Инструкция к препарату Ленангио капсулы 25мг контейнер №21

Состав

действующее вещество: леналидомид;

1 твердая капсула содержит леналидомида в форме Povidone Premix в пересчете на леналидомид 5 мг, или 10 мг, или 15 мг, или 25 мг;

другие составляющие:

капсулы твердые по 5 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, кроскармелоза натрия, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 4 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171));

капсулы твердые по 10 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, стеарат магния, капсула желатиновая твердая № 2 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), индигокармин (Е 171) 172));

капсулы твердые по 15 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, стеарат магния, капсула желатиновая твердая № 1 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), индигокармин (Е);

капсулы твердые по 25 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, стеарат магния, капсула желатиновая твердая № 0 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171)).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые по 5 мг: желатиновые твердые капсулы размером «4», состоящие из непрозрачной крышки белого цвета, с надписью черными чернилами «RDY», и непрозрачного корпуса белого цвета, с надписью черными чернилами «5 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета;

капсулы твердые по 10 мг: желатиновые твердые капсулы размером «2», состоящие из крышки бледно-зеленого цвета, с надписью черными чернилами «RDY», и корпуса бледно-желтого цвета, с надписью черными чернилами «10 mg», заполненные почти порошком от белого;

капсулы твердые по 15 мг: желатиновые твердые капсулы размером «1», состоящие из крышки синего цвета, с надписью черными чернилами «RDY», и корпуса белого цвета, с надписью черными чернилами «15 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета;

капсулы твердые по 25 мг: желатиновые твердые капсулы размером «0», состоящие из непрозрачной крышки белого цвета, с надписью черными чернилами «RDY», и непрозрачного корпуса белого цвета, с надписью черными чернилами «25 mg», заполненные порошком от белого до почти белого.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуносупрессанты. Остальные иммуносупрессанты. Код ATX L04A X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм действия леналидомида основан на противоопухолевых, антиангиогенных, проэритропоэтических и иммуномодулирующих свойствах. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток некоторых гематопоэтических опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы (ММ) и клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный T-клетками T-клеток. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, усиливает продуцирование фетального гемоглобина CD34+ гемопоэтическими стволовыми клетками, а также ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли 6) моноцитами.

При миелодиспластическом синдроме с Del(5q) было показано, что леналидомид избирательно ингибирует аномальное клонирование путем увеличения апоптоза Del(5q) клеток.

Леналидомид связывается непосредственно с белком цереблоном, компонентом кулинового кольца E3 убиквитин-лигазного ферментного комплекса, который включает белок 1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор кулин. В случае наличия леналидомида цереблон связывается с субстратными белками Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционными факторами, приводя к их убиквитиновой и дальнейшей деградации, что оказывает цитотоксический и иммуномодулирующий эффект.

Фармакокинетика.

Леналидомид имеет асимметричный атом углерода, и поэтому он может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь этих изомеров. Леналидомид обычно хорошо растворяется в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0.1N HCl.

Абсорбция

Леналидомид быстро всасывался после перорального приема в условиях голодания у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови ( max ) достигается от 0,5 до 2 часов после применения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев Сmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Многократное применение не приводит к заметному накоплению препарата. В плазме крови относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида составляет примерно 56% и 44% соответственно.

Одновременный прием жирной и калорийной пищи снижает степень абсорбции лекарственного средства, в результате чего примерно на 20% уменьшается AUC и на 50% снижается Cmax в плазме крови. Однако в основных предрегистрационных исследованиях множественной миеломы и миелодиспластического синдрома, где были установлены эффективность и безопасность леналидомида, лекарственное средство принимали без учета еды. Следовательно, леналидомид можно применять независимо от еды.

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что уровень всасывания при пероральном применении леналидомида схож у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и лимфомой клеток мантийной зоны.

Распределение

In vitro связывание ( 14 С)-леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с множественной миеломой и у здоровых добровольцев низкое и составляет в среднем 23% и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в человеческой сперме (< 0,01% дозы) после применения в дозе 25 мг/сут, и не обнаруживается через 3 дня после прекращения приема лекарственного средства (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Биотрансформация и элиминация

Результаты исследования метаболизма в организме человека на основе данных in vitro демонстрируют, что изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме леналидомида, поэтому при совместном применении леналидомида с лекарственными средствами, подавляющими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболичны. Результаты исследования in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Поэтому леналидомид вряд ли будет вызывать какое-либо клинически значимое взаимодействие между лекарственными средствами при одновременном применении с субстратами этих ферментов.

Согласно данным исследования in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиком белка множественной лекарственной резистентности (MRP) транспортеров MRP1, MRP2 или MRP3, транспортеров OAT1 и OAT3 органических анионов (OAT), полипеп 1B1(OATP1B1), транспортеров (OCT) OCT1 и OCT2 органических катионов, белка-переносчика множественной резистентности и выведения токсинов MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и переносчиков органических катионов (OCTN) OC.

