Инструкция к препарату Лекокса капсулы твердые 200 мг №30(10Х3)

Состав:

действующее вещество: целекоксиб;

1 твердая капсула содержит целекоксиба 100 мг или 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрия лаурилсульфат; натрия кроскармелоза; повидон; спирт изопропиловый; магния стеарат;

капсулы по 100 мг: капсула (железа оксид красный (E 172), титана диоксид (E 171), желатин);

капсулы по 200 мг: капсула (диоксид титана (E 171), желатин).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 100 мг –; твердые желатиновые капсулы размером №2, непрозрачные, крышечка и корпус бежевого цвета, содержащие порошок белого или почти белого цвета;

капсулы по 200 мг –; твердые желатиновые капсулы размером №0, непрозрачные, крышечка и корпус белого цвета, содержащие порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксибы. Код АТХ M01A H01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм его действия связан с ингибированием синтеза простагландинов, преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, достигнутые во время терапии, приводили к эффектам in vivo.

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровня простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства.

Влияние на тромбоциты.

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение целекоксиба в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не влияло на уменьшение удлинение времени свертывания крови. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб нельзя применять как заменитель ацетилсалициловой кислоты для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.

Задержка жидкости.

Угнетение синтеза простагландина Е2 (ПГE2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГE2 ингибирует реабсорбцию воды в сборных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Показатели влияния целекоксиба увеличиваются примерно пропорционально дозе после применения 200 мг 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Целекоксиб характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками плазмы крови. Целекоксиб метаболизируется главным образом CYP2C9 с периодом полувыведения примерно 11 часов.

Абсорбция.

После перорального применения максимальный уровень целекоксиба в плазме крови достигается примерно через 3 часа. В случае приема натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки как максимальный уровень целекоксиба в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) приблизительно пропорциональны дозе; при более высоких дозах значения Cmax и AUC увеличиваются сублинейно (см. раздел «Влияние на употребление пищи»). Исследование абсолютной биодоступности целекоксиба не проводилось. При многократном применении равновесное состояние достигается на пятый день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев приведены в таблице 1.

Таблица 1

Кинетика распределения разовой дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев1

Vss/F –ndash; объем распределения в равновесном состоянии.

CL/F –ndash; плазменный клиренс.

Влияние употребление пищи.

При применении целекоксиба с пищей с высоким содержанием жиров Cmax наблюдались с задержкой примерно на 1 часа с повышением общей абсорбции (AUC) от 10% до 20%. При применении целекоксиба натощак в дозах свыше 200 мг наблюдается сублинейное увеличение значений Cmax и AUC, которые связывают с его низкой растворимостью в водной среде.

Одновременное применение целекоксиба с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению его концентрации в плазме крови со снижением показателя Cmax на 37% и AUC на 10%. Целекоксиб в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от еды. Для улучшения всасывания более высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) следует применять вместе с пищей.

У здоровых взрослых добровольцев общее влияние при системном применении (AUC) целекоксиба не отличалось при проглатывании капсулы и разведении ее содержания в яблочном пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдалось никаких значимых изменений показателей Cmax, времени достижения максимальной концентрации (Tmax) или периода полувыведения (t1/2) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 97%). Исследования in vitro доказывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени – с α1-кислотным гликопротеином. Видимый объем распределения в состоянии равновесия составляет примерно 400 л, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественного связывания с эритроцитами.

Метаболизм.

Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется с помощью CYP2C9. В плазме крови человека было обнаружено 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности по ингибированию ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция.

Целекоксиб выводится главным образом путем печеночного метаболизма и лишь небольшое количество (менее 3%) неизмененного вещества выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы целекоксиба, меченного радиоизотопом, приблизительно 57% дозы выводилось с калом и 27%. с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозы), при этом в моче также обнаруживалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость целекоксиба удлиняет процесс абсорбции, что делает t1/2 более вариабельным. Эффективный t1/2 составляет примерно 11 часов при применении натощак. Клиренс плазмы крови составляет примерно 500 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (возрастом от 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40 % выше и AUC –; на 50% выше, чем у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В общем, корректировать дозу пациентам пожилого возраста не нужно. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети.

В клиническом исследовании у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела 10 кг с поражением одного или многих суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита. экспериментальной форме суспензии для перорального применения Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (некорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба возрастает менее пропорционально увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 кг и 25 кг клиренс будет меньше на 40 % и 24 % соответственно по сравнению с взрослыми пациентами с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела 12 и 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела подобную концентрацию целекоксиба в плазме крови до наблюдавшейся во время клинического исследования, в котором была продемонстрирована не меньшая эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы&raquo ;). Исследований применения целекоксиба пациентам с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела

Пациенты разных рас.

