действующие вещества: еnalapril; lercanidipine;
1 таблетка содержит эналаприла малеата 10 мг (соответствует эналаприла 7,64 мг) и лерканидипина гидрохлорида 10 мг (соответствует лерканидипина 9,44 мг)
вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), повидон (К 30), натрия гидрокарбонат, магния стеарат
оболочка: опудрювач белый 02F29056;
содержание опудрювача белого 02F29056: гипромеллоза 5сР (Е 646), титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол 6000.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки.
Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов: эналаприл и лерканидипин.
Код АТХ С09В В02.
Фармакодинамика.
Корипрен 10 мг / 10 мг - это фиксированная комбинация ингибитора АПФ (эналаприла 10 мг) и блокатора кальциевых каналов (лерканидипин 10 мг), двух антигипертензивных соединений с комплементарным механизмом действия для контроля артериального давления у пациентов с гипертонической болезнью.
В ходе клинических исследований было доказано, что снижение систолического давления было более значительным при применении фиксированной комбинации эналаприла и лерканидипина, чем при применении монопрепарата. Разница составила 5,4 мм. рт. ст.
В ходе клинических исследований было доказано, что снижение диастолического давления было более значительным при применении фиксированной комбинации эналаприла и лерканидипина, чем при применении монопрепарата. Разница составляла 2,8 мм. рт. ст.
Эналаприла малеат - соль малеиновой кислоты и эналаприла, производная двух аминокислот - L-аланиновои и L-пирролидин-α-карбоновой. АПФ (АПФ) является пептидилдипептидазою, которая катализирует превращение ангиотензина I в вазопрессорный агент ангиотензина II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению ангиотензина II в плазме, что приводит к повышению активности ренина в плазме (вследствие устранения отрицательной обратной связи выделение ренина) и снижение секреции альдостерона. Поскольку АПФ идентичен киназы II, эналаприл может ингибировать деградацию брадикинина, мощного вазодепресорного пептида. Однако роль этого механизма в терапевтических эффектах эналаприла все еще не изученной.
Несмотря на то, что механизмом, с помощью которого эналаприл снижает артериальное давление, главным образом, считают супрессии ренин-ангиотензин-, эналаприл является гипотензивным даже для пациентов с низкими уровнями ренина. Эналаприл снижает артериальное давление без повышения частоты сердечных сокращений у гипертензивных пациентов, находящихся и в положении лежа на спине, и в положении стоя. Симптоматическая постуральная гипотензия - редкое явление. У некоторых пациентов она может потребовать нескольких недель лечения для достижения оптимального контроля артериального давления. Внезапная отмена эналаприла не приводит к быстрому повышению артериального давления.
Эффективное ингибирование активности АПФ происходит обычно через 2-4 часа после перорального приема одной дозы эналаприла. Начало гипотензивного действия, как правило, наблюдался через час с максимальным снижением артериального давления через 4-6 часов после приема. Продолжительность действия дозозависимая, но при рекомендованных дозах гипотонический и гемодинамический эффекты продолжались не менее 24 часов.
В гемодинамических исследованиях пациентов с эссенциальной гипертензией снижение артериального давления сопровождалось уменьшением периферического сопротивления артерий с увеличением сердечного выброса и незначительным ускорением сердечного ритма или без такового. После приема эналаприла почечный кровоток повышается, тогда как скорость клубочковой фильтрации остается без изменений. Признаков задержки натрия или воды не наблюдается. Однако у пациентов с низкой скоростью клубочковой фильтрации до лечения скорость клубочковой фильтрации, как правило, повышается.
После приема эналаприла в ходе краткосрочных исследований у больных сахарным диабетом и пациентов без диабета с заболеванием почек наблюдалось снижение альбуминурии и экскреции с мочой IgG и общего белка.
Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.
Лерканидипин является антагонистом кальция дигидропиридиновой группы и ингибирует трансмембранный поступления кальция в сердечной мышцы и гладких мышц. Механизм гипотензивного действия основан на непосредственном релаксационной действия сосудистыми гладкие мышцы, что, таким образом, снижает общую резистентность. Благодаря высокому коэффициенту мембранного разделения лерканидипин оказывает пролонгированное гипотоническую действие и не оказывает негативных миотропных эффектов вследствие его высокой сосудистой селективности.
Поскольку вазодилатация, производится лерканидипином, начинается постепенно, острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией редко наблюдается у гипертензивных пациентов.
Как и в других асимметричных 1,4-дигидропиридина, гипотоническая активность лерканидипина, главным образом, является следствием его (S) -энантиомера.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические взаимодействия при одновременном назначении эналаприла и лерканидипина не наблюдалось.
