действующее вещество: тиогуанин;
1 таблетка содержит тиогуанин 40 мг
Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал картофельный, акация, стеариновая кислота, магния стеарат.
Таблетки.
Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета, с насечкой и оттиском «Т40» с одной стороны, без риска и оттиска с другой стороны.
Инсектициды и репелленты средства, аналоги пурина. Код АТХ L01B B03.
Фармакологические.
механизм действия
Тиогуанин является сульфгидрильным аналогом гуанина и действует как пуриновый антиметаболит. Он активируется в свой нуклеотида - тиогуаниловои кислоты. Метаболиты тиогуанин тормозят de novo синтез пуринов и взаимопревращения пуриновых нуклеотидов. Тиогуанин также инкорпорируется в нуклеиновые кислоты и ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты), и считается, что это приводит к его токсичность.
фармакодинамические эффекты
Обычно между тиогуанин и меркаптопурином существует перекрестная резистентность, поэтому ожидается, что больные с опухолью, резистентные к одному препарату, подвержены воздействию другого препарата.
Фармакокинетика.
абсорбция
Исследования по радиоактивным тиогуанин показывают, что пиковые уровни общей радиоактивности в крови достигается через 8-10 часов после приема внутрь препарата и в дальнейшем медленно снижаются. Исследования, которые проводились позже с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии, показали, что 6-тиогуанин является основным присутствовать тиопурин, по крайней мере первые 8:00 после внутривенного введения. Максимальные концентрации в плазме крови (61-118 нмоль / мл) могут быть получены после введения 1-1,2 г 6-тиогуанин / м 2 площади поверхности тела. Плазменные уровни распада биэкспоненциальной с начальным и конечным периодами полураспада 3 и 5,9 часа соответственно.
После перорального применения препарата в дозе 100 мг / м 2 максимальная концентрация в плазме крови (по определению высокоэффективной жидкостной хроматографии) достигается через 2-4 часа и находится в пределах от 0,03 до 0,94 нмоль / мл.
Эти уровни снижаются при одновременном употреблении пищи или рвоте.
распределение
В научной литературе имеются ограниченные данные о распределении тиогуанин в организме человека.
У детей с острым лимфобластным лейкозом 6-тиогуанин проникает в спинномозговую жидкость (СМР) после введения непрерывной инфузии в течение 24 часов в дозе 20 мг / м 2 / ч.
Метаболизм
Тиогуанин интенсивно метаболизируется in vivo . За метаболизм тиогуанин ответственные следующие четыре различные ферменты: гипоксантин (гуанин) фосфорибозилтрансферазы (Г (Г) ФРТ), который превращает тиогуанин в тиогуанозин монофосфат (6-ТГМФ), что в дальнейшем метаболизируется с помощью протеинкиназы к активным формам - тиогуанин нуклеотидов (6-TГН ) ТПМТ, который превращает тиогуанин в 6-метилтиогуанин (6-MТГ, неактивный метаболит), а также 6-ТГМФ в 6-метил-ТГМФ (неактивный метаболит) и ксантиноксидазы (КОД или КО) и альдегид-оксидазы (АО), которые также превращают тиогуанин в неактивные метаболиты. Тиогуанин сначала дезаминируется с помощью гуанин дезаминаз (ОГА) с образованием 6-тиоксантину (6-TК), и это становится субстратом для КОД, что катализирует образование 6-тиосечовои кислоты (6-TСК).
Лейкоз, главным образом острый миелобластный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз.
Гиперчувствительность к тиогуанин и к любой из вспомогательных веществ препарата.
Учитывая серьезность показаний никаких других абсолютных противопоказаний нет.
Распределительная риска на таблетке нанесена для разлома с целью облегчения глотания, а не для распределения дозы.
Если нужно разломать таблетку пополам, следует принять меры предосторожности, чтобы не испачкать руки но не вдохнуть препарат. Беременный персонал не должен контактировать с цитотоксическими веществами.
