действующее вещество: соbimetinib;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит кобиметинибу 20 мг в форме кобиметинибу гемифумарату 22,20 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН-101; лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза; магния стеарат смесь пленочной оболочки: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол / ПЭГ 3350, тальк.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, примерно 6,6 мм в диаметре, с тиснением «СОВ» с одной стороны.
Антинеопластичес средства. Другие антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы.
Код АТХ L01XE38.
Фармакологические.
Mеханизм действия
Кобиметиниб является обратным, селективным, аллостерическим, пероральным ингибитором, который блокирует путь, опосредованный митогенактивованою протеинкиназой (MAPK), избирательно воздействуя на митогенактивовану киназу, регулируемую внеклеточными сигналами MEK 1 и MEK 2, что приводит к подавлению фосфорилирования киназы, регулируемой внеклеточными сигналами ERK 1 и ERK 2. Таким образом, кобиметиниб блокирует пролиферацию клеток, индуцированной путем, опосредованным MAPK, из-за подавления сигнального узла MEK1 / 2.
В доклинических моделях комбинированное применение кобиметинибу и вемурафенибу продемонстрировало, что путем одновременной целенаправленного воздействия на мутировавшие белки BRAF V600 и белки MEK в клетках меланомы комбинация двух препаратов подавляет реактивации MAPK-опосредованного пути через MEK1 / 2, что приводит к более выраженному угнетению внутриклеточной передачи сигнала и уменьшение пролиферации опухолевых клеток.
Фармакокинетика.
всасывания
После приема 60 мг у пациентов со злокачественными новообразованиями кобиметиниб продемонстрировал умеренную скорость всасывания со средним T max на уровне 2,4 часа. Средняя равновесная C max и AUC 0-24 составляли 273 нг / мл и 4340 нг * ч / мл, соответственно. Соотношение средней аккумуляции в равновесном состоянии составляло примерно 2,4 раза.
Кобиметиниб имеет линейную фармакокинетику в диапазоне дозы ~ 3,5 мг - 100 мг.
Биодоступность кобиметинибу составила 45,9% (90% доверительный интервал: 39,7%, 53,1%) у здоровых лиц. У здоровых лиц было проведено исследование баланса массы, которое продемонстрировало, что кобиметиниб подвергался выраженном метаболизма и выводился с калом. Количество препарата, всосавшейся составляла около 88%, что свидетельствует о высокой степени всасывания и пресистемный метаболизм.
На фармакокинетику кобиметинибу не влияет одновременное применение с пищей (пища с высоким содержанием жира) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметинибу, препарат может применяться с или без пищи.
распределение
Кобиметиниб связывается с белками плазмы крови на 94,8% in vitro . Не наблюдалось связывания с эритроцитами у человека (соотношение крови к плазме 0,93).
Объем распределения составлял 1050 л у здоровых лиц, получавших препарат внутривенно в дозе 2 мг. Очевидный объем распределения на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа составлял 806 л у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Кобиметиниб является субстратом P-gp in vitro . Неизвестно, проникает кобиметиниб через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм
Окисление с помощью CYP3A и глюкуронидация с помощью UGT2B7, очевидно являются основными путями метаболизма кобиметинибу. Кобиметиниб является основным веществом в плазме крови. Окислительные метаболиты в количестве более 10% общей циркулирующей радиоактивности или метаболиты, специфичные для человека, не наблюдалось в плазме крови. Неизмененный препарат в фекалиях и моче составляет 6,6% и 1,6% принятой дозы, соответственно, что свидетельствует о том, что кобиметиниб в основном метаболизируется с минимальной элиминацией почками. Данные иn vitroсвидетельствуют, что кобиметиниб не является ингибитором OAT1, OAT3 или OCT2.
вывод
Кобиметиниб и его метаболиты охарактеризованы в исследовании баланса массы у здоровых лиц. В среднем 94% дозы возобновилось в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выделяется с калом.
После введения кобиметинибу в дозе 2 мг средний клиренс в плазме крови составлял 10,7 л / час. Средний очевиден клиренс после приема в дозе 60 мг у пациентов со злокачественными новообразованиями составил 13,8 л / час.
Период полувыведения кобиметинибу после приема составлял 43,6 часов (диапазон: от 23,1 до 69,6 часа). Tому период до полного удаления кобиметинибу из системного кровотока может длиться до 2 недель после прекращения лечения.
Особые группы пациентов
По результатам популяционного фармакокинетического анализа пол, раса, этническая принадлежность, начальный статус (Восточная объединенная онкологическая группа (ECOG)), легкое и умеренное нарушение функции почек не влияли на фармакокинетику кобиметинибу. Начальный возраст и начальная масса тела были идентифицированы как статистически значимые ковариаты для клиренса кобиметинибу и объема распределения, соответственно. Однако анализ чувствительности свидетельствует о том, что ни одна из этих ковариат не было клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии.