Результаты исследования in vitro показывают, что леналидомид не приводит к ингибированию экспортирующей помпы желчных кислот человека BSEP (Bile Salt Export Pump – экспортирующий насос желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Большинство леналидомида выводится с мочой. Доля экскреции почек в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90%, 4% леналидомида выводится с калом.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, 82% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Гидроксиленалидомид и N-ацетил-леналидомид составляют соответственно 4,59% и 1,83% общей экскреции. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому активно секретируется.

В дозах от 5 до 25 мг/сут период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5 ч у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом или лимфомой клеток мантийной зоны.

Пациенты пожилого возраста

Для оценки фармакокинетики у пациентов пожилого возраста специальные клинические исследования не проводились. Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов от 39 до 85 лет. Его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Учитывая повышенную вероятность нарушений функции почек у пациентов пожилого возраста, следует соблюдать осторожность при подборе дозы и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетику леналидомида изучали на пациентах с почечной недостаточностью при незлокачественных патологиях. В этом исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина (КК) в моче в течение 24 часов и оценка КК по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показывают, что при понижении функции почек (< 50 мл/мин) общий клиренс леналидомида уменьшается пропорционально увеличению AUC.

AUC была увеличена приблизительно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с группой, которая сочетала пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Период полувыведения леналидомида увеличивался приблизительно с 3,5 ч у пациентов с КК > 50 мл/мин до более чем 9 часов у пациентов с пониженной функцией почек (КК < 50 мл/мин). Однако почечная недостаточность не изменяет пероральную абсорбцию леналидомида. C max была одинакова у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью. Приблизительно 30% лекарственного средства выводится во время одного 4-часового сеанса гемодиализа. Рекомендуемая корректировка дозы для пациентов с нарушением функции почек описана в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушениями функции печени

Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов с легкими нарушениями функции печени (N=16, общий билирубин от > 1 до ≤ 1,5 x ВМН (верхний предел нормы) или АСТ > ВМН). Его результаты свидетельствуют о том, что легкие нарушения функции печени не влияют на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Нет доступных данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал, что масса тела (33–135 кг), пол, раса и тип гематологической злокачественной опухоли (множественная миелома, миелодиспластический синдром или мантийноклеточная лимфома) не оказывают клинически значимого влияния на клиренс лина.

Показания

Множественная миелома

В качестве монотерапии лекарственное средство Ленангио показано для поддерживающего лечения у взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологических стволовых клеток.

Лекарственное средство Ленангио в составе комбинированной терапии показано для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым противопоказана трансплантация.

Ленангио в сочетании с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших по меньшей мере одну линию предварительной терапии.

Миелодиспластические синдромы

Как монотерапия лекарственное средство Ленангио показано для лечения взрослых пациентов с трансфузионно зависимой анемией вследствие низкого или промежуточного риска возникновения миелодиспластических синдромов, связанных с цитогенетической аномалией – изолированной делецией 5q, когда другие варианты лечения являются недостаточными или неприемлемыми.

Лимфома клеток мантийной зоны

В качестве монотерапии лекарственное средство Ленангио показано для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой клеток мантийной зоны.

Фолликулярная лимфома

Лекарственное средство Ленангио в комбинации с ритуксимабом (анти-CD20 антитело) показано для лечения взрослых пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой (стадия 1 – За).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства (см. раздел «Состав»);
• период беременности;
• Репродуктивный возраст у женщин, кроме тех, которые соблюдают все условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности

Беременность

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, который может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам или смерти ребенка.

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с результатами, описанными для талидомида (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Если принимать леналидомид в период беременности, то ожидается его тератогенное действие.

Условия «Программы предотвращения беременности» должны соблюдать все пациентки, за исключением наличия надежных свидетельств того, что пациентка не имеет способности к деторождению.

Критерии для женщин, не имеющих способности к деторождению

Женщина-пациент или женщина-партнер мужчины-пациента считается такой, что может иметь детей, если только она не соответствует как минимум одному из следующих критериев:

• Возраст ≥ 50 лет и соответственно имеет аменорею ≥ 1 года*;
• Преждевременное угасание функции яичников, что подтверждается специалистом гинекологом;
• Предварительная двусторонняя сальпинго-оофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
• Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

* Аменорея после лечения рака или в период лактации не исключает наличия репродуктивного потенциала.

Консультирование

Применение леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано кроме случаев, когда выполняются все условия, указанные ниже:

Женщина:

• понимает о вероятном тератогенном действии препарата на плод;
• понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в течение всего курса лечения и 4 недели после окончания лечения леналидомидом;
• с репродуктивным потенциалом, даже если она имеет аменорею, должна придерживаться всех советов по эффективной контрацепции;
• должна быть в состоянии соблюдать эффективные контрацептивные меры;
• должна быть информирована и понимает возможные последствия беременности и необходимость в быстрой консультации, если существует риск забеременеть;
• понимает необходимость приступить к лечению леналидомидом сразу после отрицательного теста на беременность;
• понимает и соглашается проходить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением тех случаев, когда подтверждена стерилизация маточных труб;
• признает, что понимает опасность и необходимость в мерах предосторожности, связанных с применением леналидомида.

