действующее вещество: гидрохлорид венлафаксина;
1 таблетка содержит гидрохлорида венлафаксина 169,70 мг, что эквивалентно венлафаксину основе 150 мг;
другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза 2208, этилцеллюлоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, оболочка (этилцеллюлозы водная дисперсия, дибутилсебацинат, гипромелоза, макрогол 400, воск карна
Таблетки пролонгированного действия.
Основные физико-химические свойства: белые выпуклые таблетки капсулообразной формы, покрытые оболочкой.
Антидепрессанты. Код ATX N06A X16.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Механизм антидепрессивного действия венлафаксина у людей считается связанным с его потенцированием нейротрансмиттерной активности в центральной нервной системе (ЦНС). Доклинические исследования показали, что венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИЗОС). Венлафаксин также слабо ингибирует захват дофамина. Венлафаксин и его активный метаболит сокращают β-адренергическую реактивность после однократного (приема одной дозы) и длительного применения препарата. Венлафаксин и ОДВ очень схожи с общим влиянием на нейротрансмиттерный обратный захват и связывание с рецепторами.
Венлафаксин почти не имеет родства с мускариновыми, холинергическими, H1-гистаминергическими и α1-адренергическими рецепторами мозга крыс in vitro . Фармакологическое действие этих рецепторов может быть связано с различными нежелательными явлениями, которые наблюдаются при применении других антидепрессантов, таких как антихолинергические, седативные и нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы.
Венлафаксин не проявляет ингибирующей активности моноаминоксидазы (МАО).
В исследованиях in vitro было обнаружено, что венлафаксин почти не имеет родства с рецепторами, чувствительными к опиатам или бензодиазепинам.
Клиническая эффективность и безопасность
Большие депрессивные эпизоды
Эффективность применения венлафаксина немедленного высвобождения для лечения больших депрессивных эпизодов была доказана в пяти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях, длившихся от 4 до 6 недель при применении доз до 375 мг/сут. Эффективность применения венлафаксина пролонгированного высвобождения для лечения больших депрессивных эпизодов была установлена в двух плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях, длившихся от 8 до 12 недель при применении доз от 75 до 225 мг/сут. В одном более продолжительном исследовании взрослые амбулаторные пациенты, у которых наблюдался ответ на венлафаксин в течение 8-недельного открытого исследования при применении венлафаксина пролонгированного высвобождения (75, 150 или 225 мг),
Во втором более длительном исследовании эффективность применения венлафаксина для предупреждения рецидивов депрессивных эпизодов в течение 12 месяцев была установлена в плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании с участием взрослых амбулаторных пациентов с рецидивирующими депрессивными эпизодами, которые имели ответ на лечение0 при применении 2 раза в сутки) при предварительном эпизоде депрессии.
Генерализованные тревожные расстройства
Эффективность применения венлафаксина пролонгированного высвобождения для лечения генерализованных тревожных расстройств (ГТР) была установлена в двух плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой (75-225 мг/сут) продолжительностью 8 недель, в одном плацебо-контролируемом исследовании с фиксированной доз5 /сут) продолжительностью 6 месяцев, а также в одном плацебо-контролируемом исследовании с вариабельной дозой (37,5, 75 и 150 мг/сут) продолжительностью 6 месяцев у взрослых амбулаторных пациентов.
Несмотря на наличие доказательств преимущества по сравнению с плацебо относительно применения дозы 37,5 мг/сут, указанная доза не была столь последовательно эффективной, как более высокая доза.
Социальные тревожные расстройства
Эффективность применения венлафаксина пролонгированного высвобождения для лечения социальных тревожных расстройств была установлена в четырех двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях с вариабельной дозой, проводившихся в параллельных группах в течение 12 недель, а также в одном двойном слепом плацебо-контролированном. проводившееся в параллельных группах в течение 6 месяцев у взрослых амбулаторных пациентов. Пациенты получали дозы лекарственного средства от 75 до 225 мг/сут. Не было выявлено доказательств большей эффективности препарата в группе применения дозы 150-225 мг/сут по сравнению с группой применения дозы 75 мг/сут в течение 6 месяцев исследования.
Панические расстройства
Эффективность применения венлафаксина пролонгированного высвобождения для лечения панических расстройств была установлена в двух двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях в течение 12 недель у взрослых амбулаторных пациентов с паническими расстройствами, с агорафобией или без них. Начальная доза при лечении панических расстройств в исследованиях составляла 37,5 мг/сут в течение 7 дней. После этого пациенты получали фиксированные дозы 75 или 150 мг/сут в одном исследовании и 75 или 225 мг/сут в другом исследовании. Эффективность была также установлена в одном длительном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании долговременной безопасности, эффективности и предупреждении рецидивов, которое проводилось в параллельных группах у взрослых амбулаторных пациентов, ответивших на лечение в открытом режиме.
Сердечная электрофизиология
Известно, что в специальном исследовании QTc у здоровых добровольцев венлафаксин не удлинял интервал QT в какой-либо клинически значимой степени при сверхтерапевтической дозе 450 мг/сут (по 225 мг 2 раза в сутки). Однако сообщалось о случаях удлинения QTc/TdP и желудочковой аритмии, особенно при передозировке или у пациентов с другими факторами риска удлинения QTc/TdP (см. разделы «Особенности применения», «Передозировка» и «Побочные реакции»).
Фармакокинетика.
