Инструкция к препарату Ламитор таблетки 100 мг № 30

Состав

действующее вещество: lamotrigine;

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг или 50 мг или 100 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, железа оксид желтый (Е 172), повидон, крахмалгликолят натрия (тип А), магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: плоские круглые таблетки светло-желтого цвета с линией разлома с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Код ATX N03A X09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Ламотриджин – это противосудорожный препарат, механизм действия которого связан с блокированием потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и угнетением избыточного высвобождения глутамата (аминокислоты, играющей значительную роль в развитии эпилептического приступа).

Фармакокинетика

После приема внутрь препарат быстро и полностью абсорбируется из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2,5 часа. Ламотриджин активно метаболизируется, главным метаболитом является N-глюкуронид. В среднем период полувыведения у взрослых составляет 29 часов (при монотерапии). Ламитор имеет линейный фармакологический профиль. Выводится главным образом в виде метаболитов и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой. У детей период полувыведения меньше, чем у взрослых.

Клинические свойства.

Показания

Эпилепсия

Взрослые и дети от 12 лет: монотерапия и дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса — Гасто.

Дети от 2 до 12 лет: дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса - Гасто.

После достижения контроля над приступами прием вспомогательных препаратов можно прекратить и продолжить монотерапию ламотриджином.

Монотерапия типичных малых эпилептических приступов.

Биполярные расстройства (взрослые)

Для предотвращения случаев эмоциональных нарушений (депрессия, мания, гипомания, смешанные состояния) у больных биполярными расстройствами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ламотриджину или любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Было установлено, что уридиндифосфоглюкуронилтрансфераза – это фермент, отвечающий за метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может повлечь за собой клинически значимую стимуляцию или угнетение окисных ферментов печени, участвующих в метаболизме лекарственных средств, и маловероятно, что может возникнуть взаимодействие между ламотриджином и препаратами, метаболизируемыми цитохромными Р450 ферментами. Ламотриджин может индуцировать свой метаболизм, но этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий.

Препараты, значительно подавляющие печеночные ферменты: вальпроат.

Препараты, которые значительно индуцируют печеночные ферменты: карбамазепин, фенитоин, примидин, фенобарбитал, рифампицин, лопинавир/ритонавир, атанановир/ритонавир, комбинация этинилэстрадиол/левоноргестрель (другие пероральные контрацептивы и фармацевтические препараты).

Препараты, которые не ингибируют и не индуцируют печеночные ферменты: литий, бупропион, оланзапин, оксакарбазепин, фелбамат, габапентин, леветирацетам, прегабалин, топирамат, зонизамид, арипипразол.

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами

Вальпроат, тормозящий глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза.

Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие печеночные ферменты, индуцируют метаболизм глюкуронизации ламотриджина и ускоряют метаболизм ламотриджина.

Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включавших головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, но уменьшение дозы не было изучено.

В ходе исследований с участием здоровых взрослых добровольцев, принимавших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было обнаружено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не изменял метаболизм.

В ходе исследований с участием здоровых добровольцев было выявлено, что совместное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, применявших ламотриджин с габапентином или без него, было выявлено, что габапентин не изменяет имеющийся уровень клиренса ламотриджина.

Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацином и ламотриджином изучалось путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время исследований. По этим данным, вещества не сменяют фармакокинетику друг друга.

Устойчивая концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не оказывает влияния на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15% увеличивает концентрацию топирамата.

По данным исследований, применение зонисамида (200–400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150–500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты по их связям с белками плазмы крови.

Взаимодействие с другими психотропными веществами

Есть данные, что при одновременном приеме 100 мг/сут ламотриджина и 2 г глюконата лития, применявшегося 2 раза в сутки в течение 6 дней, фармакокинетика лития не изменилась.

Многократные пероральные дозы бупропиона не оказали статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина во время исследования, лишь привели к слабому повышению уровня глюкуронида ламотриджина.