Пол
Пол не влияет на экспозицию кобиметинибу, по данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал 210 женщин и 277 мужчин.
Пациенты пожилого возраста
Возраст не влияет на экспозицию кобиметинибу, по данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал 133 пациентов в возрасте ≥ 65 лет.
Нарушение функции почек
На основе доклинических данных и исследовании баланса массы у человека, кобиметиниб в основном метаболизируется с минимальной элиминацией почками. Официальные исследования фармакокинетики не проводили у пациентов с нарушением функции почек. Популяционный фармакокинетический анализ при применении данных по 151 пациента с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина от 60 до 90 мл / мин), 48 пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 30 до менее 60 мл / мин) и 286 пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина больше или равно 90 мл / мин) продемонстрировал, что клиренс креатинина имеет важное влияния на экспозицию кобиметинибу. Легкое или умеренное нарушение функции почек не влияет на экспозицию кобиметинибу на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа. Данных о применении препарата Котеллик ® пациентам с тяжелой почечной недостаточностью очень мало.
Нарушение функции печени
Фармакокинетика кобиметинибу изучалась в 6 человек с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью), у 6 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), у 6 человек с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) и у 10 здоровых лиц. Системная общая экспозиция кобиметинибу после применения однократной дозы была сходной у лиц с легким или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми лицами, в то время как у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени наблюдалась меньшая общая экспозиция кобиметинибу (AUC 0-∞ соотношение геометрических средних 0, 69 по сравнению со здоровыми лицами), не считалось клинически значимым. Экспозиция несвязанного кобиметинибу была подобной у лиц с легким и умеренным нарушением функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени, в то время как у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени экспозиция была вдвое больше (см. Раздел «Способ применения и дозы») .
дети
Исследования фармакокинетики кобиметинибу у детей не проводились.
Препарат Котеллик ® показан для применения в комбинации с вемурафенибом для лечения взрослых пациентов с нерезектабельных или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).
Повышенная чувствительность к кобиметинибу или любой вспомогательного вещества лекарственного средства.
Влияние других лекарственных средств на кобиметиниб
ингибиторы CYP3A
Кобиметиниб метаболизируется CYP3A, и AUC кобиметинибу увеличивалась примерно в 7 раз в присутствии мощного ингибитора CYP3A (итраконазол) у здоровых лиц. Величина взаимодействия потенциально может быть меньше у пациентов.
Мощные ингибиторы CYP3A4 (см. Раздел «Особенности применения»)
Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A при лечении кобиметинибом. Мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются, ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, Посаконазол, нефазодон и грейпфрутовый сок. Если невозможно избежать одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет безопасности. Если мощные ингибиторы CYP3A применяют кратковременно (7 дней или меньше), следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии кобиметинибом на период применения ингибитора.
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (см. Раздел «Особенности применения»)
Следует проявлять осторожность при одновременном применении кобиметинибу с умеренными ингибиторами CYP3A. Умеренные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются, амиодарон, эритромицин, флуконазол, миконазол, дилтиазем, верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб. Когда кобиметиниб применяют одновременно с умеренным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет безопасности.
Слабые ингибиторы CYP3A4
Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами CYP3A без коррекции дозы.
индукторы CYP3A
Одновременное применение кобиметинибу с мощным индуктором CYP3A не изучали в клиническом исследовании, однако возможно уменьшение экспозиции кобиметинибу. Поэтому следует избегать одновременного применения с умеренными и сильными индукторами CYP3A (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и зверобоем). Следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативных препаратов с отсутствием или минимальной индукционной активностью в отношении CYP3A. Поскольку концентрация кобиметинибу может существенно снижаться при одновременном применении с умеренными и сильными индукторами CYP3A, эффективность для пациентов может ухудшаться.
Ингибиторы P-гликопротеина
Кобиметиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение ингибиторов P-gp, таких как циклоспорин и верапамил, потенциально, может увеличивать концентрацию кобиметинибу в плазме крови.
Влияние кобиметинибу на другие лекарственные средства
Субстраты CYP3A и CYP2D6
Исследование клинической взаимодействия с другими лекарственными средствами у пациентов со злокачественными новообразованиями показало, что концентрации мидазолама в плазме крови (чувствительный субстрат CYP3A) и декстрометорфана (чувствительный субстрат CYP2D6) не менялись в присутствии кобиметинибу.