Венлафаксин экстенсивно метаболизируется, в основном активного метаболита ОДВ. Средние значения периода полувыведения – стандартное отклонение (СВ) для венлафаксина и ОДВ из плазмы крови составляют 5±2 часа и 11±2 часа соответственно. Равновесная концентрация венлафаксина и ОДВ достигается в течение 3 дней перорального многократного применения препарата. Венлафаксин и ОДВ показывают линейную кинетику в диапазоне доз от 75 до 450 мг/сут.
Абсорбция
По меньшей мере, 92% венлафаксина поглощается после применения однократной пероральной дозы венлафаксина немедленного высвобождения. Абсолютная биодоступность составляет 40-45%, что связано с пресистемным метаболизмом. После приема дозы венлафаксина немедленного высвобождения максимальные концентрации венлафаксина и ОДВ в плазме крови наблюдаются через 2 и 3 ч соответственно. После приема дозы венлафаксина пролонгированного высвобождения пиковые плазменные концентрации венлафаксина и ОДВ в плазме крови достигаются в течение 5,5 и 9 часов соответственно. При применении одинаковых ежедневных доз венлафаксина немедленного высвобождения или пролонгированного высвобождения форма дозирования пролонгированного высвобождения обеспечивает более медленную скорость поглощения при одинаковой степени поглощения по сравнению с таблетками немедленного высвобождения.
Распределение
При применении препарата в терапевтических концентрациях венлафаксин и ОДВ минимально связываются с белками плазмы крови человека (27% и 30% соответственно). Объем распределения венлафаксина в равновесном состоянии составляет 4,4±1,6 л/кг после введения препарата.
Биотрансформация
Венлафаксин подвергается экстенсивному печеночному метаболизму. Исследования in vitro и in vivo показывают, что биотрансформируется венлафаксин с участием фермента CYP2D6 с образованием своего основного активного метаболита ОДВ. Исследования in vitro и in vivo показывают, что венлафаксин метаболизируется с участием фермента CYP3A4 с образованием своего второстепенного, менее активного метаболита N-десметилвенлафаксина. Исследования in vitro и in vivo показывают, что венлафаксин является слабым ингибитором фермента CYP2D6. Венлафаксин не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4.
Вывод
Венлафаксин и его метаболиты в основном выводятся почками. Приблизительно 87% дозы венлафаксина выводится с мочой в течение 48 часов в виде или венлафаксина в неизмененном виде (5%), неконъюгированного ОДВ (29%), конъюгированного ОДВ (26%) или других второстепенных неактивных метаболитов (27%). . Средние значения ±СВ клиренса венлафаксина и ОДВ в равновесном состоянии в плазме крови составляют 1,3±0,6 л/ч/кг и 0,4±0,2 л/ч/кг соответственно.
Особые популяции
Возраст и пол
Возраст и пол пациента не оказывают существенного влияния на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ.
Быстрые/медленные метаболизаторы изофермента CYP2D6
Концентрации венлафаксина в плазме крови у медленных метаболизаторов CYP2D6 выше, чем у быстрых метаболизаторов. Поскольку общая экспозиция (AUC) венлафаксина и ОДВ аналогична медленным и быстрым метаболизаторам, нет необходимости в различных режимах дозирования венлафаксина для этих двух групп пациентов.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени класса А по классификации Чайлда-Пью (нарушение функции печени легкой степени) и класса В по классификации Чайлда-Пью (нарушение функции печени умеренной степени) период полувыведения венлафаксина и ОДВ был продлен по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Клиренс венлафаксина и ОДВ при пероральном применении был снижен, при этом отмечалась большая степень вариабельности этих показателей у пациентов. Данные по применению препарата пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени ограничены.
Почечная недостаточность
У пациентов, находящихся на диализе, период полувыведения венлафаксина был удлинен примерно на 180%, а клиренс сократился примерно на 57% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, тогда как период полувыведения ОДВ был удлинен примерно на 142%, а клиренс сократился примерно на 140%. 56%. Пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, необходима коррекция дозы препарата (см. Способ применения и дозы).
Гиперчувствительность к венлафаксину или любому из вспомогательных веществ препарата.
Сопутствующее лечение необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ингибиторы МАО) противопоказано из-за риска развития серотонинового синдрома с такими симптомами, как возбуждение, тремор и гипертермия. Прием венлафаксина нельзя начинать в течение как минимум 14 дней после прекращения лечения необратимыми ингибиторами МАО.
Лечение венлафаксином необходимо прекратить не менее 7 дней до начала терапии необратимыми ингибиторами МАО.
Ингибиторы МАО
Необратимые неселективные ингибиторы МАО
Венлафаксин нельзя применять в сочетании с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Прием венлафаксина нельзя начинать в течение как минимум 14 дней после прекращения лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Лечение венлафаксином необходимо прекратить не менее 7 дней до начала терапии необратимыми неселективными ингибиторами МАО (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Обратный селективный ингибитор МАО-А (моклобемид)
Из-за риска развития серотонинового синдрома не рекомендуется комбинированное применение венлафаксина с обратными селективными ингибиторами МАО, такими как моклобемид. После лечения обратным ингибитором МАО может быть применен более короткий период отмены препарата (менее 14 дней) до начала лечения венлафаксином. Рекомендуется прекратить применение венлафаксина как минимум за 7 дней до начала лечения обратным ингибитором МАО (см. раздел «Особенности применения»).
Обратный неселективный ингибитор МАО (линезолид)
Антибиотик линезолид – это слабый обратный неселективный ингибитор МАО, его не следует назначать пациентам, получающим венлафаксин (см. раздел «Особенности применения»).