Что касается мужчин, принимающих леналидомид, то фармакокинетические данные показали, что при лечении леналидомид наличествует в семенной жидкости на предельно низком уровне и у здоровых мужчин не обнаруживается в течение 3-х дней после прекращения лечения.

В качестве меры предосторожности все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны отвечать нижеуказанным требованиям.

Мужчина:

• должен понимать ожидаемый тератогенный риск при половых отношениях с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста;
• должен всегда понимать необходимость использования презерватива при половых отношениях с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом без использования эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после прекращения применения (даже если мужчина после вазэктомии); пациенты-мужчины, принимающие леналидомид, не должны сдавать сперму в течение 4-х недель после прекращения его применения;
• должен понимать, что если его партнерша забеременеет, пока он принимает леналидомид или сразу после того, как он перестал его принимать, то он должен немедленно сообщить об этом своему врачу; также рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Лицо, назначающее рецептурные лекарственные средства, должно гарантировать для женщин с репродуктивным потенциалом, что:

• пациент придерживается условий Программы предотвращения беременности, в частности, подтверждения, что она должным образом понимает проблему;
• пациент признал вышеупомянутые условия.

Контрацепция

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один эффективный метод контрацепции в течение 4-х недель до начала лечения, во время всего курса лечения и в течение 4-х недель после окончания лечения леналидомидом даже при временном прекращении терапии, кроме случаев, когда пациент подтверждает абсолютное и непрерывное воздержание от приема препарата в течение месяца. Если эффективная контрацепция не достигнута, то пациентку нужно направить к медицинскому работнику, который имеет надлежащую квалификацию для консультирования по эффективной контрацепции, чтобы ее начать.

К приемлемым методам контрацепции относятся:

• импланты;
• внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система (ВМС);
• лекарственные средства медроксипрогестерона ацетата;
• трубная стерилизация;
• вазэктомия партнера (вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
• прогестеронсодержащие оральные контрацептивы, подавляющие овуляцию (дезогестрел).

Не рекомендуется применять комбинированные оральные контрацептивы пациентам с множественной миеломой, которые принимают леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени – пациентам с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и мантийноклеточной лимфомой, которые принимают как тромбоэмболии. Если пациентка применяет комбинированные оральные контрацептивы, то она должна перейти на один из методов, указанных выше. Риск венозной тромбоэмболии продолжается в течение 4–6 недель после прекращения приема комбинированных оральных контрацептивов. Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременной терапии дексаметазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение имплантов и внутриматочных левоноргестрел-рилизингов систем связано с повышенным риском инфицирования при установке и нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациентам, особенно с нейтропенией, следует особенно внимательно рассматривать профилактическое применение антибиотиков.

ВМС с содержанием меди обычно не рекомендуется из-за потенциального риска инфицирования во время введения и менструального кровотечения, которое может ухудшить состояние пациенток с нейтропенией или тромбоцитопенией.

Тест на беременность

Согласно местной практике, тест на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом следует выполнять под контролем согласно указанному ниже. Минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМЕ/мл. Это требование относится и к женщинам репродуктивного возраста, которые практикуют абсолютное и длительное содержание. Тест на беременность, выдача рецепта и выдача препарата должны проходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна производиться в течение 7 дней после выдачи рецепта.

До начала лечения

Тест на беременность следует выполнять под контролем во время консультирования, когда леналидомид уже назначен, или за 3 дня до посещения врача, назначающего рецептурные препараты, если пациентка использовала эффективные методы контрацепции не менее 4 последних недель. Когда она начинает лечение леналидомидом, тест на беременность должен гарантировать, что женщина не беременна.

Дальнейшее лечение и завершение лечения

Тест на беременность следует повторять под контролем каждые 4 недели, охватывая 4 недели после окончания лечения, за исключением случая, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Тест на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дня до посещения врача, назначающего рецептурные препараты.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск возникновения тромбоза (например, заместительная гормональная терапия), следует с осторожностью применять пациентам с множественной миеломой, получающим леналидомид с дексаметазоном (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции»).

Пероральные контрацептивы

Никакого исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводили. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных испытанных концентрациях не индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому при применении одного леналидомида не ожидается появление индукции, что может приводить к снижению эффективности лекарственных средств, в том числе гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, как известно, является слабым или умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, влияет на другие ферменты, а также на транспортеры. Не исключается, что эффективность пероральной контрацепции может снижаться в течение лечения. Для эффективного предупреждения беременности необходимо применять средства, указанные в Программе предотвращения беременности (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Варфарин

Одновременный прием нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, есть ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором ферментов, о его влиянии на варфарин ничего не известно. При лечении рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Дигоксин

Одновременное применение леналидомида в дозе 10 мг/сут с дигоксином повышает содержание дигоксина в плазме крови (0,5 мг, разовая доза) на 14% с 90% ДИ (доверительный интервал) [0,52%–28,2%]. Неизвестно, будет ли эффект отличаться при применении в клинической практике (более высокие дозы леналидомида в сочетании с дексаметазоном). Следовательно, при лечении леналидомидом рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск развития рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом. В этой связи в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Дексаметазон

Одновременное применение одной или нескольких доз дексаметазона (40 мг 1 раз в сутки) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема леналидомида (25 мг/сут).

