действующее вещество: rivaroxaban;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2,5 мг ривароксабана;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, лактоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый (Е 172), полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета с треугольником и цифрой 2,5 с одной стороны и крестообразным логотипом «Байер» - с другой.
Антитромботические средства.
Код АТХ B01A F01.
Фармакодинамика.
механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеет высокую биодоступность при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренние и внешние пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется формирования тромбина и образования тромба. Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.
фармакодинамические эффекты
При применении у людей наблюдается дозозависимое подавление активности фактора Ха. Ривароксабан проявляет дозозависимый влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирует с концентрацией в плазме крови (r = 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реагентов результаты будут другими. Показания по ПВ стоит снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидоване только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.
В ходе клинико-фармакологического исследования подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния одноразовых доз (50 МЕ / кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС с 3 факторов (факторы ИИ, IX и Х ) и РСС с 4 факторов (факторы ИИ, VII, IX и X). При применении РСС с 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (Neoplastin) примерно на 1,0 секунду за 30 минут, а на фоне РСС с 4 факторов следующие значения снизились на около 3,5 секунды. Зато РСС с 3 факторов имел мощный и быстрый общее воздействие на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС с 4 факторов (см. Раздел «Передозировка»).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Во время лечения ривароксабаном в пределах стандартной клинической практики проведения мониторинга параметров свертывания крови не требуется. Однако, в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью откалиброванных количественных анти-фактор Ха тестов (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Клиническая эффективность и безопасность
Клинические исследования ривароксабана были проведены с целью определения эффективности Ксарелто® смерти от сердечно-сосудистых заболеваний , инфаркта миокарда или инсульта у пациентов, недавно перенесших ОКС (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST [STEMI], инфаркт миокарда без подъемов сегмента ST [NSTEMI] или нестабильная стенокардия [НС]). В ходе базового двойного слепого исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 для лечения в одной из трех групп: Ксарелто® 2,5 мг перорально дважды в день, Ксарелто® 5 мг перорально дважды в день или плацебо дважды в день, что применялись вместе или только с ацетилсалициловой кислотой (АСК), или с АСК и тиенопиридины (клопидогрелем или тиклопидином). Пациенты с ОКС в возрасте до 55 лет имели или сахарный диабет, или инфаркт миокарда в анамнезе. Средняя продолжительность терапии составила 13 месяцев и общая продолжительность терапии составила почти 3 года. 93,2% пациентов получали АСК как спутниковый терапию плюс тиенопиридины и 6,8% - только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарные терапию 98,8% получали клопидогрел, 0,9% - тиклопидин и 0,3% - празугрель. Пациенты получали первую дозу препарата Ксарелто® течение периода от 24 часов до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но скорее после стабилизации ГКС, включая процедуру реваскуляризации и когда парентеральную антикоагулянтную терапию можно прекратить.
Оба режима приема ривароксабана (2,5 мг дважды в день и 5 мг дважды в день на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии) были эффективны в отношении дальнейшего снижения частоты сердечно-сосудистых событий. Поскольку режим приема ривароксабана 2,5 мг дважды в день приводил к снижению летальности и были получены данные о меньший риск кровотечений при применении ривароксабана в низкой дозе, Ксарелто® следует применять в дозе 2,5 мг дважды в день в комбинации с АСК или АСК и клопидогрелом / тиклопидином для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после ОКС с повышенным уровнем сердечных биомаркеров.
По сравнению с плацебо Ксарелто® значительно снижал частоту летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта (первичная комбинированная конечная точка). Преимущество было обусловлено уменьшением количества летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и проявилась довольно рано с сохранением стабильного лечебного эффекта в течение всего периода терапии (см. Таблицу 1). Частота случаев сильного кровотечения, не связанной с аорто-коронарным шунтированием по определению TIMI (основной показатель безопасности) была выше у пациентов, получавших Ксарелто®, чем у пациентов, которым был назначен плацебо (см. Таблицу 1). Однако разница в частоте развития летальных кровотечений, артериальной гипотензии, которая потребовала лечения внутривенными инотропных препаратов и хирургического вмешательства для остановки кровотечения, в группе Ксарелто® и плацебо была статистически незначимой.
