3-6 баллов по шкале Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не более 50 000 / мм 3 , получали 48-недельный курс лечения. К гематологических расстройств, отмеченных в первые 20 недель исследования, принадлежала анемия (у 26% пациентов уровень гемоглобина составил 3 ) и тромбоцитопения (у 13% пациентов количество тромбоцитов была 3 ) (см. раздел «Особенности применения»).
Ко-инфекция ВИЧ-Хронический гепатит С
Профиль безопасности пегинтерферона альфа-2а в режиме монотерапии или в комбинации с рибавирином у больных с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС был сравним с таковым у пациентов с ВГС. К другим нежелательным явлениям, которые возникали в ≥ 1% до ≤ 2% пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС при комбинированном лечении интерфероном альфа-2а и рибавирином, относятся: гиперлактацидемия / лактатацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, фаринголарингеальная боль , хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия. Терапия интерфероном альфа-2а ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4 + лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4 + лимфоцитов возвращалась к исходному уровню после снижения дозы или отмены терапии. Назначение пегинтерферона альфа-2а не влияло негативно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после завершения терапии. Данные о применении у пациентов с количеством CD4 + лимфоцитов менее 200 клеток / мкл ограничены (см. Инструкцию по применению для пегинтерферона альфа-2а).
Побочные реакции при комбинированной терапии препаратом Копегус ® и интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а у пациентов с вирусным гепатитом С
Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко ( > 1 / 10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна *.
Инфекции и инвазии: часто - инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес иногда - инфекции нижних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи; редко - эндокардит, наружный отит.
Со стороны крови и лимфатической системы : очень часто - анемия, нейтропения; часто - тромбоцитопения, лимфаденопатия; редко - панцитопения очень редко - апластическая анемия частота неизвестна * - настоящая эритроцитарная аплазия.
Со стороны иммунной системы : иногда - саркоидоз, тиреоидит; редко - анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит очень редко - идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура частота неизвестна * - отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Фогта-Коянаги-Харада.
Эндокринные расстройства : часто - гипотиреоз, гипертиреоз редко - сахарный диабет.
Нарушение обмена веществ, метаболизма : очень часто - анорексия; редко - дегидратация.
Психические расстройства : очень часто - депрессия, бессонница часто - изменение настроения, эмоциональные расстройства, тревога, агрессивность, нервозность, снижение либидо редко - суицидальные мысли, галлюцинации, гнев редко - суицид, психические расстройства; частота неизвестна * - мания, биполярное расстройство, гомицидальни идеи.
Со стороны нервной системы : очень часто - головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания; - нарушение памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезии, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость редко - периферическая нейропатия; редко - кома, судороги, паралич лицевого нерва очень редко - церебральная ишемия.
Со стороны органов зрения : часто - нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия; редко - кровоизлияние в сетчатку; редко - оптическая нейропатия, отек диска зрительного нерва, поражения сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы очень редко - потеря зрения; частота неизвестна * - серьезные случаи отслоения сетчатки.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : часто - вертиго, боль в ухе, звон в ушах иногда - потеря слуха.
Кардиальные нарушения : часто - тахикардия, сердцебиение, периферические отеки редко - инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит.
Сосудистые расстройства: часто - приливы, гипотензия иногда - гипертензия; редко - кровоизлияние в мозг, васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - одышка (одышка), кашель, часто - одышка (одышка) при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отеки пазух, ринит, боли в горле иногда - свистящее дыхание; редко - интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, боль в животе часто - рвота, диспепсия, дисфагия, изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; редко - желудочно-кишечное кровотечение, хейлит, гингивит; редко - язва, панкреатит частота неизвестна * - ишемический колит, язвенный колит, пигментация языка.
Со стороны пищеварительной системы : редко - нарушение функции печени редко - печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи; часто - сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, фотосенсибилизация, ночные потения; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная эритема.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - миалгии, артралгии; часто - боль в спине, артрит, мышечная слабость, боль в костях, боли в шее, костно-мышечная боль, мышечные судороги редко - миозит; частота неизвестна * - рабдомиолиз.
Со стороны почек и мочевыделительной системы : частота неизвестна * - почечная недостаточность, нефротический синдром.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : часто - импотенция.
Общие нарушения и реакции в месте введения : очень часто - лихорадка, озноб, боль, астения, усталость, раздражительность; часто - боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда.
Исследование : часто - снижение массы тела.
Травмы и отравления : редко - передозировка вещества.
* Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период.
лабораторные показатели
В клинических исследованиях применения препарата Копегус ® в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а большинстве случаев изменения лабораторных показателей корректировались с помощью изменения дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»). При комбинированной терапии препаратом Копегус ® и интерфероном альфа-2а не более чем у 2% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ, что приводило к уменьшению дозы или прекращения лечения.
Гемолиз является специфическим проявлением токсичности терапии рибавирином. Снижение уровня гемоглобина ® в дозе 1000/1200 мг и интерфероном альфа-2а в течение 48 недель, и не более чем у 19% больных, получавших комбинированное лечение препаратом Копегус ® и интерфероном альфа-2а. При комбинированном применении Копегус ® 800 мг и пегинтерферона альфа-2а в течение 24 недель гемоглобин снизился до
В большинстве случаев анемия, лейкопения и тромбоцитопения были легкой степени тяжести (I степени в соответствии с ВОЗ). Были зарегистрированы изменения лабораторных показателей II степени в соответствии с ВОЗ для гемоглобина (у 4% пациентов), лейкоцитов (в 24% пациентов), и тромбоцитов (у 2% пациентов). Умеренной степени (абсолютное количество нейтрофилов: 0,749-0,5х10 9 / л) и тяжелая (абсолютное количество нейтрофилов <0,5х10 9 / л) нейтропения наблюдалась в 24% (216/887) и 5% (41/887) пациентов , получавших препарат Копегус ® в дозе 1000/1200 мг в комбинации с интерфероном альфа-2а в течение 48 недель.
Увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциированные с гемолизом, наблюдалось у некоторых пациентов, получавших препарат Копегус ® в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. При этом значение этих лабораторных показателей вернулись к исходному уровню в течение 4 недель после завершения лечения. Редко (2/755) это ассоциировалось с клиническими проявлениями (острая подагра).
Лабораторные показатели при ко-инфекции ВИЧ-ВГС: несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС встречаются чаще, большинство из них корректируется изменением дозы и использованием факторов роста, и редко возникает потребность в преждевременной отмене терапии. Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток / мм 3 наблюдалось у 13% и 11% пациентов, получавших монотерапию интерфероном альфа-2а и комбинированную терапию препаратом Копегус ® и интерфероном альфа-2а соответственно. Снижение тромбоцитов ниже 50000 клеток / мм 3 наблюдалось в 10% и 8% пациентов при монотерапии интерфероном альфа-2а и комбинированной терапии соответственно. У 7% больных, получавших монотерапию интерфероном альфа-2а и у 14% больных, получавших комбинированную терапию препаратом Копегус ® и интерфероном альфа-2а, была зарегистрирована анемия (гемоглобин
4 года.
Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Таблетки по 200 мг во флаконе № 42 или № 168 в картонной коробке.
По рецепту.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария
Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцария
Людям с нарушением зрения 