Сообщали о развитии тяжелых нежелательных реакций у пациентов, недавно прекративших применение ингибиторов МАО и начавших лечение венлафаксином, или недавно прекративших лечение венлафаксином до начала применения ингибиторов МАО. Эти реакции включали тремор, миоклонию, интенсивное потоотделение, тошноту, рвоту, гиперемию, головокружение и гипертермию с признаками, напоминающими злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), судороги и летальное последствие.
Серотониновый синдром
Как и при применении других серотонинергических средств, при лечении венлафаксином может возникнуть серотониновый синдром — потенциально опасное для жизни состояние, особенно при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут влиять на серотонинергическую нейротрансмитерную систему (включая триптаны, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). ИЗЗНС, трициклические антидепрессанты, амфетамины, литий, сибутрамин, зверобой обыкновенный ( Hypericum perforatum), опиоиды (например, фентанил и его аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон, пентазоцин, бупренорфин и комбинация бупренорфин/налоксон)) с препаратами, нарушающими метаболизм серотонина, такими как ингибиторы МАО (например, метиленовый син с предшественниками серотонина (такими как добавки триптофана), или с антипсихотиками или другими антагонистами допамина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Если есть клиническое показание для сопутствующего применения венлафаксина с СИОС и ИЗНС или агонистом серотониновых рецепторов (триптаном), рекомендуется внимательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы препарата. Одновременное применение венлафаксина с предшественниками серотонина (такими как добавки триптофана) не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).
Активные вещества, влияющие на ЦНС
Риск применения венлафаксина в комбинации с другими веществами, активными в отношении ЦНС, еще не исследовали систематически. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при приеме венлафаксина в сочетании с другими активными веществами, влияющими на ЦНС.
Этанол
Не выявлено, что венлафаксин усиливает нарушение ментальных и двигательных навыков, вызванных действием этанола. Однако, как и при применении всех активных веществ, влияющих на ЦНС, пациентам следует рекомендовать избегать употребления алкогольных напитков.
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
Риск пролонгации QTс и/или развития желудочковой аритмии (например, TdP) повышается при одновременном применении с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTс. Совместное применение таких лекарственных средств следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).
К соответствующим классам относятся:
Перечень лекарственных средств, приведенный выше, не является исчерпывающим, следует избегать применения других известных отдельных лекарственных средств, значительно продлевающих интервал QT.
Воздействие других лекарственных средств на венлафаксин
Кетоконазол (ингибитор CYP3A4)
Фармакокинетическое исследование применения кетоконазола у быстрых метаболизаторов (ШМ) и медленных метаболизаторов (ПМ) CYP2D6 привело к повышению показателя AUC венлафаксина (70% и 21% в ПМ и ШМ субъектов CYP2D6 соответственно) и ОДВ (33% и ОДВ). ШМ субъектов CYP2D6 соответственно) после применения кетоконазола. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 (например, атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, вориконазола, внеконазола, кетоконазола, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина) и венлафаксина ОД может увеличить. Таким образом, рекомендуется соблюдать осторожность, если терапия пациента включает одновременное применение ингибитора CYP3A4 и венлафаксина.
Воздействие венлафаксина на другие лекарственные средства
Литий
При одновременном применении венлафаксина и лития может развиться серотониновый синдром (см. пункт серотонинового синдрома).
Диазепам
Венлафаксин не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику диазепама и его активного метаболита – десметилдиазепама. Диазепам, вероятно, не влияет на фармакокинетику ни венлафаксина, ни ОДВ. Неизвестно, существуют ли фармакокинетические и/или фармакодинамические взаимодействия с другими бензодиазепинами.
Имипромин
Венлафаксин не влиял на фармакокинетику имипрамина и 2-ОН-имипрамина. Наблюдалось дозозависимое увеличение AUC 2-ОН-дезипрамина в 2,5–4,5 раза при применении венлафаксина в дозах 75–150 мг 1 раз в сутки.
Имипрамин не влиял на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. При сопутствующем применении венлафаксина и имипрамина следует соблюдать осторожность.
Галоперидол
Результаты фармакокинетического исследования применения венлафаксина с галоперидолом показали 42% уменьшения общего клиренса при пероральном приеме, 70% увеличения показателя AUC, 88% увеличения показателя Cmax , но период полувыведения галоперидола остался без изменений. Это следует учитывать у пациентов, получающих сопутствующее лечение препаратами галоперидол и венлафаксин. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.
Рисперидон
Венлафаксин увеличивал показатель AUC рисперидона на 50%, но существенно не изменял фармакокинетический профиль общего активного компонента (рисперидон плюс 9-гидроксирисперидон). Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.
Метопролол
Одновременное применение венлафаксина и метопролола здоровым добровольцам в исследовании фармакокинетических взаимодействий для обоих лекарственных средств привело к повышению концентрации метопролола в плазме крови примерно на 30-40% без изменения концентрации в плазме крови активного метаболита - α-гидроксиметопролола. Клиническая значимость этих данных у пациентов с повышенной чувствительностью неизвестна. Метопролол не изменял фармакокинетический профиль венлафаксина или его активного метаболита – ОДВ. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении венлафаксина и метопролола.
Индинавир
Данные фармакокинетического исследования с применением индинавира показали уменьшение показателя AUC на 28% и уменьшение показателя Cmax индинавира на 36%. Индинавир не влиял на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.
Лекарственные средства, метаболизирующиеся цитохромом P450
Изоферменты исследования in vivo указывают, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Венлафаксин не ингибировал CYP3A4 (альпразолам и карбамазепин), CYP1A2 (кофеин) и CYP2C9 (толбутамид) или CYP2C19 (диазепам) in vivo .