Учитывая результаты мета-анализа фармакокинетических исследований, было сделано предположение, что значение AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40% выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Фармакокинетическое исследование у пациентов с легкими (класс А по классификации Чайлда−П’ю) и умеренными (класс В по классификации Чайлда−П’ю) нарушениями функции печени показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается примерно на 4; и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля. Поэтому рекомендованную суточную дозу целекоксиба следует уменьшить приблизительно на 50% при применении пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс по классификации Чайлда Minus).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с ХПН (скорость клубочковой фильтрации 3560 мл/мин) была примерно на 40% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значительной связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба обнаружено не было.

Исследование взаимодействия лекарственных средств.

Исследования in vitro свидетельствуют, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2C9, 2C19 или 3A4. Исследования in vivo показали следующее.

Ацетилсалициловая кислота.

При применении НПВС с ацетилсалициловой кислотой степень их связывания с белками плазмы крови снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПВС не изменялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Клинически значимые взаимодействия НПВС с ацетилсалициловой кислотой указаны в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Препараты лития.

В исследовании, которое проводили с участием здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались примерно на 17% у тех пациентов, которые применяли 450 мг препарата лития 2 раза в сутки в комбинации с целекоксимом в дозе 20; 2 раза в сутки по сравнению с теми, кто применял только препарат лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол.

Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, осуществляемого изоферментом P450 2C9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие лекарственные средства.

Были проведены исследования in vivo по изучению влияния целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий  , фенитоина и толбутамида, но клинически значимых взаимодействий обнаружено не было.

Фармакогеномика.

У отдельных пациентов с генетическим полиморфизмом (гомозиготностью по CYP2C9*2 и полиморфизмом CYP2C9*3) наблюдается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные данные, опубликованные в четырех отчетах, включавших в общей сложности 8 пациентов, гомозиготных по CYP2C9*3/*3, показали, что у этих пациентов системные уровни целекоксиба были в 3 раз выше сравнительно сравнительно с пациентами с генотипами CYP2C9*1/*1 и *I/*3. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с другими полиморфизмами CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11, не оценивалась. По расчетам, частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет от 0,3% до 1,0% для разных этнических групп (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В процессе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (PRECISION; NCT00346216) комплексной безопасности для сердечно-сосудистой системы у пациентов с остеоартритом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями с высоким риском их развития сравнивался. ибупрофеном. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы 100 мг целекоксиба 2 раза в сутки, 600 мг ибупрофена 3 раза в сутки или 375 мг напроксена 2 раза в сутки с возможностью увеличения дозы при необходимости для лечения боли.

Для оценки не меньшей эффективности (80%) экспертами рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists&Coloration, APTC) была определена первичная комбинированная конечная точка, включавшая в себя летальные случаи из-за сердечно-сосудистых заболеваний (включая кровоизлияний), нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт. Всем пациентам был назначен в открытом режиме эзомепразол (20–40 мг) как гастропротектор. Рандомизация у группы лечения была стратифицирована по исходному уровню применения низких доз ацетилсалициловой кислоты.

Дополнительно проводилось 4-месячное исследование (PRECISION-ABPM) для оценки влияния трех вышеперечисленных препаратов на артериальное давление, измеренное во время амбулаторного мониторинга.

Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в соответствующих дозах соответствовал предварительно определенным критериям не меньшей эффективности (p 

При анализе популяции пациентов с назначенным лечением в течение 30 месяцев смертность по всем причинам составляла 1,6% в группе целекоксиба, 1,8% в группе ибупрофена и 2,0% в группе напроксена.

Поскольку увеличение дозы целекоксиба до 200 мг 2 раза в сутки произошло у сравнительно небольшой доли от общего количества пациентов, принимавших целекоксиб (5,8%), результаты исследования PRECISION не приемлемы для определения относительной безопасности для сердечно-сосудистой системы применения целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в соответствующих дозах.

В дополнительном исследовании PRECISION-ABPM с участием 444 пациентов, по состоянию на четвертый месяц после применения целекоксиба в дозе 100 мг 2 раза в сутки среднесуточное значение систолического артериального давления снижалось на 0,3 мм.мм; тогда как после применения ибупрофена и напроксена в соответствующих дозах среднесуточное значение артериального систолического давления повышалось на 3,7 мм рт. ст. и 1,6 мм рт.ст. соответственно. Эти изменения привели к статистически и клинически значимой разнице в 3,9 мм рт.ст. (р = 0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначимой разницы в 1,8 мм рт. ст. (р = 0,119) между целекоксибом и напроксеном.