Фармакокинетика эналаприла
Абсорбция. Эналаприл быстро абсорбируется; пик концентрации в сыворотке крови наблюдается в пределах одного часа. Степень всасывания эналаприла малеата при приеме внутрь составляет около 60%. Прием пищи в желудочно-кишечном тракте на абсорбцию эналаприла не влияет.
Распределение. После абсорбции эналаприл быстро и экстенсивно гидролизуется в эналаприлат - сильный ингибитор АПФ. Пик концентрации в сыворотке крови эналаприлата достигается через 3-4 часа после перорального приема дозы эналаприла малеата. Эффективный период полувыведения для аккумуляции эналаприлата после многократного дозирования эналаприла составляет 11:00. У лиц с нормальной функцией почек концентрации эналаприлата в сыворотке крови в стабильном состоянии достигается через 4 дня лечения.
В рамках всего диапазона терапевтических концентраций 60% эналаприлата связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм : Кроме конверсии в эналаприлат, данных о значительном метаболизм эналаприла нет.
Вывод . Экскреция эналаприлата в основном осуществляется почками. Основными компонентами мочи является эналаприлат, что составляет примерно 40% дозы, и эналаприл, не подвергся трансформации или метаболизма (примерно 20%).
Период полувыведения (Т 1 / 2 ) эналаприла при курсовом применении внутрь составляет 11:00.
Почечная недостаточность. Экспозиция эналаприла и эналаприлата повышенная у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции почек умеренной или средней степени тяжести (клиренс креатинина 40-60 мл / мин) равновесная концентрация AUC эналаприлата примерно в два раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, после приема дозы 5 мг 1 раз в сутки. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина £ 30 мл / мин), показатель AUC больше примерно в 8 раз. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного приема эналаприла увеличивается при таком уровне почечной недостаточности, при достижении равновесной концентрации увеличивается.
Эналаприлат может быть выведен из кровообращения путем гемодиализа. Клиренс эналаприлата при диализе - 62 мл / мин.
Фармакокинетика лерканидипина
Абсорбция. Лерканидипин полностью абсорбируется после перорального приема, а пиковый уровень в плазме крови достигается через 1.5-3 часа. Два энантиомера лерканидипина показали идентичные профили уровней в плазме крови: время достижения максимальной концентрации в плазме одинаков; как пиковая концентрация в плазме, так и AUC в среднем в 1,2 раза выше для (S) -энантиомера. Выведение полураспада двух энантиомеров в основном одинакова. In vivo не наблюдается взаимозаменяемости двух энантиомеров.
Вследствие выраженного метаболизма первого прохождения, биодоступность перорального лерканидипина, принятого после еды, составляет примерно 10%. Однако биодоступность при приеме здоровыми добровольцами натощак снижается до 1/3 от вышеуказанного значения. Биодоступность лерканидипина после перорального приема повышается в 4 раза при приеме его не позднее чем через 2:00 после приема пищи с высоким содержанием жира. Итак, препарат следует назначать до еды.
Распределение . Распределение из плазмы в ткани и органы являются быстрым и экстенсивным.
Связывание с белками плазмы превышает 98%. Поскольку уровень белка снижен у пациентов с тяжелой почечной или печеночной дисфункцией, содержание свободных фракций лерканидипина может быть выше.
Метаболизм. Лерканидипин экстенсивно метаболизируется СYРЗА4; никаких продуктов метаболизма не обнаруживается ни в моче, ни в кале. Преимущественно лерканидипин превращается в неактивные метаболиты, и примерно 50% дозы выводится с мочой.
Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени показали, что лерканидипин демонстрирует незначительное ингибирование двух ферментов СYРЗА4 и СYР2D6 при концентрациях, в 160 и 40 раз превышают пиковый уровень в плазме, который достигается после приема дозы 20 мг. Кроме того, изучение взаимодействия у человека показало, что лерканидипин НЕ модифицирует плазменные уровни мидазолама (типичного субстрата СYРЗА4) или метопролола (типичного субстрата СYР2D6). Поэтому ожидается, что применение лерканидипина в терапевтических дозах не будет приводить к ингибированию биотрансформации лекарственных средств, которые метаболизируются СYРЗА4 или СYР2D6.
Вывод . Выведение, главным образом, осуществляется путем биотрансформации.
Среднее время терминальной элиминации, по расчетам, составляет 8-10 часов. Вследствие высокой родства с липидными мембранами терапевтическая активность продолжается в течение 24 часов. После повторного приема кумуляции не наблюдается.