Пероральные контрацептивы
Известно, что в постмаркетинговом опыте применения препарата случаи непреднамеренной беременности были зарегистрированы у лиц, принимавших оральные контрацептивы при лечении венлафаксином. Нет четких доказательств того, что эти случаи беременности были следствием медикаментозного взаимодействия с венлафаксином. Исследования взаимодействия с гормональными контрацептивами не проводились.
Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение
Депрессию связывают с повышенным риском возникновения мыслей о причинении себе увечий и суициде (суицидальные проявления). Риск сохраняется до наступления существенной ремиссии. Поскольку улучшение в течение первых нескольких недель лечения или дольше может не наступить, пациенты должны находиться под контролем до наступления улучшения. По данным общего клинического опыта известно, что риск суицида может увеличиться на ранних стадиях выздоровления.
Другие психические нарушения, для лечения которых показан венлафаксин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных проявлений. Кроме того, эти состояния могут сопровождать большое депрессивное расстройство. Предостережения, которые придерживаются при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством, необходимо также соблюдать при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.
Пациенты с суицидальными проявлениями в анамнезе или пациенты, которые демонстрируют в значительной степени суицидальное мышление до начала лечения, как известно, имеют повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или попыток суицида и во время лечения должны находиться под наблюдением. Мета-анализ плацебоконтролированных клинических исследований применения антидепрессантов у взрослых пациентов с нарушениями психики показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов младше 25 лет.
Внимательное наблюдение за пациентами, особенно за относящимися к группе высокого риска, должно проводиться вместе с медикаментозным лечением, особенно на ранней стадии лечения и после изменения дозы препарата. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть предупреждены о необходимости выявлять развитие какого-либо клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также необходимости обращения за медицинской помощью сразу же в случае появления этих симптомов.
Дети
Суицидальное поведение (суицидальные мысли или попытки суицида) и враждебность (главным образом агрессия, оппозиционное поведение и злоба) чаще наблюдались в клинических исследованиях среди детей и подростков, получавших лечение антидепрессантами, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если в связи с клинической необходимостью все равно принимается решение о проведении лечения, пациенты должны проходить тщательный контроль развития суицидальных симптомов. Кроме того, нет данных долгосрочных исследований безопасности применения препарата у детей и подростков относительно роста, созревания и когнитивного и поведенческого развития.
Как и при применении других серотонинергических средств, при лечении венлафаксином может возникнуть серотониновый синдром – потенциально опасное для жизни состояние, особенно при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут влиять на серотонинергическую нейротрансмиттерную систему (включая триптаны, СИЗОС, ИЗЗНС, трициклические антидепрессанты). литий, сибутрамин, зверобой обыкновенный ( Hypericum perforatum), опиоиды (например, фентанил и его аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон, пентазоцин, бупренорфин и комбинация бупренорфин/налоксон)) с препаратами, нарушающими метаболизм серотонина, такими как ингибиторы МАО (например, метилен) либо с прекурсорами серотонина (такими как добавки триптофана), либо с антипсихотиками или другими антагонистами допамина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения в психическом состоянии пациента (например, возбуждение, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например, тахикардия, «лабильное» АД, гипертермия), отклонения со стороны нервно-мышечной системы (например, гиперрефлексия, отсутствие координации и/или симптомы со стороны пищеварительного тракта (например, тошнота, рвота, диарея). Серотониновый синдром в наиболее тяжелой форме может напоминать ЗНС, включающий гипертермию, ригидность мышц, нестабильность со стороны вегетативной нервной системы с возможными быстрыми колебаниями жизненных показателей организма и изменениями психического статуса.
Если сопутствующее лечение венлафаксином и другими препаратами, которые могут повлиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически оправдано, рекомендуется внимательное наблюдение за пациентами, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.
Одновременное применение венлафаксина с предшественниками серотонина (например, добавки триптофана) не рекомендуется.
Узкоугольная глаукома
На фоне приема венлафаксина может возникнуть мидриаз. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с повышенным риском развития острой узкоугольной глаукомы (закрытоугольной глаукомы).
Артериальное давление
При применении венлафаксина часто сообщалось о дозозависимом повышении АД. В послемаркетинговом исследовании лекарственного средства в нескольких случаях сообщали о появлении повышенного АД тяжелой степени, что требовало немедленного лечения. Все пациенты должны находиться под наблюдением медперсонала относительно развития высокого артериального давления, а до начала лечения необходимо контролировать течение уже существующей артериальной гипертензии. Артериальное давление следует периодически проверять после начала лечения и повышения дозы препарата. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, чьи фоновые заболевания могут быть спровоцированы повышением АД, например у пациентов с нарушенной сердечной функцией.
Частота сердечных сокращений
Увеличение частоты сердечных сокращений может возникнуть особенно при применении более высоких доз препарата. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, фоновые состояния которых могут быть спровоцированы повышением частоты сердечных сокращений.
Болезнь сердца и риск развития аритмии
Применение венлафаксина пациентам с недавно перенесенным инфарктом миокарда или с нестабильной болезнью сердца в анамнезе не изучалось. Следовательно, этот препарат необходимо с осторожностью применять у этих пациентов.
В послемаркетинговом исследовании венлафаксина сообщали о случаях удлинения комплекса QTс, Torsade de Pointes (TdP), желудочковой тахикардии и возникновении сердечной аритмии с летальным исходом при применении венлафаксина, особенно при его передозировке, или у пациентов с другими факторами риска удлинения комплекса. Необходимо учитывать отношение риска и пользы к назначению венлафаксина пациентам с высоким риском развития серьезной сердечной аритмии или удлинение комплекса QTс (см. раздел Фармакодинамика).
