действующее вещество: leflunomide;
1 таблетка содержит лефлуномида 20 мг
вспомогательные вещества: старлак *, повидон, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, тальк, колликоат IR белый II.
* Старлак: лактоза, крахмал кукурузный.
Таблетки, покрытые оболочкой.
Иммуносупрессоры. Код АТС L04A A13.
Активная фаза ревматоидного артрита у взрослых пациентов; активная фаза псориатического артрита.
Недавно перенесено или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксических болезнь-модифицирующими антиревматическими средствами (ХМАРЗ) (например метотрексатом) может приводить к повышению риска возникновения серьезных побочных реакций; таким образом, начало лечения лефлуномидом следует тщательно взвешивать с учетом этих аспектов польза / риск.
Кроме этого, переход с лефлуномида на другой ХМАРЗ без последующей процедуры вывода (см. Раздел «Особенности применения») также может повышать риск возникновения серьезных побочных реакций, даже после длительного периода после перехода.
Повышенная чувствительность к лефлуномида (особенно в анамнезе с синдромом Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, полиморфную эритемой) или к другим компонентам препарата.
Нарушение функции печени.
Тяжелые иммунодефицитные состояния (в т. Ч. СПИД).
Выраженные нарушения костно-мозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения в результате других причин не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом.
Инфекции тяжелого течения.
Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (через незначительный опыт клинических наблюдений в этой группе больных).
Тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме).
Лефлуномид назначают как болезнь-модифицирующего антиревматическими средство (ХМАРЗ). Лечение лефлуномидом должен назначать и контролировать специалист, с опытом лечения ревматоидного и псориатического артрита.
Одновременно и с одинаковой периодичностью следует контролировать уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или глютамопируваттрансферазы сыворотки крови (ГПТС), выполнять развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов:
Лечение лефлуномидом начинают с насыщающей дозы, которая составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Далее рекомендуется поддерживающая доза, которая составляет при ревматоидном артрите 20 мг 1 раз в сутки. Если поддерживающая доза 20 мг плохо переносится пациентом, дозу можно уменьшить до 10 мг 1 раз в сутки.
При необходимости применения дозы 10 мг следует принимать таблетки с соответствующим содержанием действующего вещества.
Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения пациентов с псориатическим артритом в активной фазе составляет 20 мг 1 раз в сутки.
Терапевтический эффект начинает проявляться через 4-6 недель от начала лечения и может усиливаться в течение 4-6 месяцев. Как правило, препарат следует принимать длительное время.
Таблетки следует глотать, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от приема пищи.
Классификация предполагаемой частоты побочных явлений: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, ≤ 1/100) редко (≥ 1/10 000, ≤ 1/1000); очень редко (≤ 1/10 000), включая единичные сообщения.
В каждой группе по частоте побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их тяжести.
Инфекции и инвазии: редко - тяжелые инфекции, включая сепсис (в том числе случаи с летальным исходом).
Как и другие иммуносупрессоры, лефлуномид может увеличить чувствительность больных к различного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции.
Таким образом, может вырасти риск развития инфекций, в частности ринита, бронхита и пневмонии.
Доброкачественные новообразования, злокачественные новообразования и неспецифические (кисты и полипы) . При применении некоторых иммуносупрессоров повышается риск возникновения злокачественных новообразований, в частности лимфопролиферативных.
Со стороны крови: часто - лейкопения (лейкоциты> 2 г / л); редко - анемия, тромбоцитопения редко - панцитопения, лейкопения (лейкоциты
Недавнее, сопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксических агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических эффектов.
Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции легкой степени; очень редко - анафилактические / анафилактоидные реакции, васкулит (включая кожный некротизирующий васкулит).
Со стороны обмена веществ: часто - повышение уровня КФК; редко - гипокалиемия, гиперлипидемия , гипофосфатемия; редко - повышение уровня лактат-дегидрогеназы; неизвестно (единичные сообщения) - снижение содержания мочевой кислоты.