Линейность / нелинейность . При пероральном приеме лерканидипина его плазменный уровень не является прямо пропорциональным дозе (нелинейная кинетика). После приема 10, 20 или 40 мг соотношение пиковых концентраций в плазме было 1: 3: 8, а площадей под фармакокинетической кривой концентрация-время в плазме - в соотношении 1: 4: 18 указывает на прогрессивную насыщенность эффекта первичного прохождения через печень. Соответственно, биодоступность повышается с увеличением дозы.
Особые группы пациентов. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов со слабой до умеренной почечной дисфункцией или печеночным возбуждением от слабого до умеренного аналогична таковой, наблюдаемой в общей популяции пациентов. Пациенты с тяжелой почечной дисфункцией или пациенты, которые зависят от диализа, продемонстрировали более высокие концентрации препарата (примерно 70%). У пациентов с умеренным и тяжелым поражением печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, повышенная поскольку он метаболизируется в печени.
Эссенциальная артериальная гипертензия.
Сопутствующий прием:
Гипотензивное действие Корипрену может быть потенцированных другими лекарственными средствами, снижающими артериальное давление, такими как диуретики, β-блокаторы, α-блокаторы и др. Кроме того, нижеприведенные взаимодействия наблюдались при применении одного из компонентов комбинированного препарата.
эналаприла малеат
Двойное блокирование ренин-ангиотензин-
Данные клинических испытаний показали, что двойное блокирование ренин-ангиотензин-системе (РААС) с помощью комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном связано с более высокой частотой побочных эффектов, в частности гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности), по сравнению с таковой при применении одного препарата, действующего на РААС.
Калийсберегающие диуретики или добавки калия
Ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия, вызванную диуретиками. Калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Если показано их одновременное применение в связи с гипокалиемией, необходима осторожность и частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови.
Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики)
Применение высоких доз диуретиков в начале приема эналаприла может привести к уменьшению объема циркулирующей крови и риска возникновения гипотензии. Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем прекращения приема диуретика, увеличение потребления воды или соли или применения низких доз эналаприла.
Другие антигипертензивные средства
Одновременное применение этих препаратов может усиливать гипотензивное действие эналаприла. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими сосудорасширяющими средствами может привести к еще большему снижению артериального давления.
Литий Во время совместного применения препаратов лития с ингибиторами АПФ наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и его токсичность. Одновременное применение тиазидных диуретиков с ингибиторами АПФ может привести к повышению уровня лития и повышение риска токсичности лития. Одновременное применение эналаприла с литием не рекомендуется, но если такая комбинация оказывается необходимым, следует проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови.
Трициклические антидепрессанты / антипсихотические препараты / анестетики / наркотики
Одновременное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению уровня артериального давления.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 (ЦОГ-2)
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 (ЦОГ-2), могут уменьшить эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Совместное применение НПВП (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и антагонистов рецептора ангиотензина II или ингибиторов АПФ вызывает аддитивный эффект на повышение уровня калия в сыворотке крови и может привести к ухудшению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы. Редко, может возникать острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек (у пожилых людей или пациентов с явлениями дегидратации, в том числе в результате терапии диуретиками). Таким образом, сочетание указанных препаратов больным с нарушенной функцией почек следует назначать с особой осторожностью. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, также следует уделять особое внимание мониторингу функции почек после начала сопутствующей терапии и периодически во время лечения.
препараты золота
Редко у больных, получавших инъекционные препараты, содержащие золото (натрия ауротиомалат), и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая эналаприл, возникали нитритоидни реакции (симптомы включают покраснение лица, тошнота, рвота и гипотензии).
Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих)
Одновременное применение ингибиторов mTOR (например темсиролимус, сиролимус, эверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отека (см. «Особенности применения»).
Симпатомиметики симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ. противодиабетические препараты
Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических лекарственных средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению глюкозознижувального эффекта с риском развития гипогликемии. Это явление более вероятно в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью.
Алкоголь Алкоголь усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ.
Ацетилсалициловая кислота, тромболитиков и b-адреноблокаторы
Эналаприл можно безопасно принимать одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками и b-адреноблокаторами.
лерканидипин
ингибиторы CYP3A4
Поскольку лерканидипин метаболизируется под действием фермента CYP3A4, одновременное применение ингибиторов и индукторов CYP3A4 может влиять на метаболизм и вывод лерканидипина.
Комбинированный прием лерканидипина с сильными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавиром, эритромицином, тролеандомицином) противопоказан (см. Раздел «Противопоказания»).
Исследование взаимодействия с кетоконазолом, сильным ингибитором CYP3A4, продемонстрировало заметное повышение уровня лерканидипина в плазме (15-кратное увеличение площади под кривой концентрация-время (AUC) препарата и 8-кратное увеличение C max еутомеру S-лерканидипина).