Судороги
При лечении венлафаксином могут возникать судороги. Как и при применении всех антидепрессантов, лечение венлафаксином необходимо осторожно начинать у пациентов с наличием судорог в анамнезе; эти пациенты должны находиться под пристальным наблюдением. Лечение любого пациента, у которого возникают приступы, необходимо прекратить.
Гипонатриемия
При применении венлафаксина может развиться гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ). Чаще сообщали о возникновении этих явлений у обезвоженных пациентов или у истощенных. Пациенты пожилого возраста, пациенты, принимающие мочегонные средства и пациенты, у которых в других случаях происходит гиповолемия, имеют больший риск развития этих явлений.
Аномальное кровотечение
Лекарственные средства, ингибирующие обратный захват серотонина, могут привести к снижению функции тромбоцитов. Случаи кровотечения, связанные с применением СИОС и ИЗНС, варьировались от экхимозов, гематом, эпистаксиса и петехии до желудочно-кишечных и опасных для жизни кровоизлияний. У пациентов, принимающих венлафаксин, может повышаться риск кровоизлияний. Как и при применении других ИВС, венлафаксин необходимо осторожно применять пациентам, склонным к кровотечению, включая пациентов, получающих антикоагулянты и ингибиторы тромбоцитов. СИЗОС/СИЗОС могут увеличить риск послеродовых кровотечений (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью», «Побочные реакции»).
Уровень холестерина в сыворотке крови
Клинически значимое повышение уровня холестерина в сыворотке крови было зарегистрировано у 5,3% пациентов, получавших лечение венлафаксином, и у 0,0% пациентов, получавших плацебо, в течение не менее 3 месяцев при участии в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. При длительном лечении следует рассмотреть необходимость определения уровня холестерина в сыворотке крови.
Половая дисфункция
ИЗЗНС могут вызывать симптомы половой дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях эти симптомы продолжались после прекращения лечения.
Сопутствующее применение со средствами для похудения
Безопасность и эффективность терапии венлафаксином в комбинации со средствами для похудения, включая фентермин, не установлены. Сопутствующее применение венлафаксина и средств для похудения не рекомендуется. Венлафаксин не назначают для похудения в отдельности или в сочетании с другими препаратами.
Мания/гипомания
Мания/гипомания может возникнуть у небольшого процента пациентов с нарушениями настроения, которые получали антидепрессанты, в том числе венлафаксин. Как и при применении других антидепрессантов, венлафаксин следует осторожно назначать пациентам с биполярным расстройством в анамнезе или в семейном анамнезе.
Агрессия
Агрессия может возникнуть у небольшого количества пациентов, получавших антидепрессанты, включая венлафаксин. Сообщалось о появлении этого явления после начала лечения, изменения дозы препарата и после прекращения лечения.
Как и при применении других антидепрессантов, венлафаксин следует осторожно назначать пациентам с агрессией в анамнезе.
Прекращение лечения
Известно, что при применении антидепрессантов наблюдаются эффекты прекращения лечения и иногда эти эффекты могут быть длительными и серьезными. У пациентов при изменении режима дозирования венлафаксина, в том числе при прекращении лечения, наблюдались суицид/суицидальные мысли и агрессия. Поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, при уменьшении дозы или при прекращении лечения (см. выше в разделе «Особенности применения» - Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение и Агрессия). (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях нежелательные явления при прекращении лечения (постепенное снижение дозы и после постепенного снижения дозы) наблюдались примерно у 31% пациентов, получавших лечение с применением венлафаксина, и у 17% пациентов, получавших плацебо.
Риск возникновения симптомов отмены может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения и дозу, а также скорость снижения дозы. Чаще всего сообщали о следующих реакциях: головокружение, нарушение чувствительности (в том числе парестезия), расстройства сна (в том числе бессонница и глубокий сон), возбуждение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор и головная боль, нарушение зрения и артериальная гипертензия. Обычно эти симптомы имеют легкую и среднюю степень тяжести, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми по интенсивности. Обычно эти явления возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но поступали единичные сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, которые по невнимательности пропускали прием дозы препарата.
В целом эти симптомы проходят самостоятельно, обычно в течение 2 недель, хотя у некоторых пациентов они могут длиться дольше (2–3 месяца или дольше). Следовательно, при прекращении лечения необходимо постепенно снижать дозу венлафаксина в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от потребностей пациента (см. «Способ применения и дозы»). У некоторых пациентов прекращение лечения может занять месяцы и дольше.
Акатизия/психомоторное возбуждение
Применение венлафаксина было связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и необходимостью часто двигаться и сопровождалось неспособностью сидеть или стоять на месте. Это явление более вероятно происходит в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы препарата может нанести вред здоровью.
Сухость во рту
Сообщалось о случаях возникновения сухости во рту у 10% пациентов, получавших венлафаксин. Такое явление может увеличить риск развития кариеса, поэтому следует обратить внимание пациентов на важность соблюдения гигиены полости рта.
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом лечение СИОС или венлафаксином может влиять на гликемический контроль. Дозы инсулина и/или противодиабетических препаратов для перорального применения, возможно, придется корректировать.