Клинические характеристики.

Показания.

· Симптоматическое лечение остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозивного спондилита (см. раздел «Особенности применения»).

· Лечение острой боли у взрослых пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

· Лечение первичной дисменореи (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу и/или другим компонентам лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»). Наличие в анамнезе бронхиальной астмы, случаев крапивницы или других реакций аллергического типа после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВС. У таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВС (см. раздел «Особенности применения»). Наличие в анамнезе реакции аллергического типа к сульфаниламидным препаратам. После проведения хирургической операции по аортокоронарному шунтированию (см. раздел "Особенности применения"). Установлена ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и цереброваскулярная болезнь. Активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение. Расчетный клиренс креатинина Застойная сердечная недостаточность (класс II – IV по классификации NYHA) Тяжелые нарушения функции печени (альбумин плазмы крови < 25 г/л или показатель по шкале Чайлда-Пью ≥ 10).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз.

При одновременном применении целекоксиба и антикоагулянтов повышается риск серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих средств отдельно. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект на кровотечение. Высвобождаемый тромбоцитами серотонин играет важную роль в гемостазе. Исследование типа «случай-контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина, и НПВС увеличивает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВС в виде монотерапии.

В случае одновременного применения целекоксиба с антикоагулянтами (например, с варфарином), антитромбоцитарными лекарственными средствами (например, с ацетилсалициловой кислотой), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИЗЗС) и ингибиторов обратного захвата серотони по поводу возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота.

Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВС и ацетилсалициловой кислоты в дозе, которая оказывает обезболивающий эффект, не обуславливает никакого большего терапевтического эффекта, чем применение НПВС отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВС и ацетилсалициловой кислоты сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны пищеварительного тракта по сравнению с применением НПВС отдельно (см. раздел «Особенности применения»).

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно было продемонстрировано, что целекоксиб (в дозе 200 мг/сут) не влияет на кардиопротекторное антитромбоцитарное действие кислоты (в дозе 100–325 мг).

Обычно одновременное применение целекоксиба и ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих дозах не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Целекоксиб не следует применять вместо ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Ингибиторы ангиотензинпреобразовательного фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы.

При одновременном применении с НПВС возможно уменьшение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или -адреноблокаторов (в том числе пропранолола).

Одновременное применение НПВС с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста, у пациентов с обезвоживанием (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушениями почек может привести к нарушению функции почек, в том числе к нарушению функции почек. острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно обратимы.

При одновременном применении целекоксиба и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления.

При одновременном применении целекоксиба и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг по поводу признаков нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении этих лекарственных средств пациентам следует употреблять должное количество жидкости. В начале лечения и периодически после этого необходимо проводить оценку функции почек.

Диуретики.

Клинические исследования, а также наблюдения, проведенные после выхода целекоксиба на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВС могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациента относительно появления признаков нарушения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин.

Доказано, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови и удлинению его t1/2. При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Препараты лития.

НПВС вызывали повышение уровня лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациентов по признакам токсического действия лития.

Метотрексат.

При одновременном применении с НПВС повышается токсичность метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушение функции почек). Целекоксиб не влияет на фармакокинетику метотрексата. При одновременном применении следует проводить мониторинг состояния пациентов относительно токсичности метотрексата.

Циклоспорин.

При одновременном применении с целекоксибом повышается нефротоксичность циклоспорина. При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациентов по признакам нарушения функции почек.

Другие НПВС, салицилаты.

При одновременном применении целекоксиба с другими НПВС или салицилатами (например, с дифлунизалом и салсалатом) повышается риск токсичности для желудочно-кишечного тракта с незначительным повышением эффективности или без повышения вообще (см. раздел «Особенности применение»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВС или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрексед.

При одновременном применении целекоксиба и пеметрекседа может повышаться риск связанного с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического воздействия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

В случае одновременного применения этих лекарственных средств пациентам с нарушениями функции почек, клиренс креатинина в которых колеблется от 45 мл/мин до 79 мл/мин, следует осуществлять мониторинг признаков миелосупрессии и токсического воздействия на почки и желудочно-strong>- кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВС с коротким t1/2 (например, диклофенак и индометацин) в течение 2 дней до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциальном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с более длительным t1/2 (например, мелоксикам и набуметон) пациентам, применяющим эти НПВС, следует прекратить их применение по меньшей мере за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9.

Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. При одновременном применении целекоксиба с лекарственными средствами, известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазолом), может усиливаться уровень воздействия и токсичность целекоксиба, тогда как при одновременном применении с индукторами CYP2C9 (например, с рифампином) может снижаться эффективность целекоксиба. >

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивают анамнез каждого пациента. В случае применения целекоксиба одновременно с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснована коррекция дозы этого целекоксиба (см. раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб хоть и не является субстратом, является ингибитором CYP2D6. Следовательно, потенциально возможно взаимодействие лекарственных средств in vivo с лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP2D6 (например, с атомоксетином), а также целекоксиб может повышать уровень влияния и токсичность этих лекарственных средств.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивают анамнез каждого пациента. В случае применения целекоксиба одновременно с субстратами цитохрома CYP2D6 обоснована коррекция его дозировки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кортикостероиды.

При одновременном применении целекоксиба с кортикостероидами может повышаться риск возникновения язв в желудочно-кишечном тракте или кровотечении. В случае одновременного применения этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациентов по признакам кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Риск сердечно-сосудистых тромботических явлений.

Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВС длительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений подобен всем НПВС. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, которое связывается с применением НПВС, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами. риска их возникновений и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты. этих факторов и заболеваний на исходном уровне. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении целекоксиба в более высоких дозах.

В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в 3 раза для комбинированной конечной точки (смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг/м2 сутки и целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом явилось следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «Проспективное рандомизированное оценивание комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом по сравнению с таковым при применении неселективных НПВС напроксена и ибупрофена. Целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, применяющих НПВС, следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций на протяжении всего курса лечения даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямые доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВС, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВС, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно- кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации.

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана − Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендованных доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг; сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки, составляли 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.

Применение при хирургической операции по аортокоронарному шунтированию.

В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применение селективного к ЦОГ-2 НПВС для контролирования боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования была выявлена повышенная частота случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВС при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение пациентам после инфаркта миокарда.

В процессе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, применявшие НПВС в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием. , и летального исхода по какой-либо причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, применявших НПВС, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человек по сравнению с 12 случаями на 10-10 человек. лет среди пациентов, не применявших НПВС. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет последующего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВС, сохраняется.

Риск желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язвы и перфорации.

НПВС, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. . Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время с предыдущими симптомами у пациентов, применявших целекоксиб, или без них. Только у 1 из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта во время лечения НПВС сопровождается клиническими проявлениями. Приблизительно у 1% пациентов, которые применяли целекоксиб в течение 3 месяцев, и примерно у 2% 4% пациентов, применявших целекоксиб в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВС. Однако даже кратковременная терапия НПВС связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации.Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, принимавших НПВС , имели более чем в 10 раз выше риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, которые повышают риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВС, включают длительную продолжительность лечения, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антитромбоцитарных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты), антикоагулянтов или СИ табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших после выхода целекоксиба на рынок, было зарегистрировано у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составляла 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, – 2,19%. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составляла 1,40% через 9 месяцев и 3,06%. при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, применяющих НПВС:

· применять низкую эффективную дозу лекарственного средства в течение кратчайшего возможного периода;

· избегать применения более чем одного НПВС одновременно;

· избегать применения лекарственного средства пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать повышенный риск возникновения кровотечения (у таких пациентов, а также у пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВС);

· постоянно наблюдать по признакам и симптомам образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВС;

· в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно приступить к обследованию и лечению и прекратить применение лекарственного средства до того момента, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно- кишечника не будет исключена;

· при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными) средствами и другие виды взаимодействий.

Риск гепатотоксичности.

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (в 3 раза или более выше верхнего предела нормы (ВМН)) было зарегистрировано приблизительно у 1% пациентов, применявших НПВС, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение уровня АЛТ или АСТ (менее чем в 3 раза выше ВМН) может наблюдаться примерно у 15% пациентов, применяющих НПВС, включая целекоксиб.

Во время контролируемых клинических исследований целекоксиба количество случаев незначительного повышения (превышение ВМН от 1,2 до менее чем в 3 раза) уровня ферментов, связанных с функцией печени, составляло 6% у пациентов, применявших целекоксиб, и 5% у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2% пациентов, применявших целекоксиб, и у 0,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдали значительное повышение уровня АЛТ и АСТ.

Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболеваниях печени, или возникновении системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь) применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Риск артериальной гипертензии.

Применение НПВС, в том числе целекоксиба, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В начале применения лекарственного средства и в течение курса лечения следует проводить мониторинг АД.

Риск сердечной недостаточности и отеков.