субстраты CYP1A2
In vitro кобиметиниб возможно индуктором CYP1A2 и, таким образом, он может уменьшать экспозицию субстратов этого фермента, например тефлон. Исследование клинической взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились с целью оценки клинического значения этой находки.
субстраты BCRP
In vitro кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Исследование клинической взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились с целью оценки этой находки, и нельзя исключить клинически значимое угнетение BCRP в кишечнике.
Другие противоопухолевые средства
Вемурафениб
Нет данных по любой клинически значимой межлекарственного взаимодействия между кобиметинибом и вемурафенибом у пациентов с нерезектабельных или метастатической меланомой, и поэтому коррекция дозы не рекомендуется.
Влияние кобиметинибу на системы транспортировки лекарственных средств
Исследование иn vitro показали, что кобиметиниб не является субстратом транспортеров печеночного захвата OATP1B1, OATP1B3 и OCT1, однако кобиметиниб слабо подавляет эти транспортеры. Клиническое значение этих находок не исследовался.
Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.
Перед началом лечения Котеллик ® в сочетании с вемурафенибом следует подтвердить статусе мутаций BRAF V600 меланомы у пациентов с помощью валидированного теста.
Применение препарата Котеллик ® в сочетании с вемурафенибом у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при лечении ингибитором BRAF
Существуют ограниченные данные относительно пациентов, получающих комбинацию препарата Котеллик ® с вемурафенибом, в которых наблюдалось прогрессирование заболевания при предыдущем применении ингибитора BRAF. Эти данные показывают, что эффективность этой комбинации будет меньше у таких пациентов (см. Раздел «Фармакологические»). Поэтому до назначения комбинированной терапии пациентам, которые получали лечение ингибитором BRAF следует рассмотреть другие варианты лечения. Последовательность схем лечения после прогрессирования при терапии ингибитором BRAF не установлена.
Применение препарата Котеллик ® в сочетании с вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг
Безопасность и эффективность комбинированного лечения препаратами Котеллик ® и вемурафениб не изучали у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600, которая метастазировала в головной мозг. Внутричерепная активность кобиметинибу сегодня неизвестна (см. Разделы «Фармакологические» и «Фармакокинетика»).
кровотечение
Могут возникать кровотечения, в том числе крупные кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»).
Следует с осторожностью применять пациентам, у которых есть дополнительные факторы риска кровотечений, такие как метастазы в мозг, и / или пациентам, которые одновременно применяют препараты, увеличивающие риск кровотечения (включая антитромбоцитарные или антикоагулянтную терапию). Информацию по лечению кровотечения см. в разделе «Способ применения и дозы».
серозная ретинопатия
Серозная ретинопатия (накопление жидкости в слоях сетчатки) наблюдалась у пациентов, получавших лечение MEK-ингибиторами, включая препарат Котеллик ® (см. Раздел «Побочные реакции»). Большинство явлений были представлены как хориоретинопатия или отслоения сетчатки.
Среднее время до первого появления серозной ретинопатии составил 1 месяц (диапазон 0-9 месяцев). Большинство случаев, которые наблюдались в клинических исследованиях, исчезали, или их тяжесть уменьшалась до бессимптомного степени 1 после перерыва в лечении или уменьшения дозы.
Во время каждого посещения состояние пациентов следует оценивать на предмет появления новых нарушений зрения или осложнения уже имеющихся нарушений. При обнаружении новых нарушений зрения или осложнения уже имеющихся нарушений рекомендуется проведение офтальмологического обследования. При диагностировании серозной ретинопатии следует отложить лечения Котеллик ® до тех пор, пока интенсивность визуальных симптомов не уменьшится до степени ≤1. Серозную ретинопатию можно корректировать с помощью прерывания лечения, уменьшение дозы или прекращения лечения (см. Таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).
Дисфункция левого желудочка
Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка от начального уровня у пациентов, получавших препарат Котеллик ® (см. Раздел «Побочные реакции»). Среднее время до первого появления этого явления составил 4 месяца (1-13 месяцев).
Фракцию выброса левого желудочка следует оценивать до начала лечения с целью определения начального значения, далее через первый месяц лечения, а затем - по меньшей мере каждые 3 месяца или по клиническим показаниям к прекращению лечения. Снижение фракции выброса левого желудочка от начального значения можно корректировать прерывая лечения, уменьшая дозу или прекратив лечение (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Всем пациентам, у которых лечение восстановлено со снижением дозы Котеллик ® , следует определять фракцию выброса левого желудочка через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель, а дальше - по клиническим показаниям.
Пациенты с начальным показателем фракции выброса левого желудочка ниже установленной нижней границы нормы или ниже 50% не изучались.