Взаимодействия лекарственного средства и лабораторных исследований
Сообщалось о ложноположительных результатах скрининговых иммунологических исследований мочи на наличие фенциклидина (ФЦП) и амфетамина у пациентов, принимавших венлафаксин. Это происходит в связи с недостаточной специфичностью скрининговых исследований. Ложноположительные результаты исследований можно ожидать в течение нескольких дней после устранения терапии с применением венлафаксина. С помощью подтверждающих исследований, таких как газовая хроматография/масс-спектрометрия, можно отличить венлафаксин от ФЦП и амфетамина.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Соответствующих данных о применении венлафаксина у беременных женщин нет.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Венлафаксин следует назначать беременным женщинам только если ожидаемая польза преобладает над возможным риском.
Как и при применении других СИОС/ИЗНС, у новорожденных детей могут возникнуть симптомы отмены препарата, если венлафаксин применяли перед или незадолго до рождения ребенка. У некоторых новорожденных детей, испытывающих влияние венлафаксина в конце третьего триместра, развились осложнения, требующие парентерального питания, вспомогательной искусственной вентиляции легких или длительной госпитализации. Такие осложнения могут возникнуть сразу после рождения ребенка.
У новорожденных детей могут наблюдаться такие симптомы, если мать ребенка применяла СИЗЗС/ИЗЗНС на поздних сроках беременности: раздражительность, тремор, артериальная гипотензия, настойчивый плач и трудности во время сосания или засыпания. Эти симптомы могут возникнуть на фоне серотонинергических эффектов или симптомов воздействия препарата. В большинстве случаев эти осложнения наблюдаются сразу или в течение 24 часов после родов.
Эпидемиологические данные показали, что применение СИОС в период беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск развития персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН). Хотя исследования по изучению связи ПЛОН с применением ИЗОС не проводились, этот потенциальный риск при применении венлафаксина исключать нельзя, с учетом соответствующего механизма действия (ИЗОС).
Данные наблюдений указывают на повышенный риск (менее чем в 2 раза) послеродового кровотечения после воздействия СИЗЗС/СИЗОС в течение месяца до рождения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Период кормления грудью
Венлафаксин и его активный метаболит ОДВ выделяются в грудное молоко. В постмаркетинговый период применения препарата у грудных детей, находившихся на грудном кормлении, наблюдались плач, раздражительность и нарушение сна. Симптомы, согласующиеся с прекращением применения венлафаксина, также были зарегистрированы после прекращения кормления грудью. Риск для ребенка, находящегося на грудном кормлении, исключить нельзя. Следовательно, решение о прекращении/продолжении кормления грудью ребенка или продолжении/прекращении лечения венлафаксином следует принимать, оценив пользу от грудного кормления для ребенка и пользу от лечения препаратом Лафаксин XR для женщины.
Репродуктивная функция
Известно, что в исследованиях на крысах наблюдалось снижение фертильности, в котором как самцы, так и самки крыс испытывали влияние О-десметилвенлафаксина. Значение этого результата исследования применения препарата для человека неизвестно.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Любое психоактивное лекарственное средство может усугубить суждения, мышление и двигательные навыки. Таким образом, пациентам, получающим венлафаксин, необходимо предупредить о влиянии препарата на управление автотранспортом и работе с механизмами.
Дозы
Большие депрессивные эпизоды : рекомендуемая начальная доза венлафаксина пролонгированного высвобождения составляет 75 мг 1 раз в сутки. У пациентов, не отвечающих на применение начальной дозы 75 мг/сут, можно рассматривать увеличение дозы до максимальной, которая составляет 375 мг/сут. Дозу можно увеличивать с интервалами в 2 недели или больше. При клинической необходимости в связи с тяжестью симптомов повышения дозы можно проводить чаще, но не ранее чем через 4 дня. Из-за риска развития дозозависимых нежелательных эффектов дозу необходимо повышать только после проведения клинической оценки (см. «Особенности применения»). Необходимо поддерживать низкую эффективную дозу.
Пациенты должны получать лечение в течение достаточного периода времени, обычно в течение нескольких месяцев или дольше. Лечение необходимо регулярно просматривать в каждом конкретном случае. Более продолжительное лечение также может быть целесообразным для профилактики рецидивов больших депрессивных эпизодов (ВИЭ). В большинстве случаев рекомендованная доза для профилактики рецидивов ВИЭ такая же, как и доза, применяемая при лечении текущего эпизода.
Антидепрессанты следует продолжать применять не менее 6 месяцев после наступления ремиссии.
Генерализованные тревожные нарушения: рекомендуемая начальная доза венлафаксина пролонгированного высвобождения составляет 75 мг 1 раз в сутки. У пациентов, не отвечающих на применение начальной дозы 75 мг/сут, можно рассматривать увеличение дозы до максимальной, которая составляет 225 мг/сут. Дозу можно увеличивать с интервалами в 2 недели или больше.
Из-за риска развития дозозависимых нежелательных эффектов дозу необходимо повышать только после проведения клинической оценки (см. «Особенности применения»). Необходимо поддерживать низкую эффективную дозу.
Пациенты должны получать лечение в течение достаточного времени, обычно в течение нескольких месяцев или дольше. Лечение необходимо регулярно просматривать в каждом конкретном случае.
Социальные тревожные нарушения: рекомендуемая доза венлафаксина пролонгированного высвобождения составляет 75 мг 1 раз в сутки. Доказательств дополнительных преимуществ при применении более высоких доз нет. Однако для отдельных пациентов, не отвечающих на применение начальной дозы 75 мг/сут, можно рассматривать увеличение дозы до максимальной, которая составляет 225 мг/сут. Дозу можно увеличивать с интервалами в 2 недели или больше.