Результаты совместного мета-анализа Группы по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (Trialists’ Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксиба и традиционных НПВС продемонстрировали приблизительно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью. которые получали селективные и неселективные к ЦОГ -2 препарата, и у пациентов, применявших неселективные НПВС, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВС повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, у некоторых пациентов, применявших НПВС, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана − Майера, после 9 месяцев применения целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозы, рекомендованной для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 8 и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составляла 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно.

Риск нефротоксичности.

Длительное применение НПВС приводило к медуллярному некрозу почек и другим повреждениям почек.

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВС может вызывать зависимое от дозы уменьшение продуцирования простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может вызвать выраженную декомпенсацию функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты с нарушением функции почек, обезвоживание, гиповолемия, сердечная недостаточность, дисфункция печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВС обычно сопровождается возвращением в состояние, наблюдавшееся до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Воздействие целекоксиба на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом применения лекарственного средства следует откорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушениями функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией в течение лечения следует осуществлять мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения лекарственного средства пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать над нарушением функции почек. Если лекарство применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков нарушения функции почек.

Риск гиперкалиемии.

Случаи повышения концентрации калия в плазме крови, в том числе гиперкалиемия, были зарегистрированы при применении НПВС, у некоторых пациентов даже без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемически -гипоальдостероническим состоянием.

Риск анафилактических реакций.

Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Целекоксиб является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВС, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания&ra» В случае развития анафилактической реакции необходимо обратиться за получением неотложной медицинской помощи.

Риск обострения бронхиальной астмы, связанный с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.

Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВС. Поскольку перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС была зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, применение лекарственного средства противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (см. раздел «Противопоказания» При применении лекарственного средства пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) следует проводить мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Риск серьезных кожных реакций.

Целекоксиб может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса&Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов и могут быть летальными.

Пациентам необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения лекарственного средства при первом появлении высыпания на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Лекарственное средство противопоказано для применения пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВС (см. раздел «Противопоказания»).

Риск преждевременного закрытия артериального протока плода.

Целекоксиб может вызвать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВС, в том числе целекоксиба, у беременных женщин, начиная с 30-й недели беременности (III триместр) (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»). 

Риск гематологической токсичности.

У пациентов, применяющих НПВС, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении лекарственного средства имеются какие-либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составляла 0,6% при применении целекоксиба и 0,4% при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения лекарственным средством, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрит, если у них наблюдаются какие-либо признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПВС, в том числе целекоксиб, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты), СИОЗС и ИЗОС могут повышать этот риск. При применении лекарственного средства следует осуществлять мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Маскирование воспаления и повышенной температуры.

Фармакологическая активность целекоксиба, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных исследований.

Так как серьезные желудочно- кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, применяющих НПВС, в том числе целекоксиб, в течение длительного периода времени. Мониторинг предусматривает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»).

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдалось у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПВС. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена.

Риск диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Поскольку при применении целекоксиба существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, во время применения лекарственного средства следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения, и информировать пациентов и их опеку о необходимости как можно скорее сообщать о симптомах.

Влияние на фертильность.

Исходя из того, что механизм действия НПВС (в том числе целекоксиба) опосредован простагландинами, применение этих лекарственных средств может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, применявших НПВС, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВС, в том числе целекоксиба, у женщин, имеющих трудности с зачатием или проходящих обследование на предмет бесплодия.

Оговорки, связанные со вспомогательными веществами.

Врачебное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозным синдромом мальабсорбции.

Врачебное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Применение НПВС, в том числе целекоксиба, в течение ІІІ триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения НПВС, в том числе целекоксиба, беременным женщинам, начиная с 30-й недели беременности. Соответствующие исследования применения целекоксиба беременным женщинам с надлежащим контролем не проводились. На основании данных, полученных в ходе наблюдений, относительно потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВС женщинам в течение I или II триместров беременности нельзя было сделать окончательных выводов.

В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетального летального исхода и увеличение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 6 раз превышавших максимальную рекомендованную дозу для 0; мг 2 раза в день. Кроме того, структурные нарушения (например, дефекты перегородки, сращивание ребер, сращивание сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, которые примерно в 2 раза превышали максимальную рекомендованную дозу для человека. Исходя из данных, полученных на животных, было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцистом и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь.

Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных дефектов, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, независимо от влияния лекарственного средства, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2% значительных врожденных дефектов и 15% 20%. утраты плода во время беременности. Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен.

Переймы и роды.

Исследований влияния целекоксиба на схватки или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВС, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения.

Данные, полученные для человека.