Отклонение от нормы лабораторных показателей со стороны печени
Отклонение от нормы лабораторных показателей со стороны печени могут наблюдаться при применении препарата Котеллик ® в сочетании с вемурафенибом и при применении вемурафенибу в монотерапии (см. Инструкцию по применению для данного лекарственного средства).
Отклонение от нормы лабораторных показателей со стороны печени, особенно повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы (ЛФ) наблюдалось у пациентов, получавших лечение препаратами Котеллик ® и вемурафениб (см. Раздел «Побочные реакции»).
Лабораторные показатели функции печени следует определять до начала комбинированного лечения и ежемесячно во время лечения, или чаще при наличии клинических показаний (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
При отклонении от нормы лабораторных показателей функции печени 3 степени следует прервать лечение вемурафенибом или снизить дозу. При отклонении от нормы лабораторных показателей функции печени 4 степени следует прервать лечение или уменьшить дозу, или отменить лечение как препаратом Котеллик ® , так и вемурафенибом (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Рабдомиолиз и повышение уровня КФК (КФК)
Поступали сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших препарат Котеллик ® (см. Раздел «Побочные реакции»).
При диагностировании рабдомиолиза лечения Котеллик ® следует прервать и проводить мониторинг уровней КФК и других симптомов до нормализации клинических проявлений. В зависимости от степени тяжести рабдомиолиза может возникнуть необходимость в снижении дозы или прекращении лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
В клинических исследованиях повышение уровня КФК степеней 3 и 4, включая бессимптомное повышение, по сравнению с исходным уровнем также наблюдалось у пациентов, получавших препарат Котеллик ® с вемурафенибом (см. Раздел «Побочные реакции»). Среднее время до первого повышения уровня КФК степеней 3 или 4 составлял 16 дней (диапазон - от 11 дней до 10 месяцев); среднее время до полного исчезновения симптомов составил 16 дней (диапазон - от 2 дней до 15 месяцев).
Следует определить уровни КФК и креатинина в сыворотке крови до начала лечения, чтобы установить их исходные значения, а затем контролировать ежемесячно во время лечения или по клиническим показаниям. Если уровень КФК в сыворотке крови повышен, необходимо проверить наличие признаков и симптомов рабдомиолиза или иным причинам. В зависимости от степени тяжести симптомов или повышение КФК может потребоваться прервать лечение, снизить дозу или прекратить применение (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
диарея
У пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик ® , сообщалось о случаях диареи степени ≥3 и тяжелой диареи.
Диарею следует лечить с помощью противодиарейных средств и поддерживающей терапии. При возникновении диареи ≥3 степени, что возникает, несмотря на поддерживающую терапию, лечение препаратами Котеллик ® и вемурафениб следует отложить до момента уменьшения интенсивности диареи степени ≤ 1. При рецидиве диареи ≥3 степени дозу препаратов Котеллик ® и вемурафениб следует снизить (см . раздел «Способ применения и дозы»).
непереносимость лактозы
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы следует проконсультироваться с врачом и обсудить в индивидуальном порядке, превышает пользу применения препарата риски.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами: ингибиторы CYP3A4
Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A во время лечения Котеллик ®. Следует проявлять осторожность при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A4 с препаратом Котеллик ® . Если невозможно избежать одновременного применения с мощным или умеренным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет безопасности и корректировки дозы в случаях, если это клинически показано (см. Таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).
удлинение QT
Если во время лечения QTc превышает 500 мс, см. инструкцию по применению вемурафенибу (разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности поступления лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Женщинам детородного возраста следует посоветовать применять два методы контрацепции, например, презервативы или другие барьерные методы (с спермицидом, при наличии) во время лечения Котеллик ®и в течение не менее трех месяцев после прекращения лечения.
беременность
Нет данных по применению препарата Котеллик ® беременным женщинам. Исследования на животных ембриолетальнисть и врожденные пороки крупных сосудов и черепа. Препарат Котеллик ® не следует применять во время беременности, если это не является крайне необходимым, и только после тщательной оценки пользы для матери и риска для плода.
кормление грудью
Неизвестно выводится кобиметиниб в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев. Решение о прекращении кормления грудью или прекращения терапии препаратом Котеллик ®следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.
фертильность
Нет данных о влиянии кобиметинибу на фертильность человека. У животных исследования фертильности не проводили, однако наблюдался нежелательное воздействие на репродуктивные органы самок. Клиническое значение этого влияния неизвестно.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Препарат Котеллик ® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работе с механизмами. О нарушении зрения сообщалось в некоторых пациентов, получавших лечение кобиметинибом во время клинических исследований (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Пациентам следует посоветовать не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами при возникновении нарушений зрения или любых других побочных эффектов, которые могут влиять на их способности.