Циклоспорин Циклоспорин и лерканидипин не следует принимать одновременно (см. Раздел «Противопоказания»). При совместном их использовании наблюдалось повышение плазменной концентрации обоих препаратов. Исследование с участием здоровых молодых добровольцев не показало никаких изменений уровня лерканидипина в плазме после приема циклоспорина через 3:00 после применения лерканидипина, но показатель AUC циклоспорина увеличился на 27%. Совместное введение лерканидипина с циклоспорином вызвало 3-кратный рост уровня лерканидипина в плазме и увеличение AUC циклоспорина на 21%.
грейпфрутовый сок
Лерканидипин не следует принимать вместе с грейпфрутовым соком (см. Раздел «Противопоказания»). Что касается других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина может быть подавлен под воздействием грейпфрутового сока, что приводит к повышению его системной доступности и, как следствие, усиление гипотензивного эффекта.
Алкоголь Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать эффект антигипертензивных сосудорасширяющих препаратов.
субстраты CYP3A4
Необходимо с осторожностью назначать совместный прием лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты III класса, амиодарон, хинидин.
индукторы CYP3A4
Применение лерканидипина с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные препараты (например фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, требует осторожности, так как антигипертензивный эффект лерканидипина может при этом снижаться. Поэтому артериальное давление следует контролировать чаще, чем обычно.
Дигоксин Совместный прием 20 мг лерканидипина у пациентов, длительное время находящихся на лечении бета-метилдигоксин, не показал никаких признаков фармакокинетического взаимодействия. У здоровых добровольцев, находившихся на лечении дигоксином, после введения 20 мг лерканидипина отмечалось среднее повышение C max дигоксина на 33%, тогда как AUC и почечный клиренс были значительно изменены. В случае сопутствующего приема дигоксина следует осуществлять тщательный мониторинг клинических признаков токсичности дигоксина.
Мидазолам У пожилых добровольцев одновременное пероральный прием 20 мг мидазолама приводил к усилению абсорбции лерканидипина (примерно на 40%) и снижение скорости абсорбции (T max увеличился с 1,75 до 3:00). Никаких изменений концентрации мидазолама не наблюдалось.
Метопролол Когда лерканидипин применялся совместно с метопрололом - бета-блокатор, который выводится преимущественно печенью, биодоступность метопролола не менялась, тогда как биодоступность лерканидипина снижалась на 50%. Этот эффект может быть обусловлен снижением печеночного кровотока, вызванного ß-адренорецепторов, и, следовательно, может возникать при использовании других препаратов этого класса. Однако лерканидипин можно безопасно применять одновременно с ß-адреноблокаторами.
Циметидин Одновременное применение циметидина в дозе 800 мг в сутки не вызывает значительных изменений уровня лерканидипина в плазме, но при приеме более высоких доз следует соблюдать осторожность, поскольку биодоступность лерканидипина и, следовательно, его гипотензивное действие могут повышаться.
Флуоксетин В исследовании взаимодействия с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4), проведенном с участием здоровых добровольцев в возрасте 65 ± 7 лет (среднее значение ± СО), не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.
Симвастатин Когда лерканидипин в дозе 20 мг один раз применялся одновременно с симвастатином в дозе 40 мг, AUC лерканидипина существенно не менялась, тогда как AUC симвастатина увеличилась на 56%, а его основного метаболита (β-гидроксикислоты) - на 28%. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Никакой взаимодействия не ожидается, если лерканидипин принимают утром, а симвастатин - вечером, как указано для такого препарата.
Варфарин Совместное применение 20 мг лерканидипина натощак у здоровых добровольцев не изменяло фармакокинетики варфарина.
дети
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.
Симптоматическая гипотензия.
У пациентов с неосложненной АГ симптоматическая гипотензия - явление редкое. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих эналаприл, симптоматическая гипотензия развивается чаще, если в них уменьшен объем циркулирующей крови, например, вследствие приема диуретиков, бессолевой диеты, диализа, диареи или рвоты. У пациентов с сердечной недостаточностью (которая сопровождается или не сопровождается почечной недостаточностью) наблюдалась симптоматическая гипотензия. Симптоматическая гипотензия, вероятно, возможна у пациентов с тяжелыми формами сердечной недостаточности, наблюдается при приеме высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или при функциональной почечной недостаточности. У этих пациентов терапию следует начинать под контролем врача, и пациенты должны четко соблюдать режим лечения каждый раз, когда изменяется доза эналаприла и / или диуретиков. Подобные предостережения необходимы для пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульта.