Имеющиеся данные не дают возможности оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением целекоксиба. Эффекты целекоксиба на течение схваток и родов у беременных женщин неизвестны.

Период кормления грудью.

Малочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются в целом 12 женщин, которые кормили грудью, свидетельствуют о низком уровне содержания целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенца составляла 10-40 мкг/кг/сутки, что составляло менее 1% от терапевтической дозы для двухлетнего ребенка в перечислении на массу тела. В отчете о двух младенцах в возрасте 17 и 22 месяцев, которых кормили грудью, не сообщали ни о каких побочных реакциях.

Врачебное средство следует с осторожностью применять в период кормления грудью. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного кормления следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в лекарственном средстве, а также любыми потенциальными побочными реакциями целекоксиба или влиянием основного заболевания матери на младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В случае появления таких побочных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость при применении целекоксиба, следует избегать управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Врачебное средство предназначено для перорального применения. Капсулы можно принимать независимо от еды.

Перед принятием решения о применении данного лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски от применения целекоксиба и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения.

Следует применять самую низкую эффективную дозу лекарственного средства в течение кратчайшего периода в соответствии с целью лечения отдельного пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Остеоартрит.

Врачебное средство применять в дозе 200 мг в сутки 1 раз в сутки или в дозе 100 мг 2 раза в сутки.

Ревматоидный артрит.

Врачебное средство применять в дозе 100–200 мг 2 раза в сутки.

Анкилозирующий спондилит.

Врачебное средство применять в дозе 200 мг, которую следует принимать сразу (прием 1 раз в сутки) или делить (прием 2 раза в сутки).

Если в течение 6 недель не наблюдается положительного эффекта, дозу можно увеличить до 400 мг в сутки.

Если в течение 6 недель не наблюдается эффекта при применении в дозе 400 мг в сутки, ответ на лечение маловероятен, поэтому следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Контроль острой боли и лечение первичной дисменореи.

Врачебное средство применять в начальной дозе 400 мг с последующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день в случае необходимости. В последующие дни рекомендуемая доза составляет 200 мг 2 раза в сутки при необходимости.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печени.

У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлда minus) дозу целекоксиба следует уменьшить на 50%.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9.

У взрослых пациентов с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин) целекоксиб следует применять, начиная с половины минимальной рекомендуемой дозы.

У пациентов с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакогеномика»).

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста, по сравнению с пациентами младшего возраста, имеют больший риск развития таких серьезных побочных реакций, ассоциированных с применением НПВС, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, пищеварительного тракта и/или с стороны почек.

Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста больше потенциальных рисков, следует начинать применение лекарственного средства с самой низкой дозы и мониторить состояние пациента относительно развития побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Из общего количества пациентов, применявших целекоксиб в процессе клинических исследований до его выхода на рынок, возраст более 3300 пациентов составлял 65–74 лет, при этом возраст примерно 1300 дополнительных пациентов был от 75 лет. Существенных отличий по эффективности для этой категории пациентов и пациентов младшего возраста выявлено не было. В клинических исследованиях, в процессе которых сравнивали функцию почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азотом мочевины плазмы крови и креатинином) и функцию тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегацию тромбоцитов), не наблюдали разницы в результатах для добровольцев пожилого возраста и . Однако, как и при применении других НПВС, в том числе избирательно подавляющих ЦОГ-2, в период после выхода целекоксиба на рынок было больше спонтанных сообщений о желудочно-кишечных нарушения с летальным исходом и об острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами помладше (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Врачебное средство не предназначено для применения детям.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки НПВС обычно ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, ОПН, угнетение дыхания и кома (см. раздел «Особенности применения»).

На протяжении клинических исследований случаев передозировки целекоксибом зарегистрировано не было. В результате его применения в дозах до 2400 мг/сут в течение периода до 10 дней у 12 пациентов случаев серьезной интоксикации зарегистрировано не было. Информация о возможности выведения целекоксиба путем гемодиализа отсутствует, но, исходя из высокой степени связывания с белками плазмы крови (97%), можно предположить, что диализ при передозировке будет неэффективным.

В случае передозировки НПВС пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специальных антидотов нет. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60–100 г для взрослых, 1–2 г на 1 кг массы тела детям) и/или осмотическое слабительное средство пациентам, у которых в течение четырех часов после осуществления инъекции наблюдаются симптомы передозировка, а также пациентам с тяжелой передозировкой (доза, которая в 5–10 раз превышает рекомендованную дозу). Форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокой связки с белками.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся при различных условиях, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного лекарственного средства нельзя непосредственно сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого лекарственного средства, и такой же частоты на практике. Однако информация о побочных реакциях во время клинических исследований обеспечивает основу для определения побочных реакций, которые могут быть связаны с применением лекарственного средства, и для получения приблизительных показателей частоты.