Таблица 1. Показатели эффективности согласно исследованию фазы ИИИ ATLAS ACS 2 TIMI 51
a) модифицированный анализ популяции всех рандомизированных пациентов
b) по сравнению с плацебо; значение р для лог-ранг критерия
* Статистическое преимущество
** Номинальная значимость
Таблица 2. Показатели безопасности по данным исследования фазы III ATLAS ACS 2 TIMI 51
a) популяция пациентов, в которой проводится оценка безопасности и которая получает лечение
* Статистически значимый показатель
применение детям
Европейская медицинская агентство отложила обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто® в одной или нескольких подгруппах детей для лечения тромбоэмболических осложнений.
Европейская медицинская агентство отказалось от права требовать исполнения обязательства по представлению результатов исследований с применением Ксарелто® во всех подгруппах детей для предупреждения тромбоэмболических осложнений (см. Также раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика.
всасывания
Ривароксабан быстро всасывается максимальные концентрации (С max ) достигается через 2-4 часа после приема.
При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается и его биодоступность после приема доз 2,5 мг и 10 мг высока и составляет 80-100% независимо от приема пищи. Применение таблеток ривароксабана 2,5 мг, 10 мг во время еды не влияет на AUC и C max ривароксабана. Ксарелто®, таблетки 2,5 мг и 10 мг, можно принимать независимо от приема пищи.
Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении его в дозах до 15 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.
Всасывания ривароксабана зависит от его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Исследования показали снижение AUC на 29% и C max на 56% при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка из-за возможного снижения абсорбции и соответствующего влияния на экспозицию.
Биодоступность (AUC и C max ) ривароксабана 20 мг, предназначенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой и введенного через желудочный зонд непосредственно перед приемом жидкой пищи, аналогичная с биодоступностью к ривароксабана, принятого в виде целой таблетки. Учитывая предполагаемый дозопропорцийний фармакокинетический профиль ривароксабана, данные по биодоступности, полученные в этом исследовании, вероятно, касаются и низких доз ривароксабана.
распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, основным связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - средний, Vss составляет примерно 50 л.
Метаболизм и выведение из организма
Ривароксабан выводится преимущественно в виде метаболитов (примерно ⅔ от принятой дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина - с калом. ⅓ дозы подлежит прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, главным образом, с помощью активной почечной секреции.
Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р. Основными участками биотрансформации является морфолинового группа, подвергается окислительному разложению, и амидные группы, подлежащих гидролиза.
Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка резистентности к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан играет наиболее важную роль в человеческой плазме, важные или активные циркулирующие метаболиты в плазме крови не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет примерно 10 л / ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном применении элиминация ограничивается скоростью абсорбции. Терминальный период полувыведения ривароксабана из плазмы крови составляет от 5 до 9:00 у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пациентов пожилого возраста.
особые категории
Пол
У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не обнаружено.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие пониженного (воображаемого) общего почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.
Разные весовые категории
Слишком мала или большая масса тела (менее 50 кг или более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%). Коррекция дозы не требуется.
межэтнические особенности
Клинически значимых различий фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) ривароксабана у пациентов европейской, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдали.
печеночная недостаточность
У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) наблюдали лишь незначительные различия фармакокинетики ривароксабана (в среднем 1,2-кратное увеличение показателей AUC ривароксабана), что почти совпадали с параметрами, отмеченными в контрольной группе здоровых добровольцев.
У больных циррозом печени с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также отмечали пониженное вывода ривароксабана с мочой, характерное для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести. Нет данных по пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести угнетения активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие), чем у здоровых добровольцев. ПЧ также (2,1-кратно) превышал показатели здоровых добровольцев. Пациенты с нарушением функции печени средней тяжести были более чувствительными к ривароксабана, что приводило к более крутой кривой ФК / ФД зависимости между концентрацией и ПЧ.