В случае возникновения артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и при необходимости ввести внутривенно изотонический раствор в виде инфузии. Преходящая гипотензивное реакция не является противопоказанием к дальнейшему назначения препарата в соответствующей дозировке. Лечение может быть продолжено без осложнений после того, как давление крови повысится в результате восстановления объема жидкости в организме. У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или низким уровнем артериального давления при приеме эналаприла может наблюдаться дополнительное снижение общего артериального давления. Этот эффект может быть предусмотрен и, как правило, не является причиной для отмены лечения. Если артериальная гипотензия симптоматической может возникнуть необходимость в снижении дозы и / или отмене диуретиков и / или эналаприла
Синдром слабости синусового узла.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с синдромом слабости синусового узла (если не имплантирован кардиостимулятор).
Дисфункция левого желудочка и ишемическая болезнь сердца.
Несмотря на то, что контролируемые исследования гемодинамики не выявили нарушение функции желудочков, следует с осторожностью применять блокаторы кальциевых каналов при лечении пациентов с дисфункцией левого желудочка. Вероятно, что применение некоторых дигидропиридинов короткого действия может ассоциироваться с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ишемической болезнью сердца. Несмотря на то, что лерканидипин относится к препаратам пролонгированного действия, его необходимо с осторожностью назначать таким пациентам. В редких случаях применение некоторых дигидропиридинов может привести прекордиальных боль или стенокардию. Очень редко пациенты с предыдущей стенокардией могут испытывать повышение частоты, продолжительности или тяжести таких приступов. Возможны отдельные случаи инфаркта миокарда.
Применение при нарушении функции почек.
Особая осторожность требуется при назначении эналаприла пациентам с незначительными или умеренными нарушениями функции почек. Постоянный мониторинг уровня калия и креатинина в сыворотке крови при лечении эналаприлом является частью медицинской помощи этим пациентам. Сообщение о почечной недостаточности, связанной с применением эналаприла, касались, главным образом, пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или с основным заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии. В случае своевременной диагностики и соответствующего лечения почечная недостаточность, вызванная применением эналаприла, как правило, является обратимой. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего заболевания почек сочетание эналаприла с диуретическим средством может вызвать повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови. Может потребоваться снижение дозы эналаприла и / или отмена диуретического препарата. В таких случаях следует учитывать возможность стеноза почечной артерии.
Реноваскулярная гипертензия.
Пациенты с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки особенно склонны к развитию артериальной гипотензии или почечной недостаточности при терапии ингибиторами АПФ. Нарушение функции почек возможно уже при минимальных изменениях уровня креатинина в сыворотке крови. У этих больных терапию следует начинать под тщательным врачебным наблюдением с низких доз и осторожного их титрования и мониторинга функции почек.
Почечная трансплантация.
Нет опыта применения лерканидипина или эналаприла пациентам, которые недавно перенесли трансплантацию почек. Итак, лечение этих пациентов Корипреном не рекомендуется.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС).
Существуют данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). В связи с этим двойное блокирование с помощью ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется. Если применение этих комбинаций считается абсолютно необходимым, такую терапию нужно проводить только под наблюдением специалиста и в условиях тщательного мониторинга функции почек, артериального давления и уровня электролитов. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять с алискиреном пациентам с диабетической нефропатией.
Печеночная недостаточность .
Гипотензивное действие лерканидипина может усиливаться у пациентов с нарушенной функцией печени. Изредка при лечении ингибиторами АПФ наблюдается синдром, который начинается холестатической желтухой или гепатитом и прогрессирует до внезапного и такого, что быстро развивается, некроза печени (иногда летального). Механизм этого синдрома неизвестен. Пациенты, у которых развилась желтуха или заметно повысились печеночные ферменты при приеме ингибиторов АПФ, должны прекратить прием ингибиторов АПФ, и им необходимо назначить соответствующее лечение.
Нейтропения / агранулоцитоз .
У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, наблюдается нейтропения / агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. Нейтропения возникает в редких случаях у пациентов с нормальной функцией почек и без особых факторов риска. Эналаприл следует применять с осторожностью пациентам с сосудистым коллагенозом, принимающих иммунодепрессивные средства, аллопуринол, прокаинамид, или при наличии нескольких из этих факторов риска, особенно при предыдущем нарушении функции почек. В некоторых из этих пациентов наблюдаются серьезные инфекции, которые иногда не реагируют на интенсивное применение антибиотиков. При применении эналаприла у таких пациентов рекомендуется регулярно контролировать лейкоцитарную формулу, а больных следует проинструктировать о необходимости сообщать врачу о любых признаках инфекции.
Гиперчувствительность / ангионевротический отек.