Любые неиспользованные лекарственные средства должны быть уничтожены согласно правилам утилизации цитотоксических препаратов.
Не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами имуноскомпроментованих больных (см. Раздел «Особенности применения»).
При одновременном применении других миелотоксических веществ или лучевой терапии риск миелосупрессии увеличивается.
При одновременном применении аллопуринола для подавления образования мочевой кислоты нет необходимости в уменьшении дозы Ланвис ™, как это необходимо при одновременном применении с меркаптопурином или азатиоприн.
Зафиксировано, что производные аминосалицилата (олсалазин, месалазин или сульфасалазин)
иn vitro подавляют активность фермента тиопуринметилтрансферазы, поэтому их следует с осторожностью назначать больным, которые уже параллельно применяют Ланвис ™ (см. раздел «Особенности применения»).
Ланвис ™ является активным цитотоксическим средством, следует применять только по назначению врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.
Поскольку иммунизация с применением живых вакцин потенциально может приводить к возникновению инфекционных осложнений у пациентов с ослабленным иммунитетом, ее проведение не рекомендуется. В любом случае пациенты в стадии ремиссии не должны получать иммунизацию живыми вакцинами в течение не менее 3 месяцев после окончания лечения химиотерапевтическими препаратами.
Влияние на печень
Ланвис ™ не рекомендуется применять как поддерживающую терапию или в течение похожих длительных курсов лечения в связи с высоким риском печеночной токсичности, ассоциированной с повреждением эндотелия сосудов (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Такая гепатотоксичность часто наблюдалась при лечении Ланвис ™ пациентов педиатрической популяции, больных острым лимфобластным лейкозом и при других состояниях, связанных с длительным применением тиогуанин. Препарат применяли как часть поддерживающей терапии или в течение длительного времени. Гепатотоксичность возникала несколько чаще у больных мужского пола. Обычно эта побочное действие проявляется в форме гепатовенооклюзивного заболевания (гипербилирубинемия, гепатомегалия (чувствительная на ощупь), увеличение массы тела в связи с задержкой жидкости и асцитом) и признаками портальной гипертензии (спленомегалия, тромбоцитопения и варикозное расширение вен пищевода). Гистопатологичних проявлениями гепатотоксичности могут быть гепатопортальний склероз, узелковая регенеративная гиперплазия, пелиоз печени и перипортальний фиброз. При появлении симптомов гепатотоксичности терапию Ланвис ™ следует прекратить, поскольку после отмены препарата признаки и симптомы гепатотоксичности могут исчезать.
мониторинг
Пациенты во время лечения должны находиться под постоянным контролем, включая мониторинг количества клеток крови и еженедельное проведение функциональных печеночных тестов. Ранними проявлениями гепатотоксичности является тромбоцитопения, ассоциированная с портальной гипертензией, и такая, что не коррелирует с уровнем нейтропении и спленомегалии. Сообщалось также о случаях повышения уровня печеночных ферментов как проявлений гепатотоксичности, однако это случалось не всегда.
Влияние на систему крови
Лечение Ланвис ™ приводит к угнетению функции костного мозга, что, в свою очередь, вызывает лейкопению и тромбоцитопению (см. Раздел «Влияние на печень»). Анемия наблюдается реже. При своевременном раннем прекращении лечения Ланвис ™ функция костного мозга быстро восстанавливается.
У некоторых пациентов с наследственным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) может быть индивидуально повышенная чувствительность к миелосупресивного эффекта тиогуанин, что может привести к развитию быстрого угнетение костного мозга после начала лечения Ланвис ™. Эта проблема может обостряться также при одновременном применении препаратов, подавляющих ТПМТ, как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. В некоторых лабораториях проводится тестирование на наличие дефицита ТПМТ, однако в результате такого тестирования не всегда проявляют всех пациентов с риском развития тяжелой токсичности, поэтому должен храниться постоянный контроль за количеством кровяных клеток.