Панические расстройства: рекомендуемое применение дозы 37,5 мг/сут венлафаксина пролонгированного высвобождения в течение 7 дней. После этого дозу следует увеличить до 75 мг/сут. У пациентов, не отвечающих на дозу 75 мг/сут, можно рассматривать увеличение дозы до максимальной, которая составляет 225 мг/сут. Дозу можно увеличивать с интервалами в 2 недели или больше.
* применять препараты венлафаксина в соответствующей дозировке.
Пациенты пожилого возраста : нет необходимости в специальной коррекции дозы венлафаксина на основании только возраста пациента. Однако следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста (например, из-за возможного нарушения функции почек, возможности изменения чувствительности к нейромедиаторам и склонности к развитию этих явлений с возрастом). Необходимо всегда применять низкую эффективную дозу препарата, а при необходимости увеличения дозы препарата пациенты должны проходить тщательный контроль.
Пациенты с нарушениями функции печени: для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести необходимо учитывать возможность снижения дозы препарата на 50%. Однако из-за вариабельности показателей клиренса у пациентов желательно индивидуально подходить к подбору дозы препарата.
Существуют ограниченные данные о пациентах с нарушениями функции печени тяжелой степени. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении этой категории пациентов и следует рассмотреть возможность снижения дозы более чем на 50%. При лечении пациентов с нарушениями функции печени в тяжелой степени необходимо оценить потенциальную пользу и риск применения препарата.
Пациенты с нарушениями функции почек: хотя нет необходимости изменять дозировку для пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 30-70 мл/мин, при назначении препарата рекомендуется соблюдать осторожность. Для пациентов, нуждающихся в проведении гемодиализа, и для пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин) дозу необходимо снизить на 50%. Из-за межиндивидуальной вариабельности клиренса у этих пациентов желательно индивидуально подходить к подбору дозы препарата.
Симптомы отмены венлафаксина: следует избегать внезапного прекращения применения препарата. При прекращении лечения венлафаксином дозу следует постепенно снижать в течение как минимум 1-2 недель, чтобы снизить риск развития реакций отмены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Однако период времени, необходимый для постепенного уменьшения дозы и степени уменьшения дозы, может зависеть от дозы, длительности терапии и индивидуальных особенностей пациента. У некоторых пациентов прекращение лечения может потребоваться постепенно в течение месяцев или дольше.
В случае развития непереносимых симптомов, появляющихся после снижения дозы препарата или в результате прекращения лечения, можно восстановить ранее назначенную дозу. Впоследствии врач может продолжить снижать дозу, но более постепенно.
Способ применения.
Для перорального применения.
Венлафаксин пролонгированного высвобождения рекомендуется принимать с пищей примерно в то же время каждый день. Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая жидкостью. Их нельзя делить, раздавливать, разжевывать или растворять.
Пациенты, получавшие лечение венлафаксином в таблетках немедленного высвобождения, могут перейти на прием венлафаксина в таблетках пролонгированного высвобождения в ближайшей эквивалентной суточной дозе. Например, прием таблеток венлафаксина немедленного высвобождения в дозе 37,5 мг 2 раза в сутки можно заменить приемом таблеток венлафаксина пролонгированного высвобождения в дозе 75 мг 1 раз в сутки. Может потребоваться индивидуальная корректировка дозы препарата.
Дети.
Препарат Лафаксин XR не следует применять для лечения детей и подростков младше 18 лет.
Контролируемые клинические исследования у детей и подростков с большим депрессивным расстройством не продемонстрировали эффективность и не поддерживают применение венлафаксина у этих пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
В послемаркетинговом опыте сообщалось о передозировке венлафаксином, главным образом в сочетании с алкоголем и/или другими лекарственными препаратами. Чаще всего сообщали о таких явлениях передозировки, включая тахикардию, изменение уровня сознания (от сонливости до комы), мидриаз, судороги и рвоту. Другие явления, о которых сообщали, включают изменения показателей на электрокардиограмме (например, удлинение интервала QT, блокада ножек пучка Гиса, удлинение QRS на ЭКГ (см. раздел «Фармакологические свойства»)), желудочковую тахикардию, брадикардию, артериальную гипотензию, вертиго, также летальное последствие.
В опубликованных ретроспективных исследованиях сообщалось, что передозировка венлафаксина может быть связана с повышенным риском летальных исходов по сравнению с тем, что наблюдается при применении с антидепрессантными препаратами СИОС, но этот риск ниже по сравнению с трициклическими антидепрессантами.
Данные эпидемиологических исследований показали, что у пациентов, получавших лечение с применением венлафаксина, профиль факторов риска суицида более отягощен по сравнению с пациентами, получавшими СИОС. Степень связи выявленного повышенного риска летальных исходов, что объясняется токсичностью венлафаксина при передозировке, в отличие от некоторых характеристик пациентов, получавших венлафаксин, остается невыясненным. Назначение венлафаксина следует проводить в наименьшем количестве лекарственного средства в соответствии с надлежащим контролем пациента с целью уменьшения риска передозировки.
Рекомендуемое лечение
Рекомендуется проводить общие поддерживающие и симптоматические мероприятия; необходимо контролировать сердечный ритм и основные показатели жизненно важных функций. При наличии риска аспирации вызывать рвоту не рекомендуется. Возможно промывание желудка непосредственно после приема препарата или у пациентов с проявлением симптомов. Прием активированного угля может ограничить абсорбцию активного вещества. Маловероятно, что форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови принесут пользу пациенту. Специальные антидоты венлафаксина неизвестны.
Краткое описание профиля безопасности
Чаще всего (>1/10) нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были тошнота, сухость во рту, головная боль и интенсивное потоотделение (включая ночную потливость).