Сообщалось о случаях ангионевротического отека (отек Квинке) с распространением на лицо, конечности, губы, язык, голосовые щели и / или гортань у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая эналаприл. Это может случиться в любое время лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить прием эналаприла. Пациенты должны находиться под тщательным контролем до выписки из стационара для того чтобы убедиться, что симптомы полностью исчезли. Даже в случае, если возникает отек только языка без респираторного дистресса, пациенты могут потребовать длительного наблюдения, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может оказаться недостаточным.
Очень редко сообщалось о летальных последствиях ангионевротического отека, в т.ч. отека гортани или языка. Пациенты с отеком языка, голосовой щели или гортани, вероятно, испытывают обструкции дыхательных путей, особенно при наличии в анамнезе оперативного вмешательства на дыхательных путях.
Если отек языка, голосовой щели или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо безотлагательно назначать соответствующее лечение, включая подкожное введение раствора адреналина 1: 1000 (от 0,3 мл до 0,5 мл), и / или принять меры, обеспечивающие поступления воздуха в дыхательные пути. Согласно сообщениям, при приеме ингибиторов АПФ частота возникновения отека Квинке у пациентов негроидной расы намного выше по сравнению с пациентами других рас. У пациентов, в анамнезе которых ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, может быть гораздо больший риск развития ангионевротического отека, если они получают ингибитор АПФ.
Совместный прием ингибиторов АПФ и ингибиторов mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих), например темсиролимусу, сиролимуса, эверолимуса, может повышать риск возникновения ангионевротического отека.
Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации ядом перепончатокрылых.
Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, случаются редко во время десенсибилизации, направленной против ядов насекомых, и сопутствующего применения ингибитора АПФ. Этих реакций можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ перед каждой десенсибилизации.
Анафилактоидные реакции во время ЛНП афереза.
Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, редко случаются при афереза ЛПНП с применением сульфата декстрана и сопутствующим применением ингибитора АПФ. Этих реакций можно избежать путем временного прекращения приема ингибитора АПФ перед каждым аферезом.
Гипогликемия.
Необходим тщательный контроль уровня сахара крови в первый месяц лечения ингибиторами АПФ у пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные сахароснижающие препараты или инсулин.
Кашель.
В связи с применением ингибиторов АПФ возникает кашель. Как правило, это непродуктивный и устойчивый кашель, который исчезает после отмены терапии. Кашель, вызванный ингибитором АПФ, нужно также учитывать при дифференцированном диагнозе кашля.
Хирургическое вмешательство / анестезия.
При серьезном хирургическом вмешательстве или анестезии с применением средств, снижающих кровяное давление, эналаприл ингибирует образование ангиотензина II, может привести к компенсаторной секреции ренина. Если артериальная гипотензия развивается в результате этого механизма, ее можно устранить физическим увеличением объема циркулирующей крови.
Гиперкалиемия.
У некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая эналаприл, повышается уровень калия в сыворотке крови. Факторами риска развития гиперкалиемии являются: почечная недостаточность, нарушение функции почек, возраст> 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные заболевания, в частности обезвоживание, острая декомпенсированная сердечная недостаточность, метаболический ацидоз, сопутствующее лечение калийсберегающими диуретиками (например спиронолактон, эплереноном, триамтерен или амилорид), прием добавок калия или заменителей соли, содержащих калий, сопутствующее лечение другими препаратами, вызывающими повышение показателей сывороточного калия (например гепарином). Использование добавок калия, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли, содержащих калий, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда летальных аритмий. Если одновременное применение эналаприла и любого из вышеуказанных препаратов будет признано целесообразным, нужно проводить регулярный мониторинг сывороточного калия.
Литий .
Сочетание приема лития и эналаприла, как правило, не рекомендуется.
Стимуляторы СYРЗА4.
Стимуляторы СYРЗА4, такие как антиконвульсанты (например фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать уровень лерканидипина в плазме крови, поэтому эффективность препарата может быть ниже, чем ожидалось.
Этнические различия.
Как и в других ингибиторов АПФ, эналаприл, несомненно, является менее эффективным для снижения артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы, вероятно, через равные ренина в плазме, которые часто у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией гораздо ниже.
Алкоголь.
Следует избегать приема алкоголя, поскольку такая комбинация может усиливать действие сосудорасширяющих гипотензивных средств.
Лактоза.
Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует назначать Корипрен.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Препарат не следует применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.
Применение Корипрену не рекомендуется женщинам, которые кормят грудью.
Фертильность.
Отмечено обратно биохимические изменения в головке сперматозоидов, которые могут нарушить оплодотворения у некоторых пациентов, которые проходят лечение блокаторами кальциевых каналов. Если повторные оплодотворения in vitro были безуспешными и когда этому нет других объяснений, возможной причиной считается применение блокаторов кальциевых каналов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Влияние Корипрену и его компонентов на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами незначительный. Однако необходимо принять во внимание возможное развитие головокружения, астении, усталости и в редких случаях - сонливости.