Лечение препаратом Котеллик ® в сочетании с вемурафенибом следует начинать и проводить под наблюдением квалифицированного врача, опытного в сфере назначения противоопухолевых лекарственных средств.
Перед началом этого лечения у пациентов следует подтвердить статусе мутаций BRAF V600 меланомы с помощью валидированного теста (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).
дозы
Рекомендуемая доза Котеллик ® составляет 60 мг (3 таблетки по 20 мг) один раз в сутки.
Препарат Котеллик ® принимают в течение 28-дневного курса. Каждая доза состоит из трех таблеток по 20 мг (60 мг), которую следует принимать один раз в сутки в течение 21 дня непрерывно (от 1-го дня до 21-го дня - период лечения), а затем делают 7-дневный перерыв (от 22-го дня до 28-го дня - перерыв в лечении). Каждый последующий курс лечения Котеллик ® следует начинать в течение 7 дней после перерыва в лечении.
Информацию по дозировке вемурафенибу см. в инструкции для медицинского применения данного лекарственного средства.
продолжительность лечения
Лечение препаратом Котеллик ® следует продолжать до тех пор, пока наблюдается пользу от лечения или к возникновению неприемлемой токсичности (см. Таблицу 1 ниже).
Пропущенный прием дозы
Если прием дозы пропущен, ее следует принять, но не позднее чем за 12:00 до приема следующей дозы для поддержания режима дозирования один раз в сутки.
рвота
При возникновении рвоты после приема препарата Котеллик ® пациенту не следует принимать дополнительную дозу в тот же день, а на следующий день лечения следует продолжить согласно назначению.
Общие рекомендации по коррекции дозы
Решение по снижению дозы Котеллик ® или обоих препаратов должно базироваться на оценке врачом индивидуальной безопасности пациента или переносимости. Модификацию дозы Котеллик ® следует проводить независимо от модификации дозы вемурафенибу.
Если прием доз пропущено в связи с токсичностью, эти дозы не следует пытаться компенсировать. После того, как доза была снижена, ее следует увеличивать со временем.
В таблице 1 ниже приведены общие рекомендации по коррекции дозы препарата Котеллик ® .
Tаблиця 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Котеллик ®
* Интенсивность клинических нежелательных явлений оценивалась по Общей терминологии критериев побочных эффектов, версия 4.0 (CTC-AE)
Рекомендации по коррекции дозы в связи с кровотечением
Явления 4 степени или геморрагический инсульт: лечение препаратом Котеллик ® следует прервать. Лечение препаратом Котеллик ® следует окончательно прекратить при кровотечениях, связанных с применением препарата Котеллик ® .
Явления 3 степени: лечение препаратом Котеллик ® следует приостановить на время оценки нежелательного явления для предотвращения потенциального влияния на его развитие. Данные по эффективности коррекции дозы препарата Котеллик ® при кровотечениях отсутствуют. При рассмотрении вопроса о возобновлении лечения Котеллик ® следует провести клиническую оценку состояния пациента. При наличии клинических показаний можно продолжать применение вемурафенибу при прерывании лечения Котеллик ® .
Рекомендации по коррекции дозы в связи с дисфункцией левого желудочка
Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения Котеллик ® , если симптомы со стороны сердца связаны с применением препарата Котеллик ® и не уменьшаются после временного прекращения.
Tаблиця 2. Рекомендации по коррекции дозы препарата Котеллик ® для пациентов со снижением фракции выброса левого желудочка от начального уровня
Лечение вемурафенибом может продолжаться при модификации лечения Котеллик ® , если это клинически показано.
Рекомендации по коррекции дозы в связи с рабдомиолизом и повышением уровня КФК (КФК)
Рабдомиолиз или симптоматическое повышение уровня КФК
Лечение препаратом Котеллик ® следует прервать. Если в течение 4 недель симптомы рабдомиолиза или уровень КФК (КФК) не снижаются, то лечение препаратом Котеллик ® следует окончательно прекратить.
Если в течение 4 недель тяжесть заболевания уменьшилась по крайней мере на одну ступень, то при наличии клинических показаний лечения Котеллик ® можно восстановить с применением дозы, уменьшенной на 20 мг. По состоянию пациентов следует проводить тщательное наблюдение. При модификации дозы препарата Котеллик ® применения вемурафенибу можно продолжать.
Бессимптомное повышение уровня КФК
Степень 4: Лечение препаратом Котеллик ® следует прервать. Если в течение 4 недель после прерывания лечения уровень КФК не снижается до степени ≤3, то лечение препаратом Котеллик ® следует окончательно прекратить. Если в течение 4 недель после прерывания лечения Котеллик ® уровень КФК снижается до степени ≤3, то при наличии клинических показаний лечения Котеллик ® можно восстановить с применением дозы, уменьшенной на 20 мг, и наблюдением за состоянием пациента. При модификации дозы препарата Котеллик ® применения вемурафенибу можно продолжать.