Препарат Ксарелто® противопоказан к применению у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С (см. Раздел «Противопоказания»).
почечная недостаточность
Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое коррелирует со снижением функции почек, определяли по КК.
У лиц с легким (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), средней тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл / мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Согласно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов.
У лиц с легким, средней тяжести или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было больше в 1,5, 1,9 и 2 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцев; ПЧ подобным образом рос в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные по пациентов с клиренсом креатинина
Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови вывода ривароксабана из организма во время диализа маловероятно. Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина
Фармакокинетические данные, отмеченные у больных
У пациентов с ОКС, которые получают ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки с целью профилактики атеротромботических явлений, средний геометрический показатель концентрации (90% прогностический интервал) через 2-4 часа и спустя около 12:00 после приема препарата (время, что примерно отражает достижения максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз) составил 47 (13-123) и 9,2 (4,4-18) мкг / л соответственно.
Фармакокинетические / фармакодинамические взаимосвязи
Оценку фармакокинетического / фармакодинамического (ФК / ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, Heptest) проводили после применения широкого диапазона доз (от 5 до 30 мг 2 раза в сутки ). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью Е max модели. Что касается ПЧ, линейная модель пересечения отрезков обычно позволяет получить достоверные данные. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ, угловой коэффициент может существенно отличаться. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ начальный ПЧ составлял около 13 секунд, а угловой коэффициент - 3-4 секунды / (100 мкг / л). Результаты анализов ФК / ФД взаимосвязей в исследованиях фазы II и фазы ИИИ с данными, полученным на здоровых добровольцах.
Эффективность и безопасность применения препарата детям не изучали.
Доклинические данные по безопасности
Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксично, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.
Реакции, отмеченные во время исследований токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью ривароксабана.
Не отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок животных. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (в частности, геморрагические поражения).
Препарат Ксарелто® назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или в комбинации с АСК и клопидогрелом или тиклопидином для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС) с повышенным уровнем сердечных биомаркеров (см. Разделы «Противопоказания», « особенности применения »,« Фармакологические »).
Ингибиторы CYP3A4 и P-gp
Одновременное применение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг 1 раз в день) или ритонавиром (600 мг 2 раза в день) приводило к 2,6-кратного / 2,5 кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратного / 1, 6-кратного увеличения средней с max ривароксабана, которое сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата, что может приводить к повышению риска кровотечения. Несмотря на это, применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольные группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P-gp (см. Раздел «Особенности применения»).
Вещества, которые активно ингибируют только один из путей вывода ривароксабана из организма, CYP3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), что является мощным ингибитором CYP3A4 и ингибитором P-gp средней интенсивности, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение С max ривароксабана. Такое увеличение не считается клинически значимым (по применению у пациентов с почечной недостаточностью см. Раздел «Особенности применения»).
Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно ингибирует изофермент CYP3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и С max ривароксабана. Такое увеличение не считается клинически значимым.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в день) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение С max ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение C max ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина является аддитивным к явлениям почечной недостаточности (см. Раздел «Особенности применения»).
Флуконазол (400 мг 1 раз в день) считается ингибитором CYP3A4 средней интенсивности, и его применение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение С max ривароксабана. Такое увеличение не считается клинически значимым (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. Раздел «Особенности применения»).
Учитывая ограниченные клинические данные по дронедарона, следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.
антикоагулянты
После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности анти-Ха, не сопровождался дополнительными изменениями результатов анализов на свертываемость крови (ПЧ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время)). Эноксапарин не менял фармакокинетику ривароксабана.
Учитывая повышение риска кровотечений, следует соблюдать осторожность пациентам, которые одновременно получают другие антикоагулянты (см. Раздел «Противопоказания», «Особенности применения»).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) / ингибиторы агрегации тромбоцитов
После одновременного применения ривароксабана 15 мг и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдали. Однако в отдельных лиц возможна более выраженная фармакодинамическая реакция.
При одновременном применении ривароксабана с ацетилсалициловой кислотой (500 мг) не наблюдалось ни клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия.