В период индукции ремиссии у больных острый миелобластный лейкоз необходимо иметь соответствующие возможности для проведения поддерживающей терапии в связи с относительным периодом аплазии костного мозга, может часто встречаться у таких больных. Пациенты, получающие миелосупрессивную химиотерапию, особенно чувствительны к различным инфекциям.
В период индукции ремиссии, особенно при быстром лизисе клеток крови, необходимы соответствующие меры предосторожности во избежание развития гиперурикемии и / или гиперурикозурии, а также риска Мочекислый нефропатии (см. Раздел «Побочные реакции»).
Поскольку тиогуанин очень миелосупрессивным, во время индукции ремиссии необходимо часто проводить развернутый анализ крови. Следует тщательно наблюдать за пациентами в течение периода применения препарата.
В связи с тем, что после отмены препарата количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться, лечение следует временно прекращать при появлении первых признаков чрезмерного снижения количества вышеуказанных клеток крови.
Синдром Леша-Найхана : исходя из того, что фермент гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы отвечает за преобразование Ланвис ™ в активный метаболит, возможно, что больные с дефицитом этого фермента, а именно с синдромом Леша-Найхана, могут быть резистентны к этому препарату. Резистентность к азатиоприна (имуран), который имеет один из аналогичных активных метаболитов, была обнаружена у двух детей с синдромом Леша-Найхана.
УФ-облучения
Пациенты, применявшие Ланвис ™, более чувствительны к солнечному облучению. Следует ограничить влияние солнечного и ультрафиолетового облучения и рекомендовать пациентам носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.
непереносимость лактозы
Пациентам с непереносимостью лактозы следует учитывать, что Ланвис ™ содержит небольшое количество лактозы. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или глюкозо-галактозы мальабсорбцией, не следует принимать это лекарство.
перекрестная резистентность
Обычно существует перекрестная резистентность между тиогуанин и меркаптопурином, поэтому не следует ожидать, что пациенты с опухолью, устойчивых к одному препарату, иметь терапевтический ответ на введение другого.
Мутагенность и канцерогенность
Тиогуанин, учитывая его влияние на ДНК, потенциально мутагенным и канцерогенным.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Ланвис ™, подобно другим цитотоксических препаратов, потенциально тератогенным. В период беременности следует избегать применения Ланвис ™, особенно в I триместре беременности. В каждом отдельном случае следует оценивать соотношение потенциального риска для плода и ожидаемой пользы для матери.
Как и при лечении другими цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, обоим партнерам необходимо рекомендовать применять адекватные контрацептивные средства.
Период кормления грудью
Сообщений об экскреции Ланвис ™ или его метаболитов в грудное молоко нет. Однако считается, что матерям, которые принимают Ланвис ™, не следует кормить грудью.
фертильность
Известны отдельные случаи, когда у женщин, мужья которых применяли комбинации цитотоксических препаратов, включая Ланвис ™, рождались дети с врожденными пороками.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Данных о влиянии тиогуанин на способность управлять автотранспортом или другими механизмами нет. Вредное воздействие на эти цели не может быть предусмотрен исходя из фармакологических свойств препарата.
Точная доза и длительность лечения зависят от вида и дозы других цитотоксических препаратов, применяемых вместе с Ланвис ™.
Если нужно разломать таблетку пополам, следует принять меры предосторожности, чтобы не испачкать руки но не вдохнуть препарат.
Абсорбция Ланвис ™ после приема вариабельна, уровень препарата в плазме крови может снижаться в результате рвоты или приема пищи.
Ланвис ™ можно коротким курсом применять на любой стадии терапии, предшествующего поддерживающем курса лечения, а именно: на стадии индукции, консолидации и интенсификации лечения. Однако не рекомендуется его применение в течение поддерживающей терапии или похожих длительных курсов лечения в связи с высоким риском печеночной токсичности (см. Раздел «Особенности применения»).