В ходе исследований с участием здоровых взрослых добровольцев прием 15 мг оланзапина уменьшал площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) и максимальную концентрацию (Cmax) ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Такой высокий эффект в клинической практике встречается редко. Прием 200 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику оланзапина.

Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг/сут не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях с участием здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином сообщалось о возникновении сонливости при применении только рисперидона. Не обнаружено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.

В ходе исследований пациентам с биполярным расстройством, получавшим ламотриджин (≥100 мг/сут), дозу арипипразола увеличили с 10 мг/сут до 30 мг/сут в течение 7 дней. В общей сложности наблюдалось примерно 10% уменьшение Cmax и AUC ламотриджина. Не ожидается, что эффект таких изменений будет иметь клинические последствия.

Эксперименты in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина, 2-N-глюкуронида лишь минимально могут влиять амитриптилин, бупропион, клоназепам, флюоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP2D6. Результаты in vitro экспериментов также позволяют утверждать, что на клиренс ламотриджина вряд ли могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин или тразодон.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

У пациенток, принимавших таблетку с комбинацией этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг, было отмечено увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, привело к снижению AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 52% и 39%. Концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва в приеме контрацептива, достигая показателей ближе к концу недельного перерыва, в среднем примерно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

В ходе исследований у женщин-добровольцев неизмененная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, являющегося частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось небольшое увеличение выведения левоноргестреля, что, в свою очередь, приводило к уменьшению AUC и Cmax левоноргестреля в среднем на 19% и 12% соответственно. Замеры сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона и эстрадиола в течение исследования показали угнетение яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови обнаружили, что нет никаких гормональных симптомов овуляции у женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестреля на активность яичниковой овуляции неизвестно. Воздействие ламотриджина в суточной дозе более 300 мг не исследовалось. Исследования других гормональных контрацептивов тоже не проводили.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

У мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, увеличивался уровень выведения и уменьшался период полураспада ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. Пациенты, сопутствующие рифампицину, должны соблюдать режим лечения, рекомендованный для терапии ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации.

По данным исследований с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, уже применяющих лопинавир/ритонавир, следует соблюдать режим терапии, рекомендованный при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации.

По данным исследований с участием здоровых добровольцев, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) снижало AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно.

Данные по изучению in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2) продемонстрировали, что ламотриджин, но не метаболит N(2)-глюкуронида является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин является более мощным ингибитором ОКТ 2, чем циметидин, с показателями IC50 53,8 µМ и 186 µМ соответственно.

Взаимодействие при проведении лабораторных тестов

Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, применяемыми для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложноположительные показатели, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо использовать альтернативный более специфический химический метод.

Особенности применения.

Кожные сыпи

В первые 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь умеренная и проходит без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, нуждавшихся в госпитализации и прекращении лечения ламотриджином. К ним относились случаи потенциально угрожающих жизни сыпей, таких как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

У взрослых, которым применяли ламотриджин в рекомендованных дозах, частота тяжелых кожных сыпей составляла примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Приблизительно в половине этих случаев диагностировался синдром Стивенса — Джонсона (1 на 1000).

Частота тяжелых кожных сыпей у больных биполярными расстройствами составляет 1 на 1000.

У детей риск возникновения серьезных кожных сыпей выше, чем у взрослых.

По данным исследований, частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных.

У детей первые признаки кожных сыпей могут быть ошибочно восприняты за инфекцию, поэтому врачи должны учитывать возможность развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают сыпь и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск возникновения кожных сыпей, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением доз, рекомендованных в схеме увеличения дозировки при терапии ламотриджином, а также сопутствующим применением вальпроата.

С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения больных, у которых ранее возникала аллергия или сыпь при применении других противоэпилептических препаратов, поскольку частота появления умеренных сыпей после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.

При появлении сыпи на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием ламотриджина, если нет доказательств, что кожная сыпь не связана с приемом лекарственного средства. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, когда оно было прекращено из-за появления сыпи вследствие предварительного лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса повторного назначения препарата необходимо учесть ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, сопровождающегося различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфоденопатию, отек лица, изменения крови и нарушения функции печени асептический менингит. Синдром может иметь разные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфоденопатия) могут возникать даже в случае отсутствия кожных сыпей. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить прием ламотриджина.