Взаимодействие с ингибиторами P-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом для P-gp, а не его ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного ингибитора Р-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного ингибитора P-gp/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сут). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Особенности по применению

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать это лекарство другим лицам, неиспользованные капсулы нужно вернуть в медицинское учреждение после окончания лечения для безопасной утилизации.

Пациентам не следует быть донорами крови во время лечения и в течение 1 недели после прекращения приема леналидомида.

Медицинские работники и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны надевать одноразовые перчатки при обращении с блистером или капсулами.

Беременным женщинам или женщинам, подозревающим, что они могут быть беременными, не следует прикасаться к блистеру или капсуле.

Учебные материалы, ограничения в назначении и выдаче лекарственного средства

С целью помощи пациентам предотвратить влияние леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы с информацией для подкрепления оговорки относительно ожидаемого тератогенного воздействия леналидомида, рекомендации по применению контрацепции перед началом терапии и разъяснения необходимости проведения тестов на беременность. Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналидомида и строгих мерах по предотвращению беременности, как указано в Программе предотвращения беременности (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»), а также обеспечить пациента/учебной брошью пациент с внедренной национальной системой карт пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была внедрена в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карты пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор детальных данных по назначению с целью тщательного наблюдения в пределах страны по применению препарата по показаниям, не указанным в инструкции для медицинского применения. В идеале тест на беременность, назначение лечения и выдачу лекарственного средства следует проводить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна производиться в течение 7 дней после назначения лечения и получения отрицательного результата теста на беременность. Выдача лекарственного средства женщинам с сохраненной способностью к деторождение должна проводиться не более чем на 4 недели лечения, всем остальным категориям пациентов – не более чем на 12 недель.

Другие специальные предупреждения и меры предосторожности при применении

Инфаркт миокарда

Известно, что инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, кто имел известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцев при применении в сочетании с дексаметазоном. По состоянию пациентов, имеющих известные факторы риска, в частности, наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить и применять меры предосторожности, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У пациентов с множественной миеломой сочетанное применение леналидомида с дексаметазоном связано с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболии легочной артерии) и артериальной тромбоэмболии (преимущественно инфарктом). отмечается в меньшей степени при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). У пациентов с миелодиспластическим синдромом, множественной миеломой, лимфомой клеток мантийной зоны лечение во время монотерапии леналидомидом было связано с риском возникновения венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной миеломы, которых лечат леналидомидом в составе комбинированной терапии. Риск возникновения артериальных тромбоэмболических осложнений у пациентов с множественной миеломой ниже при монотерапии леналидомидом, чем при лечении леналидомидом в составе комбинированной терапии. Соответственно, за состоянием пациентов, имеющих известные факторы риска развития тромбоэмболии, в частности, наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить. Должны быть приняты меры предосторожности для того, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии может повышать риск развития тромбоза у таких пациентов. Следовательно, стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск возникновения тромбоза (например, заместительная гормональная терапия), следует использовать с осторожностью пациентам с множественной миеломой, получающим леналидомид с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина более 12 г/дл следует прекратить использование стимуляторов эритропоэза.

Пациентам и врачам рекомендуется следить за признаками и симптомами тромбоэмболии. Пациентам следует дать указание обратиться к врачу при развитии таких симптомов, как затрудненное дыхание, боль в груди, отек руки или ноги. Рекомендуется применять антитромботические средства для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение о применении антитромботических лекарственных средств в профилактических целях должно быть принято только после тщательной оценки основных факторов риска отдельного пациента.

Если у пациента возникает какое-либо тромбоэмболическое осложнение, то лечение следует прекратить и начать проведение стандартной антикоагулянтной терапии. После стабилизации состояния пациента на фоне лечения антикоагулянтами и устранения всех тромбоэмболических осложнений лечение леналидомидом может быть заново начато с начальной дозы в зависимости от оценки риск/польза. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения леналидомидом.

Легочная гипертензия

У пациентов, применявших леналидомид, были зарегистрированы случаи легочной гипертензии, несколько – с летальным исходом. Перед началом и в период терапии леналидомидом пациентов следует обследовать по признакам и симптомам основного сердечно-легочного заболевания.

Нейтропения и тромбоцитопения

Тяжелыми дозолимитирующими токсичными явлениями, которые могут быть вызваны леналидомидом, являются нейтропения и тромбоцитопения. Полный анализ крови, включая подсчет лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы, количество тромбоцитов, гемоглобина и гематокрита, следует выполнять перед началом терапии, еженедельно в течение первых 8 недель лечения леналидомидом и затем ежемесячно для мониторинга цитопении. У пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны исследования следует выполнять каждые две недели в циклах 3,4 и затем в начале каждого цикла. При развитии нейтропении может потребоваться снижение дозы (см. «Способ применения и дозы»). В случае развития нейтропении врач должен рассмотреть вопрос использования факторов роста. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении фебрильных эпизодов. Пациентам и врачам следует соблюдать осторожность при появлении признаков или симптомов кровотечения, включая петехии, носовые кровотечения. Особенно внимательно следует наблюдать за пациентами, получающими сопутствующее лечение препаратами, которые могут вызвать кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Одновременное применение леналидомида с другими миелосупрессивными агентами следует проводить с осторожностью.

• Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, перенесших трансплантацию аутологических стволовых клеток и применяющих леналидомид.

Нейтропения III и IV степени наблюдалась с большей частотой в группе приема леналидомида по сравнению с группой плацебо в двух исследованиях, оценивавших поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологических стволовых. Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась с одинаковой частотой в группе поддерживающего лечения леналидомидом и в группе плацебо. Пациентам следует сообщать сразу после возникновения фебрильных эпизодов, поскольку может потребоваться прекращение лечения и/или изменение дозировки препарата. Пациентам и врачам следует соблюдать осторожность при появлении признаков или симптомов кровотечения, включая петехии, носовые кровотечения. Врачам нужно быть особенно внимательными к пациентам, получающим сопутствующее лечение препаратами, которые могут вызвать кровотечения.

• Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, получающих лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона и которым не показана трансплантация.

Нейтропения IV степени наблюдалась в группе, принимавшей леналидомид в сочетании с низкими дозами дексаметазона, в меньшей степени, чем в группе сравнения. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени согласовывались с группой сравнения. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении фебрильных эпизодов, из-за чего может потребоваться снижение дозы.

Тромбоцитопения III-IV степени наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd18, получавших лечение, чем в группе сравнения (соответственно 8,1% против 11,1%). Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, в частности за петехиями и носовыми кровотечениями, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

• Недавно диагностирована множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация и получали леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в клинических испытаниях при участии пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связана с более высокой частотой возникновения нейтропении IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко.

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с множественной миеломой связано с более высокой частотой тромбоцитопении III-IV степени. Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, в частности за петехиями и носовыми кровотечениями, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

• Множественная миелома с по меньшей мере одной предыдущей линией терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой, ранее получивших по меньшей мере один курс терапии, связано с более высокой частотой нейтропении IV степени (5,1% в группе, получавшей лечение леналидомидом/дексаметазоном, по сравнению с группой плацебо/дексаметазон); эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко (0,6% в группе, применявшей леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,0% в группе, применявшей плацебо/дексаметазон). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о фебрильных эпизодах медицинским работникам. Может потребоваться понижение дозы. В случае нейтропении врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста.

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III-IV степени (9,9% и 1,4% соответственно в группе, применявшей леналидомид/дексаметазон по сравнению с 2,3% и плацебо/дексаметазон). Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, которые одновременно применяют лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

• Миелодиспластические синдромы

Лечение леналидомидом миелодиспластических синдромов связано с более высокой частотой возникновения нейтропении и тромбоцитопении III-IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Лимфома клеток мантийной зоны

Лечение леналидомидом ассоциировано с более высокой частотой возникновения нейтропении III-IV степени по сравнению с пациентами контрольной группы.

Фолликулярная лимфома

Комбинация леналидомида с ритуксимабом у пациентов с фолликулярной лимфомой связана с более высокой частотой нейтропении III-IV степени по сравнению с пациентами в группе комбинации плацебо/ритуксимаб. Фебрильную нейтропению и тромбоцитопению III-IV степени чаще регистрировали в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб.

Нарушение функций щитовидной железы

Известно о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Контроль сопутствующих состояний, которые могут оказывать влияние на функцию щитовидной железы, считается наиболее приемлемым перед началом лечения. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и регулярно во время лечения на фоне применения лекарственного средства.

Периферическая нейропатия

Леналидомид структурно связан с талидомидом, который, как известно, влечет за собой серьезную периферическую нейропатию. При длительном применении леналидомида для лечения впервые диагностированной множественной миеломы не было зафиксировано повышение частоты периферической нейропатии.

Реакция «опухолевой вспышки» и синдром лизиса опухоли

Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли (СЛП). СЛП и реакция опухолевой вспышки (РПС) обычно наблюдаются у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), а иногда – у пациентов с лимфомами, если эти пациенты ранее применяли леналидомид. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи СЛП. Пациентами, подверженными риску развития СЛП и РПС, являются те, кто имеет высокую опухолевую нагрузку еще до начала лечения. Следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов леналидомидом. Все пациенты должны получать профилактику СЛП (аллопуринолом, разрушиказой или их эквивалентом), а также поддержание гидратации организма.

За этими пациентами следует внимательно следить, особенно в течение первой недели первого цикла или при повышении дозы, и при необходимости принимать соответствующие меры. Есть единичные сообщения о СЛП у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом, и нет никакого сообщения о СЛП у пациентов, получавших лечение леналидомидом при миелодиспластическом синдроме.

Опухолевая нагрузка

• Лимфома клеток мантийной зоны

Леналидомид не рекомендуется для лечения пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, если доступны альтернативные варианты лечения.