Список нежелательных явлений
Нежелательные явления приведены ниже в соответствии с классом систем органов, частотой возникновения и порядком снижения тяжести в пределах каждой частотной категории.
Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), редко (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000) до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы: редко - агранулоцитоз * , апластическая анемия * , панцитопения * , нейтропения * ; очень редко – тромбоцитопения * .
3 стороны иммунной системы: редко – анафилактическая реакция * .
Со стороны эндокринной системы: редко – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона * (СНСАДГ); очень редко – повышенный уровень пролактина в крови * .
Метаболические и пищевые нарушения: часто – снижение аппетита; редко – гипонатриемия * .
Со стороны психики: очень часто – бессонница; часто – спутанность сознания * , деперсонализация * , необычные сновидения, нервозность, снижение либидо, возбуждение * , аноргазмия; нечасто – мания, гипомания, галлюцинации, дереализация, аномальные оргазмы, бруксизм * , апатия; редко – делириум * ; частота неизвестна – суицидальное мышление и суицидальное поведение a , агрессия b .
Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль *c , головокружение, седация; часто – акатизия * , тремор, парестезия, дисгевзия; нечасто – обморок, миоклония, нарушение равновесия * , нарушение координации * , дискинезия * ; редко – ЗНС * , серотониновый синдром * , судороги, дистония*; очень редко – поздняя дискинезия * .
Со стороны органов зрения: часто – нарушение зрения, нарушение аккомодации, включая затуманенное зрение, мидриаз; редко – закрытоугольная глаукома * .
3 стороны органов слуха и лабиринта: часто – звон в ушах * ; частота неизвестна – вертиго.
Со стороны сердца: часто – тахикардия, сердцебиение * ; редко – torsade de pointes * , желудочковая тахикардия * , фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT на кардиограмме * ; частота неизвестна – стрессовая кардиомиопатия (кардиомиопатия такацубо) * .
Со стороны сосудов: часто – гипертензия, приливы; нечасто – ортостатическая гипотензия, гипотензия * .
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – одышка * , зевота; редко – интерстициальное заболевание легких * , легочная эозинофилия * .
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – тошнота, сухость во рту, запор; часто – диарея * , рвота; нечасто – желудочно-кишечное кровотечение * ; редко – панкреатит * .
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – нарушение показателей функции печени * ; редко – гепатит * .
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – гипергидроз * (включая ночную потливость) * ; часто – сыпь, зуд * ; нечасто – крапивница * , алопеция * , экхимоз, ангионевротический отек * , реакция фоточувствительности; редко – синдром Стивенса-Джонсона * , токсический эпидермальный некролиз * , мультиформная эритема * .
3 стороны костно-мышечной системы: часто – гипертонус; редко – рабдомиолиз * .
3 стороны почек и мочевыделительной системы: часто – затрудненное начало мочеиспускания, задержка мочеиспускания, частое мочеиспускание * ; нечасто – недержание мочи * .
3 стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – меноррагия * , метрорагия * , эректильная дисфункция b , нарушение эякуляции b ; частота неизвестна – послеродовое кровотечение * d .
Общие расстройства и состояние введения препарата: часто – слабость, астения, озноб * ; очень редко – кровотечение слизистой * .
Исследование: часто – уменьшение массы тела, увеличение массы тела, повышение уровня холестерина в крови; очень редко – удлинение времени кровотечения * .
* Нежелательные явления, идентифицированные в течение постмаркетингового применения препарата.
a О случаях возникновения суицидального мышления и суицидального поведения сообщали во время лечения венлафаксином или вскоре после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).
b См. См. раздел «Особенности применения».
c В объединенных результатах клинических исследований частота возникновения головных болей во время лечения венлафаксином и плацебо была схожей.
d Относится к терапевтической группе СИЗОС/СИЗОС (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Прекращение лечения венлафаксином (особенно внезапное) часто приводит к возникновению симптомов отмены. Чаще всего сообщали о таких реакциях: головокружение, нарушение чувствительности (в том числе парестезия), расстройства сна (в том числе бессонница и глубокий сон), возбуждение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, вертиго, головная боль и гриппоподобный синдром, нарушения зрения и артериальной гипертензии. Обычно эти явления были легкой или умеренной степенью интенсивности и проходили самостоятельно, однако у некоторых пациентов они могли быть тяжелыми и/или длительными. Следовательно, если нет необходимости в дальнейшем лечении венлафаксином, рекомендуется проводить постепенное прекращение лечения, снижая дозу препарата постепенно. Однако у некоторых пациентов возникали сильная агрессия и суицидальные мысли при уменьшении дозы или прекращении лечения (см.
В целом, профиль нежелательных реакций венлафаксина (в плацебо-контролируемых клинических испытаниях) у детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) был аналогичен тому, что наблюдался у взрослых. Как и у взрослых, наблюдалось снижение аппетита, похудение, повышение АД и повышение уровня холестерина в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).
В клинических исследованиях с участием детей наблюдалась такая нежелательная реакция как суицидальное мышление. Также чаще сообщали о враждебности и, особенно при больших депрессивных расстройствах, о причинении вреда.
У пациентов детского возраста наблюдались следующие нежелательные реакции: боль в животе, возбуждение, диспепсия, экхимоз, эпистаксис и миалгия.
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.
По 14 таблеток в блистере по календарной шкале; по 2 блистера в картонной пачке.
По рецепту.
Дексель Лтд./
Dexcel Ltd.
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
ул. Дексель, 1, Ор Акива, 3060000, Израиль/
1 Dexcel St., Or Akiva, 3060000, Israel.
Людям с нарушением зрения 