Психические нарушения: редко - тревожное состояние.
Со стороны нервной системы: часто - парестезии, головная боль, головокружение, очень редко - периферические нейропатии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - умеренное повышение артериального давления; редко - значительное повышение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная пневмония (в том числе случаи с летальным исходом).
Со стороны пищеварительного тракта: часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе, поражение слизистой оболочки ротовой полости (стоматит, язвы) редко - нарушения вкуса; очень редко - панкреатит.
Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение уровня печеночных трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ)), реже - рост уровня гамма-глутатион- трансферазы и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия; редко - гепатит, желтуха, холестаз, очень редко - тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность или острый некроз печени (в том числе случаи с летальным исходом).
Со стороны кожи и придатков: часто - повышенное выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макулопапулезная сыпь), зуд, сухость кожи; редко - крапивница очень редко - полиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - тендосиновиит; редко - разрыв сухожилий.
Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно - почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы: неизвестно (единичные сообщения) - снижение количества и подвижности сперматозоидов (обратимое).
Общие нарушения: часто - анорексия, потеря веса (как правило, незначительна), астения.
Активный метаболит лефлуномида, А771726, характеризуется длительным периодом полувыведения, обычно от 1 до 4 недель. При возникновении тяжелых побочных эффектов лефлуномида или если необходимо быстрое выведение А771726 по другим причинам, следует проводить процедуру элиминации, описанную в разделе «Особенности применения». Процедуру можно повторить по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые иммунологические / аллергические реакции вроде синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры элиминации обязательна.
Симптомы: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, рост биохимических показателей функции печени, анемия, лейкопения, зуд и сыпь.
Лечение: рекомендуется для ускорения вывода (элиминации) препарата из организма употреблять перорально холестирамин или активированный уголь. Длительность терапии определяется индивидуально в зависимости от клинической картины.
Процедуру элиминации можно повторять при наличии клинических показаний.
Нет необходимости в проведении гемодиализа или хронического перитонеального диализа, поскольку в исследованиях было показано, что первичный метаболит лефлуномида А771 726 НЕ диализируется.
беременность
Есть подозрения на то, что активный метаболит лефлуномида, А771726, вызывает тяжелые дефекты развития плода при применении препарата в период беременности.
Препарат противопоказан в период беременности!
Не назначают женщинам репродуктивного возраста, не использующие надежной контрацепции в период лечения или после лечения при условии, что уровень активного метаболита составляет более 0,02 мг / мл.
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончания лечения ( см. «Период ожидания» в разделе «Особенности применения» ) или до 11 дней после окончания лечения (см. Сокращенный "период элиминации» в разделе «Особенности применения» ).
Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом!
Больную следует предупредить, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врач должен взвесить риск, которому может подвергнуться беременная, принимая препарат, и сообщить об этом пациентку. При первой задержке месячных можно уменьшить риск для плода через прием лефлуномида путем назначения процедуры элиминации лефлуномида из организма.
Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуют выполнить одну из процедур элиминации (см. «Особенности применения») лефлуномида с целью максимального уменьшения возможного токсического воздействия А771726 на плод (концентрация А771726, ниже 0,02 мг / л, считается повязкам связанной с минимальным риском для плода).
лактация
Лефлуномид и его метаболиты могут попадать в грудное молоко. В связи с этим женщинам, которые кормят грудью, противопоказан прием лефлуномида.
Препарат не применяют детям (эффективность и безопасность применения при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены).
Не рекомендуется одновременное применение гепатотоксических или гематотоксических ХМАРЗ (например метотрексата).
Активный метаболит лефлуномида, A771726, имеет длинный период полувыведения, который, как правило, составляет от 1 до 4 недель. Могут возникать серьезные нежелательные действия (например гепатотоксическое действие, гематотоксических действие или аллергические реакции, см. Ниже) даже в том случае, если лечение лефлуномидом было приостановлено. Таким образом, при возникновении таких токсичных действий или любой другой причине следует провести процедуру вывода. Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей.