В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит носит обратимый характер, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина приводит к быстрому возвращению симптомов, часто имеющих более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита при предварительном назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими клиническими признаками и симптомами как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопении, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, гипертриглицеридемия и аномалии печеночной функции и свертывания. Симптомы возникают обычно в течение 4 нед после начала лечения. ГЛГ может быть опасным для жизни.

Пациентам необходимо предупредить о возможных симптомах, связанных с ГЛГ, и посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае их возникновения во время лечения ламотриджином.

Следует немедленно обследовать пациентов, у которых наблюдаются такие симптомы, и рассмотреть возможность диагноза ГЛГ. Терапию ламотриджином следует прекратить, если альтернативная этиология возникновения вышеупомянутых симптомов не может быть установлена.

Суицидальный риск

У больных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярного расстройства. Есть свидетельства, что больные эпилепсией и биполярным расстройством имеют повышенный суицидальный риск.

От 25 до 50% пациентов с биполярными расстройствами имеют по меньшей мере одну суицидальную попытку. Они могут ощущать ухудшение симптомов депрессии и/или появление суицидальных побуждений и поведения (суицидальность), независимо от того, применяли они препараты для лечения биполярного расстройства, в частности ламотриджин или нет.

При лечении противоэпилептическими препаратами больных с разными показаниями, включая эпилепсию, сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. Есть данные о незначительном увеличении риска суицидальных побуждений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска из-за применения ламотриджина. Поэтому больных нужно тщательно контролировать по признакам суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков больные и ухаживающие за ними должны обратиться за медицинской помощью.

Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве

За пациентами, получающими ламотриджин по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включающем появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения или при изменении дозирования. У некоторых пациентов, имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодых и пациентов, которые демонстрировали в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, может быть больше риска появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует внимательного наблюдения во время лечения.

Пациентов и лиц, ухаживающих за ними, следует предупреждать о необходимости наблюдения за любым ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения или склонностью к самоповреждению для того, чтобы немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, включающий возможное прекращение лечения, у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникают внезапно и не является частью уже существующих симптомов.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

Были получены данные, что комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг увеличивает выведение ламотриджина примерно в два раза, что, в свою очередь, уменьшает уровень ламотриджина. Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев следует увеличить (путем титрации) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). У женщин, еще не принимающих препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже принимающих гормональные контрацептивы (с недельным перерывом между курсами), возможно постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет больше, если дозу ламотриджина увеличить за день до или в течение недельного перерыва. Поэтому женщины, начинающие принимать пероральные контрацептивы или заканчивающие курс применения пероральных контрацептивов,

Другие пероральные контрацептивы и гормоносодержащие препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

В ходе исследований было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестреля и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применялся вместе с гормональными контрацептивами (комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/ левоноргестрель). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключать возможность, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентки должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например, о появлении внезапного кровотечения.

Воздействие ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2)

Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции через органические белки катионных транспортеров. Это может приводить к увеличению плазменного уровня некоторых препаратов, которые экскретируются главным образом вышеприведенным путем. Поэтому применение препарата с субстратами ОКТ 2, имеющими узкий терапевтический индекс, например дофетилидом, не рекомендуется.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофалоредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходили какие-либо существенные изменения количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Почечная недостаточность

При исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не изменялась. Однако возможна аккумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Ламитор не следует назначать пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

ЭКГ по типу синдрома Бругада

У пациентов, применявших ламотриджин, наблюдались аритмогенная аномалия ST-T и ЭКГ по типу синдрома Бругада. Необходимо взвешенно подходить к назначению ламотриджина пациентам с синдромом Бругада.

Развитие у детей

Данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.

Эпилепсия

Внезапное прекращение приема препарата, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (как, например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует уменьшать постепенно, не менее 2 нед.

Есть данные, что тяжелые эпилептические приступы могут вызвать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином.

Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение частоты возникновения приступов вместо улучшения состояния. У больных, имеющих более 1 типа приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля за другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Есть данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого не известна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства

Дети

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных побуждений и поведения у детей (возраст от 18 лет) с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Фертильность

Данных о влиянии препарата на фертильность у людей нет.

Тератогенность

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода, если женщина в период беременности лечится ингибиторами фолатов.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Общий риск, связанный с применением противоэпилептических препаратов

Женщинам репродуктивного возраста следует обратиться за советом к врачу. Во время планирования беременности необходимо просмотреть необходимость лечения противоэпилептическими средствами. Женщинам, больным эпилепсией, которые уже лечатся, следует избегать внезапного прерывания противоэпилептической терапии, поскольку это может привести к обострению приступов и иметь тяжелые последствия как для женщины, так и для ребенка.

Риск возникновения врожденных аномалий у детей, матери которых лечились противоэпилептическими препаратами, выше по сравнению с таковым в общей популяции примерно на 3%. Самыми распространенными дефектами, о которых сообщалось, были расщелина губы («заячья губа»), пороки развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Риск возникновения пороков выше при комбинированной противоэпилептической терапии по сравнению с монотерапией, поэтому следует, если возможно, применять монотерапию.

Риск, связанный с применением ламотриджина.

Проведены исследования с участием женщин, получавших монотерапию ламотриджином в I триместре беременности. В целом не были приведены свидетельства весомого увеличения риска возникновения основных врожденных пороков развития, однако по данным ограниченного количества реестров сообщалось о повышении риска возникновения такого врожденного порока как расщелина во рту. По данным контрольного исследования случаев заболевания не было продемонстрировано увеличение риска развития изолированной расщелины во рту по сравнению с другими пороками после применения ламотриджина. В случае необходимости терапии ламотриджином в период беременности следует применять минимальные эффективные дозы.

Данных о применении ламотриджина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы заключить, оказывает ли ламотриджин влияние на риск возникновения пороков развития, ассоциированных с другими препаратами.

Как и другие препараты, Ламитор следует назначать в период беременности только тогда, когда ожидаемая польза матери превышает потенциальный риск для плода.

Ламотриджин оказывает слабое ингибиторное влияние на дигидрофолатредуктазу и поэтому теоретически может повысить риск нарушения эмбрионального развития путем уменьшения уровня фолиевой кислоты (см. «Особенности применения»). Поэтому следует учесть необходимость приема фолиевой кислоты во время планирования и ранних сроках беременности.

Физиологические изменения в период беременности могут влиять на уровень ламотрижды и/или его терапевтический эффект. Были случаи уменьшения уровня ламотриджина в период беременности, что потенциально увеличивало риск потери контроля над приступами. После рождения ребенка, уровень ламотриджина может быстро увеличиться с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует проверять до, в период беременности и после родов. В случае необходимости дозу ламотриджина следует корректировать для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на уровне, который был до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Дополнительно следует контролировать дозозависимые побочные реакции после рождения ребенка.

Период кормления грудью .

Сообщалось, что ламотриджин проникает в грудное молоко в вариабельных концентрациях. При этом уровень ламотриджина у грудного ребенка может достигать 50% соответствующего уровня у матери. Поэтому у некоторых младенцев, которые находились на грудном кормлении, уровень ламотриджина в сыворотке крови мог достигать уровней, при которых был возможен фармакологический эффект.

При необходимости лечения ламотриджином следует решить вопрос о прекращении кормления грудью, учитывая пользу от лечения матери и возможный риск для ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

По данным исследований, эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управления телом и субъективный седативный эффект не отличаются от такового в группе плацебо. При приеме ламотриджина сообщалось о случаях головокружения и диплопии, поэтому пациенты должны оценить свою реакцию на лечение ламотриджином, прежде чем сесть за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку реакция на противоэпилептические лекарственные средства индивидуальна, пациенту следует проконсультироваться с врачом по поводу особенностей управления автотранспортом в этих случаях.