Пациенты, артериальное давление которых недостаточно контролируется применением 10 мг лерканидипина в качестве монотерапии, могут повысить дозу лерканидипина до 20 мг или перейти на прием препарата с фиксированной комбинацией действующих веществ Корипрен 10 мг / 10 мг.
Может быть рекомендовано индивидуальный подбор дозы. Также может быть рассмотрен переход от монотерапии к фиксированной комбинации, если это клинически приемлемо.
Лекарственное средство следует принимать преимущественно утром, как минимум за 15 минут до завтрака. Этот препарат не следует запивать грейпфрутовым соком.
Таблетки применяют перорально, рекомендованная доза составляет 1 таблетку 1 раз в сутки.
Пациенты пожилого возраста . Лечение пациентов зависит от состояния функции почек.
Почечная недостаточность: Корипрен 10 мг / 10 мг противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина
Дозирование при печеночной недостаточности. Корипрен 10 мг / 10 мг противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. В начале лечения пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью следует соблюдать особую осторожность.
Дети.
Эффективность и безопасность применения Корипрену у детей не установлены. Препарат не применяют в педиатрической практике.
В период послерегистрационного применения были зарегистрированы случаи преднамеренного передозировки эналаприла / лерканидипина дозами от 100 до 1000 мг каждого из этих препаратов. В таких случаях потребовалась госпитализация. Уведомлены симптомы (снижение систолического артериального давления, брадикардия, беспокойство, сонливость и боль в боку) также могли быть связаны с сопутствующим приемом высоких доз других препаратов (например, бета-адреноблокаторов).
Симптомы передозировки эналаприла и лерканидипина. Наиболее характерным симптомом передозировки эналаприла является гипотензия (возникающая через примерно 6:00 после приема препарата) одновременно с блокадой РААС и ступор. К симптомам, связанным с передозировкой ингибиторов АПФ, можно отнести сосудистый шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, сердцебиение, брадикардия, головокружение, беспокойство и кашель. Сывороточные уровни эналаприлата в 100 и 200 раз выше, чем обычно, наблюдаются после применения терапевтических доз эналаприла 300 мг и 440 мг соответственно.
Как и в случае применения других дигидропиридинов, передозировка лерканидипином может вызвать чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженной гипотонией и рефлекторной тахикардией.
Лечение при передозировке эналаприла и лерканидипина. Заказным лечением передозировки эналаприлом является внутривенное инфузионная введения физиологического раствора. Если возникает гипотензия, пациенту следует принять горизонтальное положение с низким изголовьем. Можно использовать введение ангиотензина II и / или катехоламинов. Если препарат был принят недавно, следует принять меры по выводу эналаприла малеата из организма (например вызвать рвоту, промыть желудок, ввести адсорбенты и сульфат натрия). Эналаприлат из крови с помощью гемодиализа. Использование кардиостимулятора показано при брадикардии, резистентной к терапии. Следует постоянно контролировать показатели жизненно важных функций организма, уровень электролитов и креатинина сыворотки крови.
При передозировке лерканидипином в случае развития тяжелой артериальной гипотензии, брадикардии и потери сознания может быть полезной поддержка сердечно-сосудистой деятельности путем введения атропина во избежание брадикардии.
Учитывая длительную фармакологическое действие лерканидипина, состояние пациента, принял чрезмерную дозу, нужно контролировать не менее 24 часов. Информации об эффективности диализа нет. Поскольку препарат обладает высокой липофильностью, уровень лерканидипина в плазме крови не является информативным по степени передозировки. Диализ неэффективен.
В приведенной ниже таблице представлены нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях применения препарата в таких дозах 10 мг / 10 мг, 20 мг / 10 мг и 20 мг / 20 мг, для которых существует причинно-следственная связь с применением препарата. Нежелательные реакции представлены по системно-органными классами MedDRA за такой частотой возникновения: очень часто (> 1/10), часто (≥1 / 100 - <1/10), нечастые (≥1 / 1000 - <1/100), редкие (≥1 / 10000 - <1/1000), редкие (<1/10000) и неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).
О нежелательных явлениях, которые возникали лишь у одного пациента, сообщалось с частотой «единичные».
Побочные реакции, касающиеся действующих веществ препарата в отдельности.
Побочные реакции, о которых сообщалось при использовании одного из компонентов (эналаприла или лерканидипина) препарата в отдельности, могут быть потенциальными побочными эффектами комбинированного препарата, даже если они не наблюдались в клинических испытаниях или в течение периода послерегистрационного применения.