Процедуры вывода и другие рекомендуемые действия в случае желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Беременность».
Со стороны печени
Сообщалось о редких случаях тяжелой формы заболевания печени, включая случаи с летальным исходом, которые имели место во время лечения лефлуномидом. Большинство этих случаев возникала в течение первых 6 месяцев лечения. Часто имело место одновременное лечение другими гепатотоксическими лекарственными средствами. Считается целесообразным осуществление мониторинга строгого соблюдения рекомендаций.
Уровни АЛТ (ГПТС) следует проверять перед началом применения лефлуномида, а также с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в 2 недели), в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель после его окончания.
При повышении уровня АЛТ (ГПТС) в 2-3 раза более верхнюю границу нормы следует рассматривать возможность снижения дозы от 20 мг до 10 мг и еженедельно должен осуществляться мониторинг. Если повышение уровня АЛТ (ГПТС) более 2 раз более верхнюю границу нормы продолжается или если имеет место повышение уровня АЛТ более 3 раз более верхнюю границу нормы, то прием лефлуномида следует прекратить и начать процедуру вывода. Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения лефлуномидом до нормализации уровня печеночных ферментов в норму.
В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлуномидом.
гематологические реакции
Вместе с контролем уровней АЛТ, перед началом лечения лефлуномидом, а также 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и 1 раз в 8 недель после его окончания должен проводиться развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов.
У пациентов с предварительно существующей анемией, лейкопенией и / или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или у пациентов с риском развития угнетения функции костного мозга существует повышенный риск гематологических расстройств. При возникновении таких эффектов следует рассматривать возможность осуществления вывода с целью уменьшения уровней A771726 в плазме крови.
В случае тяжелых гематологических эффектов, включая панцитопению, прием препарата и любое одновременное миелосупрессивными лечения следует прекращать и начинать процедуру вывода лефлуномида.
Переход на другие способы лечения
Поскольку лефлуномид на долгое время остается в организме, переход на другой ХМАРЗ (например метотрексат) без проведения процедуры вывода может повысить вероятность возникновения дополнительных рисков даже после длительного периода после перехода (т.е. кинетической взаимодействия, токсического действия на органы).
Так же недавно перенесенное лечение гепатотоксичными или гематотоксических лекарственными средствами (например метотрексатом) может приводить к усилению побочных действий; таким образом, начало лечения лефлуномидом необходимо тщательно взвешивать с учетом этих аспектов польза / риск, а на начальном этапе после перехода рекомендуется осуществления внимательного мониторинга.
Со стороны кожи
В случае язвенного стоматита прием лефлуномида следует прекратить.
Сообщалось об очень редких случаях синдрома Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз у пациентов, лечившихся лефлуномидом. Только возникают реакции со стороны кожи и / или слизистой оболочки, которые дают повод для подозрения развития таких тяжелых реакций, прием препарата лефно ® и любых других лекарственных средств, которые предположительно могут быть связаны с возникновением таких реакций, следует прекращать, и немедленно начинать процедуру вывода лефлуномида. В таких случаях важное значение имеет полный вывод, а повторное применение лефлуномида противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»).
Инфекционные болезни
Известно, что лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, подобные лефлуномида, могут вызывать у пациентов большую склонность к инфекционным заболеваниям, включая оппортунистические инфекционные заболевания. Инфекционные заболевания могут быть более тяжелыми, и, таким образом, могут требовать раннего и интенсивного лечения. В случае возникновения тяжелых неконтролируемых инфекционных заболеваний может потребоваться приостановлении лечения лефлуномидом и проведение процедуры вывода.
Сообщалось о редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоцеребральнои дистрофии (ПМЛД) у пациентов, которые получали лефлуномид вместе с другими иммуносупрессивными средствами.