Способ применения и дозы.

Таблетки следует растворить в небольшом количестве воды (достаточно для того, чтобы покрыть всю таблетку) или проглотить целиком, запивая водой. Если рассчитанная доза ламотриджина, например для детей (только эпилепсия) или пациентов с нарушением функции печени не соответствует дозе целой таблетки, следует принимать наименьшую дозу, которая соответствует целой таблетке.

Эпилепсия

При монотерапии

Взрослые и дети от 12 лет (см. таблицу 1).

Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем принимают 50 мг в сутки в течение следующих 2 нед, в дальнейшем дозу повышают на 50–100 мг каждые 1–2 недели до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза равна 100–200 мг/сут за 1 или 2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться доза 500 мг/сут.

Дети от 2 до 12 лет (см. таблицу 3).

Начальная доза ламотриджина для лечения типичных малых эпилептических приступов составляет 0,3 мг/кг/массы тела в сутки за 1 или 2 приема в течение 2 нед, затем принимают 0,6 мг/кг/массы тела в сутки за 1 или 2 приема в течение следующих 2 недели. В дальнейшем дозу повышают на 0,6 мг/кг каждые 1–2 недели до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1–10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться большая доза.

Из-за риска возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

При комбинированной терапии

Взрослые и дети от 12 лет (см. таблицу 1).

Для пациентов, принимающих вальпроат (с или без других противоэпилептических препаратов), начальная доза ламотриджина составляет 25 мг через день в течение 2 нед, затем – по 25 мг каждый день в течение следующих 2 нед. После этого дозу следует увеличивать (максимально на 25–50 мг/сут) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Для пациентов, принимающих другие противоэпилептические или другие препараты, индукторы глюкуронизации ламотриджина, в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, в дальнейшем - 10 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать (максимально на 100 мг) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 200–400 мг/сут в 2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться доза 700 мг/сут.

Для пациентов, принимающих другие препараты, существенно не индуцирующие или подавляющие глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, далее – 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед. После этого дозу следует увеличивать (максимально на 50–100 мг/сут) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Таблица 1

Рекомендованная схема лечения эпилепсии для взрослых и детей от 12 лет.

Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется применять такую же схему лечения, как и для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом.

В связи с риском возникновения сыпи начальная доза и темп дальнейшего увеличения дозы не следует превышать.

Дети от 2 до 12 лет (см. таблицу 2).

Для детей, получающих вальпроат натрия в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза ламотриджина составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки за 1 прием в течение 2 нед, затем – 0,3 мг/кг массы тела в сутки. за 1 прием в течение следующих 2 недель. Далее дозу следует увеличивать (максимально на 0,3 мг/кг массы тела) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет 1–5 мг/кг массы тела в 1 или 2 приема (максимальная – 200 мг/сут).

Для детей, принимающих другие противоэпилептические или другие препараты, индукторы глюкуронизации ламотриджина, в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза составляет 0,6 мг/кг массы тела в сутки за 2 приема в течение 2 недели, затем – 1,2 мг/кг массы тела в сутки в течение следующих 2 недель. Далее дозу следует увеличивать (максимально на 1,2 мг/кг массы тела) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза составляет 5–15 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема (максимально 400 мг/сут).

Для детей, принимающих другие препараты, существенно не индуцирующие или подавляющие глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), начальная доза ламотриджина составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки за 1 или 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем – 0,6 мг/кг массы тела в сутки за 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. После этого дозу следует увеличивать (максимально на 0,6 мг/кг) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1–10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза – 200 мг/сут.

Для правильного расчета поддерживающей дозы следует контролировать массу тела ребенка.

Таблица 2

Рекомендованная схема лечения эпилепсии для детей от 2 до 12 лет (общая суточная доза в мг/кг массы тела в сутки)

* При необходимости приема рассчитанной дозы 2,5–5 мг разрешается прием 5 мг ламотриджина через день в течение первых 2 недель. Если рассчитанная доза менее 2,5 мг принимать лекарственное средство не рекомендуется.