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелем (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в одной подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение времени кровотечения, не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb / IIIa рецепторов.
Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые одновременно получают НПВП (в том числе ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск развития кровотечений (см. Раздел «Особенности применения»).
варфарин
При переходе пациентов с варфарина (МНО 2,0-3,0) на ривароксабан (20 мг) или ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0-3,0) увеличивался протромбиновое время / МНО (тест Neoplastin) более как аддитивно (индивидуальные значения международного нормализованного отношения (МНО) достигали 12), тогда как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновое потенциал (ЭТП) были аддитивными.
Если необходимо оценить фармакодинамические эффекты ривароксабана во время периода перехода, можно определить подавление активности фактора Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина все тесты (включая ПО, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают лишь эффект ривароксабана
Если необходимо определять фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать тест МНО при минимальной плазменной концентрации ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан меньше влияет на результаты теста МНО.
Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.
индукторы CYP3A4
Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, приводило к приблизительно 50% снижение средней AUC ривароксабана и параллельного уменьшения его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратом мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.
Другие препараты сопутствующей терапии
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не подавляет и не индуцирует одну из основных изоформ CYP, например CYP3A4.
Не отмечено каких-либо клинически значимых взаимодействий с пищей (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Влияние на лабораторные параметры
Влияние на результаты проб свертывания (ПЧ, АЧТВ, Hep Test) является предсказуемым, с учетом механизма действия ривароксабана (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Проводилось изучение эффективности и безопасности применения Ксарелто® вместе с антитромбоцитарными средствами, такими как аспирин и клопидогрел / тиклопидин. Лечение в комбинации с другими антиагрегантными препаратами, например прасугрелем или тикагрелором, не исследовалась и поэтому не рекомендуется применять такую терапию.
В течение периода лечения рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, что соответствует практике применения антикоагулянтов.
Риск развития кровотечений
Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, которые принимают Ксарелто®, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять препарат при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применения Ксарелто® следует прекратить.
В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы) и анемия встречались чаще при длительной терапии ривароксабаном на фоне одно- или двухкомпонентной антиагрегантной терапии. Поэтому дополнительно к надлежащему клинического наблюдения в соответствующих случаях целесообразно проведение лабораторного контроля показателей гемоглобина / гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений.
В определенных категорий пациентов, согласно указанным ниже, наблюдается повышенный риск развития кровотечений. Учитывая этот факт целесообразность применения Ксарелто® в комбинации с двухкомпонентной антиагрегантной терапии у пациентов с известным повышенным риском возникновения кровотечения должно быть тщательно взвешена с учетом пользы по предупреждению атеротромботических явлений. Кроме этого, такие пациенты после начала лечения должны находиться под пристальным наблюдением для выявления признаков и симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. Раздел «Побочные реакции»).
При любом снижении уровня гемоглобина или АД невыясненной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.
Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения регулярного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных анти-фактор Ха тестов может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана способны повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Ксарелто® необходимо применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл / мин), которые попутно применяют препараты, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Назначение Ксарелто® пациентам, которые получают системное лечение противогрибковыми препаратами азольные группы (например кетоконазол, итраконазол, вориконазолом и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавиром), не рекомендуется. Эти лекарственные препараты являются активными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и P-gp. Как следствие, эти лекарственные средства могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Необходимо с осторожностью назначать ривароксабан пациентам, которые одновременно применяют лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например НПВП, АСК и ингибиторы агрегации тромбоцитов.
При назначении пациентам с риском язвенной болезни желудочно-кишечного тракта следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты после перенесенного ОКС, получающих лечение Ксарелто® и АСК или Ксарелто®, АСК и клопидогрел / тиклопидин должны продолжать предварительно начатое лечение НПВС в качестве сопутствующей терапии только в том случае, если польза от его применения превышает риск кровотечения.