Пациентам с большой опухолевой нагрузкой следует внимательно следить за побочными реакциями, в частности по РПС (см. «Способ применения и дозы»). Также, по данным исследования среди пациентов с большой опухолевой нагрузкой, существует повышенный риск летальности в начале лечения.

Большая опухолевая нагрузка – это по меньшей мере одна ячейка ≥ 5 см в диаметре или 3 ячейки ≥ 3 см в диаметре.

Реакция опухолевой вспышки

• Лимфома клеток мантийной зоны

Реакция опухолевой вспышки (РПС), включая случаи с летальным исходом, регистрировалась при исследовании применения лекарственного средства, содержащего леналидомид, для лечения ХЛЛ и лимфомы. РПС характеризуется отеком лимфатических узлов, субфебрильной температурой, болью и сыпью. Леналидомид не показан и не рекомендован для применения при ХЛЛ вне контролируемых клинических исследований.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой, фолликулярной лимфомой или миелодиспластическим синдромом рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку РПС. Находящиеся на начальном уровне пациенты с диагностированным высоким Международным прогностическим индексом мантийноклеточной лимфомы (МПИМ) или генерализованной лимфаденопатии (по меньшей мере одна ячейка ≥ 7 см в наибольшем диаметре) подпадают под риск развития РПС. Реакция опухолевой вспышки может имитировать прогрессирование заболевания. Пациенты, которые столкнулись с РПС, получали терапию кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РПС. Решение о начале терапии РПС должно быть сделано после тщательного клинического обследования конкретного пациента.

• Фолликулярная лимфома

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку РПС. Реакция опухолевой вспышки может имитировать прогрессирование заболевания. Пациенты, которые столкнулись с РПС 1-й и 2-й степени, получали терапию кортикостероидами, НПВП и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РПС. Решение о начале терапии РПС должно быть сделано после тщательного клинического обследования конкретного пациента.

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку развития СЛП. Пациенты должны быть хорошо гидратированы и получать профилактическую терапию СЛП дополнительно к еженедельному биохимическому анализу крови в течение первого цикла терапии или дольше в зависимости от клинических показаний.

Аллергические реакции

Известно о случаях аллергических реакций/реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение леналидомидом. За пациентами, которые ранее имели аллергические реакции при лечении талидомидом, следует тщательно наблюдать, поскольку в литературе имеется информация о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и медикаментозной кожной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) при применении леналидомида. Пациенты должны быть уведомлены врачами о признаках или симптомах этих реакций и должны немедленно сообщать медицинским работникам в случае развития таких симптомов. Леналидомид следует отменить при эксфолиативном или буллезном дерматите или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS. Возобновление лечения возможно только после исчезновения этих реакций. Временное прекращение лечения или отмену леналидомида можно рассматривать и при других видах кожных реакций, в зависимости от тяжести. Леналидомид нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых указаны тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПЗПИЛ) у пациентов, ранее лечившихся леналидомидом и дексаметазоном по сравнению с контрольной группой. Неинвазивные СПИЛ включают базилому или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПСПИЛ принадлежали к солидным опухолям.

В клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, которые не подпадают под критерии для проведения трансплантации, наблюдалось 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ПЗПИЛ (случаи острого миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома) до прогрессирования мелфаланом и преднизолоном по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном. 2,12-кратное увеличение заболеваемости солидных ПЗПИЛ наблюдалось у пациентов, получавших лечение леналидомидом (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном.

У пациентов, применявших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, рост заболеваемости гематологическими ПЗПИЛ не был повышен по сравнению с пациентами, применявшими талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидных опухолей ПЗПИЛ наблюдалось у пациентов, применявших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, по сравнению с пациентами, применявшими талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Повышенный риск возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации, связанных с леналидомидом, сопоставим с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ) после перенесенной аутологической трансплантации стволовых клеток. Поскольку риск недостаточно изучен, следует учитывать это при применении препарата в такой ситуации.

Риск возникновения гематологических злокачественных заболеваний, особенно острого миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома, В-клеточных злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина) был выше в группе приема леналидомида, чем в группе плацебо. Частота возникновения солидных опухолей, ПЗПИЛ была выше в группе лечения леналидомидом, чем в группе плацебо.

Риск возникновения гематологических ПЗПИЛ необходимо учитывать перед началом применения лекарственного средства либо в комбинации с мелфаланом, либо сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать состояние пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг раком для выявления ПЗПИЛ и своевременного лечения.

Прогрессирование к острому миелоидному лейкозу при низком и среднем риске миелодиспластического синдрома

• Кариотип

Базовые переменные, включая комплексные цитогенетические аномалии, ассоциируются с прогрессированием острого миелоидного лейкоза у пациентов, которые зависят от трасфузий и имеют генетическую аномалию Del (5q).

• Статус ТР53

Мутация ТР53 присутствует у 20-25% Del 5q пациентов низкого риска миелодиспластического синдрома и связывается с увеличением риска прогрессирования к острому миелоидному лейкозу.