Пациенты с туберкулиновой реактивностью должны подлежать тщательному мониторингу за риска реактивации туберкулеза.
Со стороны дыхательной системы
Сообщалось о интерстициальный легочный процесс при лечении лефлуномидом (см. Раздел «Побочные эффекты»). Интерстициальный легочный процесс представляет собой потенциально фатальный расстройство, которое может возникать в острой форме во время терапии. Такие симптомы со стороны легких как кашель и затрудненное дыхание могут быть причиной прекращения терапии и, в зависимости от ситуации, проведения дальнейшего обследования.
артериальное давление
Артериальное давление следует проверять перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его проведения.
Период «ожидания»
Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови будет выше 0,02 мг / л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация уменьшается до уровня ниже
0,02 мг / л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.
Впервые концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.
Повторно концентрация А771726 в плазме крови определяется как минимум через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг / л, не ожидается тератогенного риска.
Процедура «элиминации» (вывод)
После прекращения лечения лефлуномидом назначают
Продолжительность процедуры может меняться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.
Независимо от выбранного способа элиминации препарата к моменту оплодотворения следует дважды, с интервалом не менее 14 дней, проверять концентрацию А771726 в плазме, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А771726 ниже 0,02 мг / л . Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо переждать 2 года после отмены препарата. Если период ожидания примерно 2 года при условии надежной контрацепции признан неприемлемым, то необходимо рекомендовать проведение процедуры «элиминации».
И холестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают 100% гарантии в период «элиминации». Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Репродукция (рекомендации для мужчин)
Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсического действия на плод с их стороны. Также во время лечения лефлуномидом следует обеспечивать надежную контрацепцию.
Специальных данных о риске токсического действия на плод со стороны мужа нет, однако для минимизации любого возможного риска мужчинам, желающим стать отцом, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и приема колестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 суток или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки в течение 11 суток.
В любом случае сначала определяется концентрация A771726 в плазме крови. После этого концентрация A771726 в плазме крови должен повторно определяться как минимум через 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме крови меньше 0,02 мг / л, а также после периода ожидания по крайней мере в 3 месяца, риск токсического действия на плод очень низкий.
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
лактоза
В состав препарата входит лактоза. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимость галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
крахмал кукурузный
В состав препарата входит крахмал кукурузный, поэтому его не следует применять больным целиакией (глютеновой энтеропатии).
В случае возникновения такого побочного эффекта головокружение может нарушиться способность пациента концентрировать внимание и проявлять необходимую реакцию. В подобных случаях пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами.
Усиление побочных явлений возможно в случаях недавнего предыдущего, а также одновременного с лефно ® применения гепатотоксических или гематотоксических препаратов, а также при применении этих препаратов после лечения без учета периода, необходимого для полной элиминации препарата из организма. Таким образом, на начальном этапе после перехода рекомендуется осуществления более тщательного мониторинга уровня печеночных ферментов и гематологических параметров.
Применение колестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному уменьшению концентрации активного метаболита лефлуномида. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и / или нарушением его желудочно-кишечного диализа.
При одновременном применении лефлуномида (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) наблюдалось повышение активности печеночных ферментов в 2-3 раза.
Рекомендуется, чтобы пациенты, которые принимают лефлуномид, не проходили лечение холестирамином или порошкообразным активированным углем, поскольку это приводит к быстрому и значительному уменьшению концентрации A771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что механизм этого явления обусловлен приостановкой печеночной метаболического цикла и / или желудочно-кишечным диализом A771726.
Пациенты, которые получали лечение препаратами группы нестероидных противовоспалительных средств и / или ГКС до начала лечения лефно ® , могут продолжать их применение одновременно с препаратом лефно ® .
Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно неизвестны.
При одновременном применении лефлуномида и метотрексата отмечается повышение уровня печеночных ферментов.
Имеются сообщения об увеличении протромбинового времени при применении лефлуномида в сочетании с варфарином.