Детям, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется применять такую же схему лечения, как для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом.

Из-за риска возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

Следует иметь в виду, что при отсутствии таблеток Ламитора в дозе 2 мг правильно начать лечение детей с массой тела менее 17 кг невозможно.

Общие рекомендации для лечения эпилепсии

При прекращении приема сопутствующих противоэпилептических препаратов для достижения монотерапии ламотриджином или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов при лечении ламотриджином следует учесть влияние, которое может возникнуть при этом, на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярные расстройства

Взрослые

Из-за риска возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

Следует соблюдать следующий переходный режим применения. Этот режим включает повышение дозы ламотриджина до достижения поддерживающей стабилизационной дозы в течение 6 недель (см. таблицу 3), после чего прием других психотропных и/или противоэпилептических препаратов можно прекратить при клинической целесообразности (см. таблицу 4).

Таблица 3

Рекомендуемая схема увеличения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении взрослых пациентов с биполярными расстройствами

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять схему наращивания дозы, рекомендуемую для сопутствующего применения вальпроата.

* Стабилизационную дозу можно изменить в зависимости от клинического ответа.

Дополнительная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например вальпроатом.

Начальной дозой для пациентов, принимающих в качестве сопутствующей терапии такой ингибитор глюкуронизации, например, как вальпроат, является 25 мг через день в течение 2 нед, затем 25 мг 1 раз в сутки последующие 2 недели. Дозу нужно увеличить до 50 мг/сут (за 1 или 2 приема) на 5-ю неделю. Обычной дозой для достижения оптимального ответа является 100 мг/сут (за 1 или 2 приема). Однако дозу можно увеличить до максимальной 200 мг/сут в зависимости от клинического ответа.

Дополнительная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина для пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина.

Начальной дозой для пациентов, принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина и не принимающих вальпроат, является 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем 100 мг в сутки (распределено на 2 приема) следующие 2 недели. Дозу нужно увеличить до 200 мг/сут (за 2 приема) на 5-ю неделю. Дозу можно увеличить до 300 мг/сут на 6-ю неделю, однако обычной дозой для достижения оптимального ответа является 400 мг/сут (за 2 приема), что может быть назначено с 7-й недели.

Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия для пациентов, применяющих другие препараты, существенно не индуцирующие или подавляющие глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начальной дозой для этих пациентов является 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем 50 мг в сутки (в 1 или 2 приема) следующие 2 недели. Дозу нужно увеличить до 100 мг/сут на 5-ю неделю. Обычной дозой для достижения оптимального ответа является 200 мг/сут (за 1 или 2 приема), однако во время исследований применяли дозы 100–400 мг.

После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы прием других психотропных препаратов можно прекратить согласно нижеприведенной схеме (см. таблицу 4).

Таблица 4

Поддерживающая стабилизационная доза при биполярных расстройствах с последующим прекращением приема сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств.

* Дозу можно увеличить при необходимости до 400 мг/сут.

Примечание . Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять режим лечения, при котором сохраняется существующая доза, а ее коррекцию проводить с учетом клинического состояния.

С последующим прекращением приема ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например вальпроата.

Необходимую стабилизационную дозу ламотриджина следует удвоить и сохранять на этом уровне после прекращения приема вальпроата.

С последующим прекращением приема индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина.

Дозу ламотриджина следует постепенно уменьшать в течение 3 недель после прекращения приема препаратов, индуцирующих глюкуронизацию.

С последующим прекращением приема других препаратов, существенно не индуцирующих или подавляющих глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует сохранять дозу, достигнутую после режима ее повышения.

Изменение дозировки ламотриджина для пациентов с биполярным расстройством при дополнительном назначении других препаратов

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов нет, но, основываясь на данных о взаимодействии лекарственных средств, может быть рекомендована нижеследующая схема (таблица 5).

Таблица 5

Изменение дозировки ламотриджина для пациентов с биполярным расстройством при дополнительном назначении других препаратов

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять режим лечения, рекомендуемый для сопутствующего применения вальпроата.