Прогрессирование к другим злокачественным новообразованиям при лимфоме клеток мантийной зоны

У пациентов с лимфомами клеток мантийной зоны есть потенциальный риск развития острого миелоидного лейкоза, B-клеточного лейкоза и немеланомного рака кожи (НМРЖ).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации (ПЗПИЛ) при фолликулярной лимфоме

В исследовании с участием пациентов с рецидивной/рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ), в которую были включены пациенты с фолликулярной лимфомой, не наблюдалось повышения риска ПЗПИЛ в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой. В группе комбинации леналидомид/ритуксимаб частота такого гематологического ПЗПИЛ как ГМЛ, равнялась 0,29 на 100 человеко-лет по сравнению с 0,29 на 100 человеко-лет среди пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. Общая частота гематологических и солидноопухолевых ПЗПИЛ (включая НМРЖ) составляла 0,87 на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 1,17 на 100 человеко-лет среди пациентов, получавших плацебоним/ритук. 30,59 месяца (диапазон: 0,6 – 50,9 месяца).

НМРШ представляет собой идентифицированный риск и охватывает плоскоклеточный рак кожи или базальноклеточный рак.

Врачам следует следить за пациентами на случай развития ПЗПИЛ. Рассматривая возможность назначения леналидомида, следует учитывать как потенциальную пользу леналидомида, так и риск возникновения ПЗПИЛ.

Печеночные расстройства

Печеночная недостаточность, в частности с летальным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в комбинированной терапии: сообщали об острой печеночной недостаточности, токсическом гепатите, цитолитическом гепатите, холестатическом гепатите и смешанном цитолитический/холестатическом гепатите. Механизм тяжелой медикаментозной гепатотоксичности остается неизвестным, хотя в некоторых случаях предыдущие вирусные заболевания печени, повышенный уровень ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Часто сообщали об аномальных печеночных пробах, которые обычно имели бессимптомное течение и возвращались в норму при прекращении приема лекарственного средства. После возврата параметров к исходному уровню может быть рассмотрено восстановление лечения в меньшей дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек, чтобы избежать такой концентрации в плазме крови, которая может увеличить риск возникновения более тяжелых побочных гематологических реакций или гепатотоксичности. Контроль функций печени особенно рекомендуется при наличии в анамнезе или множественной вирусной инфекции печени, или при комбинации леналидомида с лекарственными средствами, которые могут вызывать дисфункцию печени.

Инфекции с или без нейтропении

Пациенты с множественной миеломой подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналидомида с дексаметазоном, чем при сочетании с мелфаланом, преднизолоном или талидомидом (MПT), у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ), которым не показана трансплантация, и при проведении у пациентов с ВДММ, перенесших трансплантацию аутологических стволовых клеток. Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались при нейтропении менее чем у трети пациентов. Состояние пациентов с известными факторами риска развития инфекционных осложнений следует тщательно контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), что позволяет за счет быстро начатого лечения снизить ее выраженность.

Реактивация вирусной инфекции.

Сообщалось о случаях реактивации вирусных инфекций у пациентов, получавших лечение леналидомидом, включая серьезные случаи опоясывающего герпеса или реактивацию вируса гепатита В (HBV), некоторые – с летальным исходом. Реактивация вируса опоясывающего герпеса в некоторых случаях приводила к возникновению диссеминированного опоясывающего герпеса, менингита, вызванного этим вирусом, офтальмогерпеса, что требовало временного или постоянного прекращения применения леналидомида и соответствующего противовирусного лечения. Реже сообщали о реактивации вируса гепатита В у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В (HBV) на фоне лечения леналидомидом. В некоторых случаях наблюдалось прогрессирование острой печеночной недостаточности, что приводило к прекращению применения леналидомида и соответствующего противовирусного лечения. Перед началом лечения леналидомидом пациентам следует пройти лабораторные обследования на статус инфицирования вирусом гепатита B. Пациентам с лабораторно подтвержденным инфицированием вируса гепатита В рекомендована консультация врача-инфекциониста, имеющего опыт лечения вирусного гепатита В. Следует соблюдать осторожность при назначении вирусом включая пациентов, которые являются anti-HBc-положительными, но HBsAg-отрицательными. По состоянию таких пациентов следует внимательно наблюдать выявление признаков и симптомов активации HBV-инфекции во время проведения терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек

Учитывая, что леналидомид значительно выводится из организма почками, у пациентов с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность в выборе дозы, а также рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. Способ применения и дозы).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях ПМЛ, включая летальные, при применении леналидомида. О возникновении ПМЛ сообщали через несколько месяцев или через несколько лет после начала лечения леналидомидом. В целом, такие случаи зафиксированы у пациентов, которые одновременно принимали дексаметазон или предварительно прошли другую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны отслеживать состояние пациентов с регулярной периодичностью и рассматривать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми неврологическими симптомами или с ухудшением имеющихся с когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также следует советовать пациентам информировать своих партнеров или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ДНК спинномозговой жидкости на вирус Джона Каннингема (JCV) по полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с анализом на JCV. Негативный анализ ПЦР JCV не исключает наличия ПМЛ. Могут потребоваться дополнительный контроль и оценка, если нельзя установить альтернативный диагноз.