взрослые
Для взрослых обычная доза составляет 60-200 мг / м 2 поверхности тела в сутки.
Пациенты пожилого возраста
Специальных рекомендаций по дозированию у пациентов пожилого возраста нет (см. «Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью»).
В различных комбинациях режимов химиотерапии Ланвис ™ следует применять для лечения пациентов пожилого возраста с острой лейкемией в тех же дозах, что и у пациентов младшего возраста.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью
Следует рассмотреть необходимость уменьшения дозы у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.
Пациенты с дефицитом TПMT
Пациенты с наследственной отсутствием активности (незначительной или полной) тиопурин S-метилтрансферазы (TПMT) имеют повышенный риск тяжелой токсичности от тиогуанин при применении обычных доз Ланвис ™ и обычно требуют значительного снижения дозы. Оптимальная начальная доза для пациентов с гомозиготной недостаточностью TПMT не установлена (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
Большинство пациентов с гетерозиготной недостаточностью TПMT могут переносить рекомендуемые дозы Ланвис ™, но для некоторых может потребоваться снижение дозы. Существуют тесты на наличие ТПМТ (генотипической или фенотипическую) (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Следует рассмотреть необходимость снижения дозы пациентам с нарушением функции печени.
ввод
Препарат применять перорально.
дети
Для педиатрической популяции применять такое же дозы, как для взрослых, с коррекцией дозы в соответствии с площади поверхности тела.
Передозировки.
Симптомы и признаки
Главная токсическое действие направлено на костный мозг. Гематологическая токсичность будет более глубоким при хронической передозировке, чем при однократном применении препарата Ланвис ™.
лечение
В связи с отсутствием какого-либо антидота следует внимательно контролировать картину крови и, в случае необходимости, проводить общую поддерживающую терапию и переливание крови. Дальнейшую терапию следует проводить по клиническим показаниям или в соответствии с рекомендациями национального центра токсикологии, если такие существуют.
По частоте возникновения побочные реакции сгруппированы в соответствии со следующими критериями: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1 / 10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).
а см. раздел «Описание отдельных побочных реакций»
Описание отдельных побочных реакций
Заболевания пищеварительной системы
Печеночная токсичность в сочетании с повреждением эндотелия сосудов при применении Ланвис ™ для поддерживающей терапии или другой аналогичной длительной терапии встречается с частотой «очень часто», применение препарата в этом случае не рекомендуется (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения» ).
Обычно эта побочное действие проявляется в форме гепатовенооклюзивнои болезни (гипербилирубинемия, гепатомегалия (чувствительная на ощупь), увеличение массы тела в связи с задержкой жидкости и асцитом) и признаками и симптомами портальной гипертензии (спленомегалия, тромбоцитопения и варикозное расширение вен пищевода). Может также повыситься уровень печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и гамаглутамилтрансаминазы, а также может возникнуть желтуха. Гистопатологичних проявлениями гепатотоксичности могут быть гепатопортальний склероз, узелковая регенеративная гиперплазия, пелиоз печени и перипортальний фиброз.
Симптомы гепатотоксичности исчезают после прекращения лечения при коротком или длительном курсе лечения.
Редко существуют отдельные сообщения о случаях центролобулярных печеночного некроза, которые возникали у пациентов, получавших комбинированную химиотерапию, пероральные контрацептивы, высокие дозы Ланвис ™ и употребляли алкоголь.
Также встречаются следующие побочные эффекты, которые были зарегистрированы редко фотосенсибилизация, нарушение электролитного баланса, атаксия, высыпания, шум в ушах, сердечно-сосудистые нарушения, глухота и окулогирные кризиса.
Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции
Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции после регистрации препарата имеет большое значение. Это позволяет осуществлять длительный мониторинг польза / риск этого лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательные реакции через национальную систему сообщений.
5 лет.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.
По 25 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Аспен Фарма Трейдинг Лимитед.
3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия.
Людям с нарушением зрения 