Прекращение приема ламотриджина пациентами с биполярными расстройствами

Не отмечалось повышение частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после внезапной отмены препарата по сравнению с плацебо. Поэтому прекращать прием препарата можно сразу без постепенного уменьшения дозы.

Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

Начало лечения ламотриджином пациентов, уже принимающих гормональные контрацептивы.

Хотя пероральные контрацептивы увеличивают клиренс ламотриджина, вносить коррективы в схему увеличения дозы ламотриджина в случае приема только гормональных контрацептивов не требуется. Дозу увеличивают по рекомендованной схеме в случаях, когда ламотриджин добавляется к вальпроату (ингибитору глюкуронизации ламотриджина) или к индуктору глюкуронизации ламотриджина или ламотриджин добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотриджина (табл. 1).

Начало курса лечения гормональными контрацептивами пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо увеличить в 2 раза. Рекомендуется, чтобы с начала лечения гормональными контрацептивами доза ламотриджина увеличивалась от 50 до 100 мг/сут каждую неделю в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение. Увеличение дозы не должно превышать указанный уровень, если только согласно клиническому ответу на лечение такое увеличение дозы не потребуется.

Прекращение курса лечения гормональными контрацептивами пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо уменьшить до 50%. Рекомендуется суточную дозу ламотриджина постепенно уменьшать на 50–100 мг каждую неделю (не более 25% общей дозы в неделю) в течение 3 недель, если в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение не будет указано иначе.

Применение вместе с атазанавиром/ритонавиром

Хотя применение атазанавира/ритонавира уменьшает концентрацию ламотриджина в плазме крови, изменять рекомендованные схемы увеличения дозировки ламотриджина не требуется. Увеличение дозы препарата должно основываться на рекомендациях в зависимости от схем применения ламотриджина: либо препарат добавляется к вальпроату (ингибитору глюкуронизации ламотриджина), либо к индуктору глюкуронизации ламотриджина, либо ламотриджин добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора.

Пациентам, уже применяющим поддерживающие дозы препарата и не применяющим индукторы глюкуронизации, дозу ламотриджина можно увеличивать, если добавляется лечение атазанавиром/ритонавиром, или уменьшать, если лечение атазанавиром/ритонавиром прекращается.

Больные пожилого возраста (более 65 лет)

Менять дозу не нужно. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов помладше.

Печеночная недостаточность

Начальную дозу, увеличение дозы и поддерживающую дозу необходимо уменьшить в целом на 50% пациентам с умеренной (степень В по шкале Чайлда – Пью) и на 75% – с тяжелой (степень С по шкале Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью. Увеличение дозы и поддерживающую дозу корректируют в соответствии с клиническим эффектом.

Почечная недостаточность

При назначении больным с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. При лечении больных с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотриджина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения, при лечении больных с почечной недостаточностью следует уменьшать поддерживающую дозу ламотриджина.

Повторное начало лечения

Когда пациенту, прекратившему лечение, назначается повторное начало лечения, нужно четко установить необходимость увеличения поддерживающей дозы, так как существует риск возникновения высыпаний из-за высокой начальной дозы и превышения рекомендуемой схемы повышения дозы ламотриджина. Чем больше интервал между временем приема предварительной дозы, тем больше внимания нужно уделить режиму увеличения дозы до уровня поддерживающей дозы. Когда интервал после прекращения приема ламотриджина превысил в 5 раз полувыведение, дозу ламотриджина увеличивают до поддерживающей дозы в соответствии с существующей схемой.

Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если лечение было прекращено в связи с появлением высыпаний в результате предварительного лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса повторного назначения препарата необходимо учесть ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Дети.

Действие ламотриджина как монотерапии у детей младше 2 лет или как дополнительной терапии у детей младше 1 месяца не изучали. Эффективность и безопасность ламотриджина как дополнительной терапии парциальных приступов у детей от 1 месяца до 2 лет не установлены, поэтому препарат не рекомендуется применять этой возрастной категории пациентов.