Среди пациентов, которые применяли целекоксиб во время контролируемых клинических исследований, проводивших до его выхода на рынок, примерно 4250 пациентов имели остеоартрит, примерно 2100 пациентов имели ревматоидный артрит и примерно 1050 пациентов. Более чем 8500 пациентов применяли целекоксиб в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или более, в том числе более 400 пациентов. в дозе 800 мг (400 мг 2 раза в сутки). Приблизительно 3900 пациентов применяли целекоксиб в этих дозах в течение 6 месяцев или более; примерно 2300 из этих пациентов применяли целекоксиб в течение 1 года или более и 124 из этих пациентов применяли в течение 2 лет или более.

Контролируемые исследованияприменение целекоксиба для лечения артрита, проводившихся до его выхода на рынок.

В таблице 2 приведены все побочные реакции, независимо от причинной связи, которые были зарегистрированы у 2% пациентов во время 12 контролируемых исследований целекоксиба с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным арт. плацебо и/или группу положительного контроля Поскольку эти исследования имели разную продолжительность и время воздействия на пациентов в этих исследованиях могло быть разным, эти процентные показатели не отражают суммарную частоту возникновения побочных реакций.

Таблица 2

Побочные реакции, возникающие более чем у 2% пациентов, принимавших целекоксиб, во время контролируемых исследований его применения для лечения артрита, проводивших до его выхода на рынок

ЦБС –ndash; целекоксиб в дозе 100200 мг 2 раза в сутки или в дозе 200 мг 1 раз в сутки;

НАП – напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки;

ДКФ –ndash; диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки;

ИБУ –ndash; ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составляла 7,1% среди пациентов, применявших целекоксиб, и 6,1% среди пациентов, получавших плацебо. Среди наиболее распространенных причин для прекращения лечения из-за побочных реакций в группах пациентов, применявших целекоксиб, были диспепсия и боль в животе (0,8% и 0,7% соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6% прекратили его прием из-за диспепсии, а 0,6% — из-за боли в животе.

Нижеупомянутые побочные реакции были зарегистрированы в 0,1% 1,9% пациентов, применявших целекоксиб (100% 200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки).

Из стороны пищеварительного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, хиатальная грыжа, молотая, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.

Из стороны сердечно-сосудистой системы:ухудшение течения артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.

Общие расстройства: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль, периферический отек/задержка жидкости.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертензия, гипестезия, мигрень, парестезия, вертиго.

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.

Нарушение частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов (в том числе повышение уровня АСТ и АЛТ).

Со стороны метаболизма и питания: повышение уровня азота мочи, повышение уровня креатинфосфокиназы в плазме крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Из стороны тромбоцитов (кровотечение или свертываемость крови): экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны психики: анорексия, встревоженность, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.

С стороны крови: анемия.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Из стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд , эритематозные высыпания, макуло-папулезные высыпания, заболевания кожи, сухость кожи, повышенная потливость, крапивница.

Расстройства в месте применения: паникулит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь.

Нижеуказанные серьезные побочные реакции (причинная связь не оценивалась) 

С боковой сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кровотечение из желудочно-кишечного тракта, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка, язва пищевода, язва кишечника, язва толстой кишки, непроходимость кишечника, перфорация - кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость.

Общие нарушения: сепсис, внезапное летальное последствие.

С стороны печени и желчного пузыря: холелитиаз.

С стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

С стороны нервной системы: атаксия, суицид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

С стороны почек: острая почечная недостаточность.

Исследование долгосрочной безопасности применения целекоксиба для лечения артрита.

Гематологические расстройства.

Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина (2 г/дл) была ниже у пациентов, применявших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5%), по сравнению с пациентами, которые применяли диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки (1,3%) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки (1,9%). Такая меньшая частота реакций при применении целекоксиба сохранялась как на фоне приема ацетилсалициловой кислоты, так и без него (см. раздел «Фармакодинамика»).

Прекращение лечения /серьезные побочные реакции.

Суммарная частота прекращения применения целекоксиба, диклофенака и ибупрофена из-за побочных реакций за 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана − Майера, составляла 24%, 29% и 26% соответственно. Частота серьезных побочных реакций (т.е. приводящих к госпитализации или представляющих угрозу для жизни пациента, или иным образом представляющих собой важные медицинские реакции), независимо от причинной связи, в различных исследуемых группах пациентов не отличалась (8%, 7%; % и 8% соответственно).