Другие факторы риска развития кровотечений
Ксарелто®, как и другие антитромботические препараты не рекомендуется применять при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии:
Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с ОКС, которые имеют:
Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе
Ксарелто® 2,5 мг противопоказан пациентам с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе (см. Раздел «Противопоказания»). Изучали единичные случаи применения препарата у пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе, но имеющиеся ограниченные данные по эффективности указывают на отсутствие преимуществ такого лечения в указанной подгруппе пациентов.
Спинномозговая (эпидуральная / спинальная) анестезия или пункция
При нейроаксиальных анестезии (эпидуральной / спинальной анестезии) или выполнении спинальной / эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу у пациентов, применяющих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.
Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или одновременном применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункция также может способствовать повышению риска указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических расстройств (таких как онемение или ощущение слабости в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовятся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.
Отсутствует клинический опыт применения 2,5 мг ривароксабана в комбинации с АСК или АСК с клопидогрелем или тиклопидином в таких ситуациях.
Для снижения потенциального риска кровотечения ассоциированной с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной / спинальной) анестезией или пункцией необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установка и удаление эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше проводить, когда ожидается слабый антикоагуляционный эффект ривароксабана (см. Раздел «Фармакокинетические свойства»). Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известен.
Следует прекратить применение ингибиторов агрегации тромбоцитов согласно рекомендациям изложенных в инструкции по применению производителя.
Рекомендации по дозировке препарата до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства
В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств прием Ксарелто® 2,5 мг следует прекратить как минимум за 12 часов до начала вмешательства, если это возможно и базируется на клиническом решении врача. Если оперативное вмешательство можно отсрочить и антитромбоцитарных эффект не соответствует необходимому уровню, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить повышение риска возникновения кровотечения в зависимости от срочности вмешательства.
Применение Ксарелто® нужно восстановить как можно быстрее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства как только достигнуто адекватного гемостаза, и если применение препарата позволяет клиническая ситуация в целом, установленного врачом (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Риск развития кровотечений может увеличиваться с возрастом (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Информация о Вспомогательные вещества
Ксарелто® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Эффективность и безопасность применения Ксарелто® беременным женщинам не установлены. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Учитывая потенциальную репродуктивной токсичности, риск кровотечений и данные о прохождении ривароксабана через плаценту применения Ксарелто® во время беременности противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.
кормление грудью
Эффективность и безопасность применения Ксарелто® кормления грудью, не установлены. В результате исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Согласно Ксарелто® противопоказан к применению в период кормления грудью (см. Раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении / удержание от терапии.
фертильность
Специальные исследования по изучению влияния на фертильность с применением ривароксабана у человека не проводили. При исследовании фертильности у самцов и самок животных не было отмечено никаких изменений (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Ксарелто® проявляет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщали о побочных реакциях, такие как случаи синкопального состояния (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто) (см. Раздел «Побочные реакции»).
Пациентам, у которых отмечаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.
дозировка
Рекомендуемая доза 2,5 мг 2 раза в день.
Пациенты также должны принимать АСК в суточной дозе 75-100 мг или АСК в суточной дозе 75-100 мг вместе с клопидогрелем в суточной дозе 75 мг или со стандартной суточной дозой тиклопидина.
Необходимо регулярно проводить оценку лечения у каждого отдельного пациента, учитывая соотношение риск развития ишемических нарушений и кровотечений. Учитывая ограниченный опыт применения препарата в период до 24 месяцев, решение о продолжительности лечения более 12 месяцев принимается в индивидуальном порядке (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Применение Ксарелто® следует начинать сразу после стабилизации состояния, связанного с ГКС (включая реваскуляризационных процедуры). Лечение препаратом Ксарелто® следует начинать не ранее чем через 24 часа после госпитализации, тогда как терапию парентеральными антикоагулянтами обычно прекращают.
В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять следующую дозу Ксарелто® согласно обычному графику приема. Не следует принимать двойную дозу с целью компенсации пропущенной дозы.