Назначение лефлуномида одновременно с противомалярийными препаратами, которые применяются для лечения ревматизма (хлорхинолоны, гидроксихлорхинолоны), препаратами золота (перорально или внутримышечно), Д-пеницилламин, азатиоприн и другими иммуносупрессивными препаратами (циклоспорином, метотрексатом) до сих пор изучено недостаточно.
Данные о несовместимости лефлуномида с другими препаратами отсутствуют.
Исследование иn vitro свидетельствуют, что A771726 ингибирует активность цитохрома P4502C9 (CYP2C9). При одновременном применении лефлуномида и НПВП, которые метаболизируются CYP2C9, проблемы с безопасностью не наблюдалось. Рекомендуется принятие мер безопасности в случае, когда лефлуномид применяется с такими средствами, отличными от НПВП, которые метаболизируются CYP2C9, как фенитоин, толбутамид, варфарин и фенопрокумон.
Вакцинация.
Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период приема лефлуномида нет, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. Длительный период полувыведения требует определения сроков, когда применение живой вакцины может быть разрешено после прекращения лечения лефлуномидом.
Фармакологические . Лефлуномид - иммуномодулирующее средство изоксазолового ряда. Он блокирует синтез пиримидина путем обратимого ингибирования фермента дигидрооротатдегидрогеназы, за счет чего оказывает антипролиферативное действие на активированные лимфоциты, играющие важную роль в патогенезе ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит псориатический артрит, а также при кожных проявлениях псориаза, который является аутоиммунным
Т-клеточно-опосредованным заболеванием.
Фармакокинетика . Абсорбция препарата не зависит от приема пищи и составляет 82-95%.
Период достижения стабильной концентрации препарата в плазме крови составляет приблизительно 2 месяца ежедневного приема (при условии, что в начале лечения не применяется ударная доза). Лефлуномид путем первичного метаболизма в стенке кишечника и в печени быстро превращается в активный метаболит А771 726, с которым связана практически вся активность лефлуномида и который является единственным меченым метаболитом, выявленным в плазме крови, моче, кале.
Неизменный лефлуномид появляется в плазме крови в очень незначительных концентрациях.
Клинический эффект препарата линейно связан с концентрацией А771 726 в плазме крови и суточной дозы лефлуномида. При применении в дозе 20 мг в сутки средняя концентрация А771 726 в плазме крови сстановила 35 мкг / мл. Концентрация в плазме крови при многократном приеме превышает таковую при однократном в 33-35 раз.
В плазме крови А771 726 интенсивно связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция А771 726 составляет около 0,62%.
Метаболическая трансформация лефлуномида в А771 726 и дальнейший метаболизм А771 726 не контролируется каким-либо одним определенным ферментом и происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях.
Вывод А771 726 происходит медленно (клиренс - около 31 мл / г). Период полувыведения у больных составляет примерно 2 недели. Выводится в равной степени с мочой (в виде глюкуронидов - производных лефлуномида, оксаниловой кислоты - производного А771 726) и с калом - в неизмененном виде.
Пероральное введение больному суспензии активированного угля или холестирамина значительно ускоряет и увеличивает выведение А771 726. Считается, что подобный эффект возникает благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и / или прерыванию кишечно-печеночной рециркуляции.
Согласно результатам исследований холестирамин, который перорально применяли в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 24 часов, уменьшал уровне A771726 в плазме крови приблизительно на 40% через 24 часа и на 49-65% через 48 часов.
Было показано, что применение активированного угля (порошка в виде суспензии) перорально или через назогастральный зонд (50 г через каждые 6:00 в течение 24 часов) уменьшает концентрации активного метаболита A771726 в плазме крови на 37% из-за
24 часа и на 48% через 48 часов.
овальные двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые оболочкой.
2 года.
Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.
По рецепту.
КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВД. ЛТД.
СП 289 (А), РИИКУ Индл. Ареа, Чопанки, Бхивади (Радж.), Индия.
Людям с нарушением зрения 