Ламотриджин не показан для применения детям с биполярным расстройством. Эффективность и безопасность применения ламотриджина для лечения биполярного расстройства у этой возрастной группы пациентов не изучали, поэтому рекомендации по режиму дозировки нельзя предоставить.

Передозировка

Есть сообщения о случаях острой передозировки (при приеме доз, в 10–20 раз превышавших максимальные терапевтические дозы), симптомами которого были атаксия; нистагм; нарушение сознания; кома, включая летальные исходы. Также наблюдались большие эпилептические приступы; сообщалось о расширении зубца QRS (задержка внутрижелудочковой проводимости).

Лечение. В случае передозировки пациента следует госпитализировать для проведения соответствующей поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

Побочные реакции распределены на 2 группы: побочные реакции при лечении эпилепсии и биполярных расстройств. Для оценки общего профиля безопасности применения препарата следует учитывать обе группы.

Эпилепсия

Со стороны кожи: кожная сыпь, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

В ходе исследований комбинированного лечения ламотриджином взрослых кожная сыпь наблюдалась у 10% больных, принимавших ламотриджин, и у 5% больных, принимавших плацебо. Сыпь была причиной прекращения приема препарата. Кожная сыпь имела макулопапулезный характер, чаще возникала в течение 8 недель от начала лечения и исчезала после прекращения приема ламотриджина (см. Особенности применения).

Изредка сообщалось о возникновении тяжелых опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя большинство пациентов поправляется после прекращения приема препарата, у некоторых из них остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти симптомы приводили к летальному исходу.

Общий риск возникновения кожных сыпи, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы увеличения доз при терапии ламотриджином, а также сопутствующим применением вальпроата.

Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, сопровождающегося различными системными симптомами.

Со стороны системы крови: гематологические отклонения (включающие нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), лимфаденопатию.

Гематологические отклонения и лимфоденопатия могут быть связаны и не связаны с синдромом гиперчувствительности.

Со стороны иммунной системы: синдром гиперчувствительности, включая такие симптомы как лихорадка, лимфоденопатия, отек лица, изменения крови и нарушения функции печени, диссеминированное внутрисосудистое свертываемость крови и полиорганная недостаточность.

Также сообщалось о высыпании как часть синдрома гиперчувствительности, сопровождавшегося различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфоденопатию, отек лица, изменения крови и нарушение функции печени. Синдром может иметь разные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфоденопатия) могут возникать даже в случае отсутствия кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить применение препарата.

Со стороны психики: агрессивность, раздражительность, тик, галлюцинации и спутанность сознания, ночные грезы.

Со стороны нервной системы: головные боли, сонливость, бессонница, головокружение, тремор, атаксия, нистагм, асептический менингит, тревожное возбуждение, потеря равновесия, двигательные расстройства, обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз, увеличение частоты приступов.

Описано, что ламотриджин может усугублять симптомы паркинсонизма у пациентов, имеющих это заболевание. Есть отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у больных с этой патологией.

Со стороны органов зрения: диплопия, занавес перед глазами, конъюнктивит.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота и диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение показателей функциональных тестов печени, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.

Нарушение функции печени обычно возникает в связи с реакциями гиперчувствительности, но есть частные случаи без видимых признаков гиперчувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы : волчанообразные реакции.

Общие нарушения: повышенная утомляемость.

Биполярные расстройства

Со стороны пищеварительного тракта: сухость во рту.

Со стороны кожи: кожная сыпь, синдром Стивенса — Джонсона.

Со стороны нервной системы: головная боль, тревожное возбуждение, сонливость, головокружение.

Со стороны костно-мышечной системы : артралгия.

Со стороны психики : ночные бред.

Общие нарушения: боли, боли в спине.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

ТОРРЕНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛТД.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Индрад Плант, Вилл. Индрад, Талука Кади, Дист. Мехсана Гуджарат 382721, Индия

или

Бадди Плант, Уилл. Бхад и Макхну Маджра, Бадди – 173205, Техсил Дист. Солан (Х.П.), Индия.