Исследование применения целекоксиба при лечении ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациенты с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет применяли целекоксиб или напроксен; 3 мг/кг 2 раза в сутки, 82 пациента применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки и 83 пациента применяли напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки. Наиболее распространенными побочными реакциями (5%), которые регистрировались у пациентов, применявших целекоксиб, были головная боль, повышение температуры (гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, рвота. Наиболее распространенными побочными реакциями (5%), которые регистрировались у пациентов, применявших напроксен, были головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение (см. .таблицу 2). Во время этого 12-недельного двойного слепого исследования с применением целекоксиба в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном вредного влияния на рост и развитие не наблюдалось. Между группами лечения не наблюдалось значимых различий в количестве клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельной открытой расширенной фазе описанного выше двойного слепого исследования 202 пациенты с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в дозу. Частота побочных реакций была подобна показателю, полученному во время двойного слепого исследования; не наблюдали никаких неожиданных клинически значимых побочных реакций.

Таблица 3

Побочные реакции, возникающие у ³ 5 % пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой из групп лечения, распределены по системно-органным классам (% от количества пациентов с побочными реакциями)

* Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований, включающих увеличенное активированное частичное тромбопластиновое время, бактериурию (без дополнительных уточнений), повышенный уровень креатинфосфокиназы в плазме крови, положительный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в плазме крови. , повышенный уровень мочевой кислоты в плазме крови, сниженный гематокрит, наличие гематурии, сниженный уровень гемоглобина, отклонение от нормы биохимических показателей функции печени (без дополнительных уточнений), наличие протеинурии, повышение уровня трансаминазы (без дополнительных уточнений), отклонение от нормы (без дополнительных уточнений).

Другие исследования, которые проводили до выхода целекоксиба на рынок.

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита.В целом целекоксиб получили 378 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем лечения анкилозирующего спондилита. Исследовали применение целекоксиба в дозах до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита, были подобны тем, о которых сообщали в исследованиях лечения остеоартрита/ревматоидного артрита.

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи.Приблизительно 1700 пациентов применяли целекоксиб в исследованиях обезболивания и дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью в результате хирургической операции в полости рта все участники получили разовую дозу исследуемого целекоксиба. В исследованиях лечения первичной дисменореи и боли после ортопедического хирургического вмешательства исследовали применение целекоксиба в дозах до 600 мг в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи, были такими же, как и те, о которых сообщали в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после хирургического ортопедического вмешательства был альвеолярный остит после экстракции зуба (постэкстракционный луночковый альвеолит).

Исследование PreSAP и исследование применения целекоксиба для профилактики аденомы.

Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов.

Влияние целекоксиба на пациентов в исследовании применения целекоксиба для профилактики аденомы и исследовании PreSAP составило 400 800 мг/сут в течение периода до 3 лет.

Некоторые побочные реакции возникали у большего процента пациентов, чем во время исследований целекоксиба для лечения артрита, которые проводили до его выхода на рынок (продолжительность лечения – до 12 недель). В таблице ниже приведены побочные реакции, которые возникали чаще у пациентов, применявших целекоксиб, по сравнению с пациентами, участвовавшими в исследованиях целекоксиба для лечения артрита, проведенных до выхода на рынок.

Таблица 4

Следующие дополнительные побочные реакции наблюдались в ≥ 0,1 % и -контролируемых исследованиях по профилактике полипов:

Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.

Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органов слуха и равновесия: лабиринтит.

Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.

Результаты лабораторных исследований: повышенный плазменный уровень калия, повышенный плазменный уровень натрия, повышенный плазменный уровень тестостерона.

Травма, отравление и усложнение процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

После выхода на рынок целекоксиба были обнаружены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе от неизвестного количества пациентов, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с влиянием целекоксиба.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.

Общие расстройства: анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или требующая трансплантации печени), фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом) , печеночный некроз, холестаз, холестатический гепатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Метаболические расстройства: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние (включая летальное внутричерепное кровоизлияние).

Со стороны почек: интерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальным поражением.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением пользы/риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы твердые, по 100 мг: по 10 капсул в блистере; по 2 или 5 блистеров в картонной коробке.

Капсулы твердые, по 200 мг: по 10 капсул в блистере; по 3 или 5 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. A.Ш./

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Местоположение производителя и адрес места его деятельности.

15 Теммуз Махаллеши Джами Йолу Джаддеси №50 Гюнешли Багджилар/Стамбул, Турция/

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Заявитель.

УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. A.Ш., Турция/

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.