Переход с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто®
При переходе пациентов с АВК на Ксарелто® после приема Ксарелто® значение МНО могут быть неправильно повышены. МНО не является валидированного методом оценки антикоагулянтной активности Ксарелто®, поэтому не следует его использовать (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)
Существует опасность недостаточного уровня антикоагуляции при переходе с Ксарелто® на АВК. Как и во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт, в этом случае нужно обеспечить непрерывную адекватную антикоагуляции. Следует учитывать, что на фоне применения Ксарелто® возможно повышение значения МНО.
В случае перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К, АВК принимать одновременно с Ксарелто®, пока показатель МНО не будет представлять ≥ 2,0. В течение первых двух дней периода перехода можно применять стандартное дозирования АВК. В дальнейшем дозы АВК корректируется в зависимости от значения МНО. Пока пациент одновременно применяет Ксарелто® и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часов после приема последней дозы Ксарелто®, но перед приемом следующей дозы Ксарелто®. После отмены Ксарелто® МНО можно достоверно определять минимум через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®
У пациентов, получавших парентеральные антикоагулянты, прекращают применение антикоагулянта и начинают прием Ксарелто® за 0-2 часа до следующего планового введения парентерального препарата (например низкомолекулярного гепарина) или сразу после отмены препарата для длительного парентерального введения (например нефракционированного гепарина для внутривенного введения) .
Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты
Первую дозу парентерального антикоагулянта ввести тогда, когда нужно было применять следующую дозу Ксарелто®.
Применение в особых категориях пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Имеющиеся ограниченные клинические данные о больных с почечной недостаточностью тяжелой степени с клиренсом креатинина 15-29 мл / мин указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови этих пациентов. Несмотря на это, при лечении пациентов этой категории препарат Ксарелто® следует применять с осторожностью.
Применение препарата не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл / мин (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
При назначении больным с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) или среднего (клиренс креатинина 30-49 мл / мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции печени
Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. Разделы «Противопоказания», «Фармакокинетика»).
Коррекция дозы не требуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
масса тела
Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).
способ применения
Для перорального применения.
Препарат Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).
Для пациентов, которым сложно глотать целые таблетки, таблетка Ксарелто® может быть измельченная и смешанная с водой или яблочным пюре непосредственно перед пероральным применением.
Таблетки Ксарелто® в измельченном виде можно вводить с помощью желудочного зонда (после проверки правильности его расположения в желудке). Измельченные таблетки следует вводить с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего зонд промывать водой (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Дети.
Эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто® детям не изучали. Данные по этому поводу отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применять Ксарелто® детям.
В зафиксированных редких случаях передозировки до 600 мг не наблюдали таких осложнений, как кровотечение или других побочных реакций. Вследствие ограниченной абсорбции при введении препарата в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.
Специфического антидота, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана, нет.
При передозировке препарата для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.
лечение кровотечений
При возникновении у пациента, получает ривароксабан, осложнений в виде кровотечения следует отложить прием следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение, в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5-13 часов (см. Раздел «Фармакокинетика»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости возможно провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивной кровотечения из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от ассоциированной анемии или коагулопатии ) или тромбоцитов.
Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специальных прокоагулянтные препаратов обратной силы, таких как концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).
Однако клинический опыт применения этих средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. Решение о коррекции дозы рекомбинантного фактора VIIa и титрования принимать исходя из степени контроля над кровотечением. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога, в зависимости от ситуации (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеющийся ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина пациентам, которые получают ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического препарата десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.
Обобщенный профиль безопасности
Безопасность ривароксабана изучали в 11 исследованиях фазы ИИИ с участием 32 625 пациентов, получавших терапию ривароксабаном (см. Таблицу 3).
Таблица 3. Количество пациентов, участвовавших в исследовании, максимальные суточные дозы и продолжительность лечения в ходе исследований фазы ИИИ
* Пациенты, получившие хотя бы одну дозу ривароксабана
Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, сообщали о таких отмечены побочные реакции как кровотечения (см. Раздел «Особенности применения» и ниже в подпункт «Информация по отдельным побочных реакций»). Частыми (≥4%) были сообщения о носовые кровотечения (5,9%) и кровотечения желудочно-кишечного тракта (4,2%).