Степень ≤3 После исключения рабдомиолиза модификация дозы Котеллик ® не нужна.
Рекомендации по коррекции дозы препарата Котеллик ® при применении с вемурафенибом
Отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени
Степень 1 и 2: при отклонении от нормы лабораторных показателей функции печени лечения Котеллик ® и вемурафенибом следует продолжать в назначенной дозе.
Степень 3: лечения Котеллик ® следует продолжать в назначенной дозе. Дозу вемурафенибу можно уменьшить, если это клинически приемлемо. Информацию по дозировке вемурафенибу см. в инструкции для медицинского применения данного лекарственного средства.
Степень 4: лечение препаратами Котеллик ® и вемурафениб следует прервать. При уменьшении отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени до степени ≤1 в течение 4 недель, лечения Котеллик ® следует восстановить, уменьшив дозу на 20 мг, а вемурафениб применить в клинически приемлемой дозе согласно инструкции по применению данного лекарственного средства. Лечение препаратом Котеллик ® и вемурафенибом следует прекратить, если отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени не уменьшилось до степени ≤ 1 в течение 4 недель или если отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени 4 степени возникает снова после начального улучшения.
Чувствительность к свету
При возникновении чувствительности к свету степени ≤ 2 (переносимая) следует применять поддерживающую терапию.
При возникновении чувствительности к свету степени 2 (непереносимых) или степени ≥ 3 препараты Котеллик ® и вемурафениб следует отменить к уменьшению чувствительности к степени ≤ 1. Лечение можно начать без изменения дозы препарата Котеллик ® . Дозу вемурафенибу следует снизить, если это клинически приемлемо см. инструкцию по применению данного лекарственного средства по дальнейшей информации.
сыпь
Сыпь может возникать при лечении как препаратом Котеллик ® , так и вемурафенибом. Препарат Котеллик ® и / или вемурафениб можно временно отменить и / или уменьшить их дозу как клинически показано.
При сыпях степени ≤ 2 (переносимые) следует применять поддерживающую терапию. Дозировка препарата Котеллик ® может быть продолжено без изменения дозы.
Угревая сыпь степени 2 (непереносиме) или степени ≥3: следует придерживаться общих рекомендаций по модификации дозы препарата Котеллик ® (таблица 1). Дозировка вемурафенибу можно продолжить при модификации лечения Котеллик ® (если клинически показано).
Сыпь степени 2 (непереносимых) или степени ≥3 невугреподибний или макулопапулезная: применение препарата Котеллик ® можно продолжить без изменения дозы, если клинически показано. Применение вемурафенибу можно временно прекратить и / или уменьшить дозу, см. инструкцию по применению данного лекарственного средства по дальнейшей информации.
Если во время лечения QTc превышает 500 мс, см. инструкцию по применению вемурафенибу (см. раздел «Способ применения и дозы») по коррекции дозы вемурафенибу. Модификация дозы Котеллик ® не требуется при применении в комбинации с вемурафенибом.
Пациентам в возрасте ≥65 лет коррекция дозы не требуется.
На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы пациентам с легкой или умеренным нарушением функции почек не рекомендуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Данные по применению препарата Котеллик ® пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены, поэтому влияние нельзя исключить. Препарат Котеллик ® следует применять с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.
Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени не рекомендуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно повышение концентрации несвязанного кобиметинибу в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. Раздел «Фармакокинетика»). При применении препарата Котеллик ® могут возникать отклонения лабораторных показателей функции печени, и следует проявлять осторожность в отношении пациентов с любой степенью нарушения функции печени (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты неевропеоиднои расы
Безопасность и эффективность препарата Котеллик ® для пациентов не европеоидной расы не установлена.
Безопасность и эффективность препарата Котеллик ® для детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данных нет.
способ применения
Препарат Котеллик ® предназначен для перорального применения. Таблетки следует глотать целиком с водой. Препарат можно принимать с пищей или без пищи.
Дети.
Безопасность и эффективность препарата Котеллик ® для детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Данных о передозировке в клинических исследованиях у человека нет. При подозрении на передозировку лечение кобиметинибом следует отложить и назначить поддерживающую терапию. Специфического антидота при передозировке кобиметинибом нет.