эналаприл
Со стороны кровеносной и лимфатической системы:
нечасто анемия (включая апластической и гемолитической формы)
редко: нейтропения, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функций костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.
Со стороны эндокринной системы:
неизвестно: синдром нарушения секреции АДГ.
Со стороны метаболизма и пищеварительной системы:
нечасто гипогликемия.
Со стороны нервной системы и психики:
части: депрессия, головная боль
нечасто спутанность сознания, сонливость, бессонница, повышенная возбудимость, парестезии, вертиго;
редкие: аномальные сновидения, нарушения сна.
Со стороны органов зрения:
очень часто: затуманивание зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
очень часто: головокружение
часто: гипотензия (включая ортостатической гипотензии), обмороки, боли в груди, аритмия, стенокардия, тахикардия
нечасто ортостатическая гипотензия, тахикардия, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения *, возможно, вторичное по чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов из группы риска;
редко: синдром Рейно.
Частота возникновения была сопоставимой с таковой в группе плацебо и контрольных группах активного лечения в клинических испытаниях.
Со стороны органов дыхания, торакальные и медиастинальные нарушения:
очень часто: кашель,
частые: одышка;
нечасто ринорея, боль в горле и охриплость, бронхоспазм / астма;
редко: легочный инфильтрат, ринит, аллергический альвеолит / эозинофильная пневмония.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто: тошнота
часто: диарея, боль в животе, изменение вкуса (дисгевзия)
редкие непроходимость кишечника, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, язвенная болезнь;
редко: стоматит, стоматит, глоссит;
редкие ангионевротический отек кишечника.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
редко: печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический) или некроз печени, холестаз (включая желтуху).
Со стороны кожи и подкожных тканей :
частые: сыпь, гиперчувствительность, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и / или гортани;
нечасто гипергидроз, зуд, крапивница, алопеция
редко: полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, эритродермия.
Симптоматический комплекс, который может включать некоторые или все из нижеперечисленных симптомов: может наблюдаться лихорадка, серозит, васкулит, миалгия / миозит, артралгия / артрит, наличие антинуклеарных антител (АNA), повышенная скорость оседания эритроцитов (ESR), эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, светочувствительность или другие дерматологические проявления.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
нечасто почечная недостаточность, почечные повреждения, протеинурия
редкие: олигурия.
Со стороны половой системы и молочных желез:
нечасто импотенция
редко: гинекомастия.
Общие нарушения:
очень часто: астения
часто: усталость;
нечасто мышечные спазмы, приливы, звон в ушах, общее недомогание, лихорадка.
Изменения лабораторных показателей:
часто: гиперкалиемия, повышение уровня креатинина
редкие: повышение мочевины в крови, гипонатриемия
редко: повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке крови.
Побочные реакции, о которых наиболее часто сообщалось в ходе контролируемых клинических исследований, - это головная боль, головокружение, периферические отеки, тахикардия, учащенное сердцебиение и приливы. Каждая из вышеупомянутых реакций наблюдалась менее чем у 1% пациентов
Со стороны иммунной системы:
редкие: гиперчувствительность.
Со стороны психики:
редкие: сонливость.
Со стороны нервной системы:
редкие: головная боль, головокружение.
Со стороны сердца:
нечасто тахикардия, учащенное сердцебиение;
редкие: стенокардия.
Со стороны сосудистой системы:
нечасто приливы;
Редкие: обмороки.
редко: тошнота, диспепсия, диарея, боль в животе, рвота.
редко: сыпь.
Со стороны соединительной ткани и костно-мышечные нарушения :
редко: миалгия.
редко: полиурия.
нечасто периферический отек
редко: астения, повышенная утомляемость.
В течение периода послерегистрационного применения препарата очень редко сообщалось о таких побочных реакциях (<1/10000): гипертрофия десен, обратимое повышение сывороточного уровня печеночных трансаминаз, гипотензия, частое мочеиспускание и грудной боль.
Некоторые дигидропиридина в редких случаях могут приводить к возникновению прекордиального боли или стенокардии. Очень редко у пациентов со стенокардией в анамнезе могут возникать повышение частоты, продолжительности и тяжести этих приступов. Имеются сообщения о единичных случаях инфаркта миокарда.
Лерканидипин не влияет на уровень сахара в крови или уровень липидов в сыворотке крови.
2 года.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте вне их поля зрения.
По 14 таблеток в блистере. По 1, 2 или 4 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Рекордати Индастриа Химика е Фармасевтика С.п.А., Италия.
Recordati Industria Chimica e Farmaceutica SpA, Italy.
Виа М. Чивитали 1, 20148, Милан, Италия.
Via M. Civitali 1, 20148 Milan, Italy.
Людям с нарушением зрения 