В общем, в около 67% пациентов, которые получили хотя бы одну дозу ривароксабана, отмечались побочные реакции, которые возникли после начала лечения. Почти у 22% пациентов наблюдались побочные реакции, которые, по мнению исследователей, были связаны с терапией препаратом. У пациентов, получавших Ксарелто® 10 мг которым проводили оперативное вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов, и у госпитализированных соматических больных кровотечения отмечали примерно в 6,8% и 12,6% пациентов соответственно, а анемия - у около 5,9 % и 2,1% соответственно. Среди пациентов, принимавших Ксарелто® в дозе 15 мг 2 раза в день с последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА или Ксарелто® в дозе 20 мг 1 раз в день для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, кровотечения наблюдались почти 27,8% пациентов, а анемию - в около 2,2% пациентов. У пациентов, получавших лечение с целью предупреждения инсульта и системной эмболии, кровотечения различного типа и степени тяжести отмечались с частотой 28 случаев на 100 пациенто-лет, а анемия с частотой 2,5 случая на 100 пациенто-лет. У пациентов, перенесших ОКС и получали лечение для профилактики атеротромботических явлений, частота кровотечений разного типа и степени тяжести составила 22 случая на 100 пациенто-лет. Анемия наблюдалась с частотой 1,4 случая на 100 пациенто-лет.
Ниже в таблице 4 приведены побочные реакции, возникавшие при применении Ксарелто®. Побочные реакции распределены по классификации Классов Систем Органов (MedDRA) и частотой.
Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 - <1/10); редкие (≥1 / 1000 - <1/100); единичные (≥1 / 10000 - <1/1000); редкие (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена, исходя из имеющихся данных).
Таблица 4. Все побочные реакции, возникавшие после начала лечения у пациентов, которые принимали участие в исследованиях фазы ИИИ
A Наблюдались во время профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводилось плановое оперативное вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.
B Наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов очень часто у женщин в возрасте
С Определялись как редкие при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОКС (после ЧКВ).
Информация по отдельным побочных реакций
Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение Ксарелто® может ассоциироваться с повышенным риском возникновения внутренней или открытой кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая летальные исходы) зависят от локализации и выраженности кровотечения и / или анемии (см. Раздел «Передозировка / Лечение кровотечения»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы) и анемия встречались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, кроме надлежащего клинического наблюдения в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторный контроль показателей гемоглобина / гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше в определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и / или у пациентов, которые одновременно принимают препарат, который влияет на гемостаз (см. Раздел «Особенности применения / риск развития кровотечений»). Возможно увеличение интенсивности и / или продолжительности менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек невыясненной этиологии, одышка, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.
При применении Ксарелто® были сообщения о вторичные осложнения, известные как следствие тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.
Постмаркетинговое наблюдения
Следующие побочные реакции были зарегистрированы в ходе постмаркетингового наблюдения при применении Ксарелто®. Частота этих побочных реакций не может быть определена по данным постмаркетингового наблюдения.
Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек и аллергический отек (в ходе исследований фазы ИИИ упомянутые явления отмечались как редкие (≥ 1/1000 до <1/100)).
Гепатобилиарной системы: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярной поражения) (в ходе исследований фазы ИИИ упомянутые явления отмечались как одиночные (≥ 1/10000 до <1/1000)).
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения ((в ходе исследований фазы ИИИ упомянутые явления отмечались как редкие (≥ 1/1000 до <1/100))
Сообщение о нежелательных побочных реакциях
Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза / риск по препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.
3 года.
Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.
По 14 таблеток в блистере. По 1 или 4 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Байер Фарма АГ, Германия / Bayer Pharma AG, Germany.
Байер Хелскер Мануфактуринг С.Р.Л., Италия / Bayer Healthcare Manufacturing SRL, Italy.
Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия /
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Germany.
Виа Делле Гроане, 126-20024, Гарбаньяте-Миланезе, Италия /
Via Delle Groane, 126-20024 Garbagnate, Milanese, Italy.
Людям с нарушением зрения 