Резюме профиля безопасности
Безопасность препарата Котеллик ® в сочетании с вемурафенибом изучалась в 247 пациентов с распространенной меланомой с мутацией BRAF V600 в исследовании GO28141. Среднее время до появления первых нежелательных явлений ≥3 степени составлял 0,6 месяца в группе применения препаратов Котеллик ® + вемурафениб по сравнению с 0,8 месяца в группе плацебо + вемурафениб.
Безопасность применения препарата Котеллик ® в сочетании с вемурафенибом также изучалась в 129 пациентов с распространенной меланомой с мутацией BRAF V600 в исследовании NO25395. Профиль безопасности в исследовании NO25395 был сравним с таковым у исследовании GO28141.
В исследовании GO28141, наиболее частыми побочными реакциями (> 20%), которые наблюдались с большей частотой в группе применения препарата Котеллик ® в сочетании с вемурафенибом, были диарея, сыпь, тошнота, повышение температуры, реакция фоточувствительности, повышение уровня АЛТ, АСТ, повышение уровня КФК в крови и рвота. Наиболее частыми побочными реакциями (> 20%), которые наблюдались с высокой частотой в группе плацебо + вемурафениб, были артралгия, алопеция и гиперкератоз. Слабость наблюдалась с подобной частотой в обеих группах.
Полное описание всех побочных реакций, ассоциированных с лечением вемурафенибом см. в краткой характеристике вемурафенибу.
Перечень побочных реакций
Побочные реакции определены по результатам многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы (GO28141), в котором изучалась безопасность и эффективность применения препарата Котеллик ® в сочетании с вемурафенибом по сравнению с применением только вемурафенибу ранее не леченных пациентов с нерезектабельных местно распространенной (стадия IIIc) или метастатической меланомой (стадия IV) с мутацией BRAF V600.
Частоту побочных реакций определены на основе проведенного анализа по безопасности у пациентов, которым применяли кобиметиниб в сочетании с вемурафенибом с медианой наблюдения 11,2 месяца (дата завершения внесения данных - 19 сентября 2014).
Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с меланомой, представлены ниже классификации Система Орган Класс по MedDRA, частотой и степенью тяжести. Частоту классифицированы следующим образом:
Очень часто ≥1 / 10
часто ≥1 / 100 и ˂1 / 10
нечасто ≥1 / 1000 и ˂1 / 100
Редко ≥1 / 10 000 и ˂1 / 1000
Очень редко ˂1 / 10000
Ниже приведены побочные реакции, которые считаются связанными с применением препарата Котеллик ® . В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести и известность в соответствии с NCICTCAE v4.0 (общие критерии токсичности) для оценки токсичности в исследовании GO28141.
Побочные реакции у пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик ® в сочетании с вемурафенибом в исследовании GO28141 ^
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):часто - Базальноклеточный карцинома, кожная плоскоклеточная карцинома **, кератоакантомы **.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия.
Со стороны обмена веществ, метаболизма: часто - дегидратация, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.
Со стороны органа зрения: очень часто - серозная ретинопатия a , нечеткость зрения; часто - нарушение зрения.
Сосудистые расстройства : часто - гипертензия, кровотечение *.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - пневмонит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - фотосенсибилизация b , сыпь, макулопапулезная сыпь, угревая дерматит, гиперкератоз **.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани : нечасто - рабдомиолиз ***.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто - повышение температуры, лихорадка.
Исследование: очень часто - повышение уровня КФК, АЛТ, АСT, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), уровня щелочной фосфатазы в крови часто - уменьшение фракции выброса, повышение уровня билирубина в крови.
^ Дата завершения внесения данных - 19 сентября 2014.
* См. подразделение Кровотечение в разделе " Описание отдельных побочных реакций"
** См. подразделение Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантомы и гиперкератоз в разделе "Описание отдельных побочных реакций".
*** См. подразделение «Рабдомиолиз» в разделе «Описание отдельных побочных реакций».
a Включает ХОРИОРЕТИНОПАТИИ и отслойка сетчатки, что свидетельствует о серозную ретинопатию (см. раздел «Особенности применения»).
b Объединенные данные включат отчеты о фотосенсибилизация, солнечный ожог, солнечный дерматит, актинический эластоз.
Описание отдельных побочных реакций
Кровотечения наблюдались чаще в группе комбинированного применения препарата Котеллик ® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все типы и степени: 13% по сравнению с 7%). Среднее время до первого появления составил 6,1 месяца в группе применения комбинации препарата Котеллик ® с вемурафенибом.
Большинство явлений были степени 1 или 2 но не считались серьезными. Большинство побочных реакций исчезали без изменения дозы препарата Котеллик ® . В постмаркетинговый период сообщали о больших кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения из желудочно-кишечного тракта). Риск кровотечения может повышаться при одновременном применении антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии. В случае возникновения кровотечения лечение следует проводить по клиническим показаниям (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
рабдомиолиз
О случаях рабдомиолиза сообщали в постмаркетинговый период. Симптомы рабдомиолиза требуют соответствующего клинического обследования и лечения по показаниям, одновременно с модификацией дозы Котеллик ® или с прекращением приема препарата, в зависимости от степени тяжести побочных реакций (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
фоточувствительность
Фоточувствительность наблюдалась с высокой частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик ® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (47% по сравнению с 35%). Большинство явлений были степени 1 или 2, при этом события степени ≥3 возникли у 4% пациентов в группе комбинированного применения препарата Котеллик ® + вемурафениб по сравнению с 0% в группе плацебо + вемурафениб.
Не наблюдалось очевидной тенденции времени появления явлений степени ≥3. Проявления чувствительности к свету степени ≥3 в группе комбинированного применения препарата Котеллик ® + вемурафениб в основном лечили с помощью лекарственных средств для местного применения в сочетании с прерыванием их сочетание препаратов: кобиметинибу и вемурафенибу (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Не наблюдалось событий фототоксично при применении препарата Котеллик ® в режиме монотерапии.
Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантомы и гиперкератоз
Кожная плоскоклеточная карцинома наблюдалась с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик ® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все степени 3% по сравнению с 13%). О кератоакантому сообщалось с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик ® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все степени: 2% по сравнению с 9%). Гиперкератоз наблюдался с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик ® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все степени: 11% по сравнению с 30%).
Случаи серозной ретинопатии наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик ®(см. Раздел «Особенности применения»). Пациентам, сообщают о новых нарушение зрения или об усилении уже имеющихся нарушений зрения, рекомендуется провести офтальмологическое обследование. Серозную ретинопатию можно контролировать с помощью прерывания лечения, снижения дозы или отмены препарата (см. Таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).
Снижение фракции выброса левого желудочка от начального уровня наблюдалось у пациентов, получавших препарат Котеллик ® (см. Раздел «Особенности применения»). Фракцию выброса левого желудочка следует определять до начала лечения с целью установления начальных значений, и далее через первый месяц лечения, а затем по крайней мере каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до момента отмены лечения. Снижение фракции выброса левого желудочка от начального значения можно контролировать с помощью прерывания лечения, снижения дозы или отмены препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Отклонение от нормы лабораторных показателей
Отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени, в частности АЛТ, АСT и щелочной фосфатазы, наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик ® в сочетании с вемурафенибом (см. Раздел «Особенности применения»).
Показатели функции печени следует определять до начала комбинированного лечения и ежемесячно во время лечения, или чаще, если для этого есть клинические показания (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Повышение уровня КФК в крови
Бессимптомное повышение уровня КФК в крови наблюдалось с высокой частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик ® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб в исследовании GO28141 (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). По 1 случаю рабдомиолиза с одновременным повышением уровня КФК в крови зафиксировано в каждой группе лечения этого исследования.
В Таблице 3 приведена частота измеренных отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и повышением уровня КФК всех степеней и степеней 3-4.
Tаблиця 3. Лабораторные показатели функции печени и другие лабораторные показатели в исследовании III фазы GO28141
В исследовании III фазы применения препарата Котеллик ® в сочетании с вемурафенибом пациентам с нерезектабельных или метастатической меланомой (n = 247), 183 пациентов (74%) были в возрасте ˂65 лет и 44 пациентов (18%) были в возрасте 65-74 года, 16 (6%) были в возрасте 75-84 года и 4 пациента (2%) были в возрасте ³85 лет. Количество пациентов, у которых развились побочные явления, была подобной среди пациентов в возрасте ˂65 лет и пациентов в возрасте ≥65 лет. У пациентов в возрасте ≥65 лет более часто развивались серьезные побочные реакции и побочные реакции, вызвали отличие кобиметинибу, по сравнению с пациентами в возрасте ˂65 лет.
Исследования фармакокинетики у лиц с нарушением функции почек не проводились. Коррекция дозы не рекомендуется пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа. Данные по применению препарата Котеллик ®пациентам с тяжелой почечной недостаточностью ограничены. Препарат Котеллик ® следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени не рекомендуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).
4 года
Хранить при температуре не выше 30 ° C. Хранить в недоступном для детей месте.
По 21 таблетке в прозрачном, двухслойном блистере с поливинилхлорида (ПВХ) / поливинилиденхлорид (ПВДХ) [контактный материал], с покровной фольгой. По 3 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Рош С.п.А., Италия
Виа Морелли 2, 20090 Сеграте (провинция Милан), Италия
Людям с нарушением зрения 