Если ПМЛ подозревается, дальнейший прием препарата следует приостановить, пока не будет исключена ПМЛ. Если ПМЛ подтверждено, то прием леналидомида следует прекратить полностью.

Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой

Наблюдался повышенный уровень непереносимости при применении комбинаций леналидомида (побочные реакции III-IV степени, тяжелые побочные реакции, прекращение приема) у пациентов в возрасте от 75 лет, III стадии в соответствии с международной системой стадирования (МСС), ЗС (общее состояние) по СОГО (Восточная объедина мл/мин. Состояние пациентов должно быть тщательно оценено относительно их способности переносить комбинации леналидомида, с учетом возраста, стадии III по МСС, ВС при СОГО ≤ 2 или УК < 60 мл/мин.

Катаракта

Сообщалось, что катаракта возникала чаще у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности при применении в течение длительного времени. Рекомендуется регулярный мониторинг качества зрения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Из-за тератогенного потенциала лечения леналидомидом следует назначать в рамках Программы предотвращения беременности, кроме доказанных случаев того, что пациенты не имеют способности к деторождением.

Женщины с репродуктивным потенциалом/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины с репродуктивным потенциалом должны употреблять эффективный метод контрацепции. Если у женщины, получавшей лечение леналидомидом, наступает беременность, то лечение следует остановить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Если забеременела женщина-партнер мужчины, получающего лечение леналидомидом, рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Леналидомид во время лечения в семенной жидкости в очень низких концентрациях и у здоровых мужчин не обнаруживается еще 3 дня после прекращения приема. В качестве меры предосторожности, а также с учетом определенных групп населения, имеющих нарушение функции почек и удлинение времени элиминации лекарственных средств, все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, всегда должны использовать презерватив в течение периода лечения, во время временного прекращения лечения и в течение 4-х недель после прекращения лечения и если их партнера беременна.

Беременность

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, который может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам или смерти ребенка.

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с результатами, описанными для талидомида. Учитывая, что леналидомид оказывает тератогенный эффект, его применение противопоказано в период беременности.

Период кормления грудью

Пока неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. Поэтому при лечении леналидомидом следует прекратить грудное кормление.

Воздействие на репродуктивную функцию

В исследовании фертильности крыс на фоне приема леналидомида в концентрациях до 500 мг/кг (что примерно в 200-500 раз превышает терапевтические дозы для человека по 25 мг и 10 мг, соответственно, опираясь на площадь поверхности тела) не отмечалось никакого отрицательного влияния на организм.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При применении леналидомида были зарегистрированы усталость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. Поэтому при вождении автотранспорта или работе с другими механизмами рекомендуется осторожность.

Способ применения и дозы

Лечение должно проходить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Для всех показаний, приведенных ниже:

• доза должна быть модифицирована на основании клинических и лабораторных исследований (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Особенности применения»);
• для регулирования дозы во время лечения и повторного лечения рекомендуется скорректировать тромбоцитопению III-IV степени, нейтропению или другую токсичность III или IV степени, что считается связанной с применением леналидомида;
• в случае развития нейтропении следует учитывать использование факторов роста в лечении пациентов;
• если от пропущенной дозы прошло менее 12 ч, пациент может принять дозу; если прошло более 12 ч после пропущенной дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу принять в назначенное время на следующий день.

Способ применения

Пероральное применение. Капсулы леналидомида следует принимать в одно и то же время в соответствии с графиком приема. Капсулы не должны быть открыты, сломаны или пожеваны. Капсулы следует проглатывать целиком, желательно с водой, независимо от употребления пищи. Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы для удаления ее из блистера, тем самым уменьшая риск деформации или разлома капсулы.

Дозировка

Впервые диагностирована множественная миелома

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов, перенесших трансплантацию аутологических стволовых клеток (ASCT )

Поддерживающую терапию леналидомидом следует начать после надлежащего восстановления гематологических показателей после проведения ASCT у пациентов без признаков прогрессирования. Лечение леналидомидом не следует начинать, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) <1,0 х 109 / л и/или количество тромбоцитов <75х109 / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально, 1 раз в сутки, непрерывно (от 1 до 28 дней из повторяющихся 28-дневных циклов), принимающих к прогрессированию заболевания или непереносимости. После 3-х циклов поддерживающей терапии леналидомидом доза может быть увеличена до 15 мг перорально 1 раз в сутки при хорошей переносимости.

Рекомендации по уменьшению дозы

а После 3 циклов лечения леналидомидом доза может быть увеличена до 15 мг перорально 1 раз в сутки при хорошей переносимости.

Тромбоцитопения

Нейтропения

* По усмотрению врача, если нейтропения является единственной токсичностью при любом уровне дозировки, следует добавить к лечению гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (г-КСФ) и поддерживать уровень дозировки леналидомида.

Лекарственное средство Ленангио в комбинации с дексаметазоном до начала прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация

Нельзя приступать к лечению леналидомидом, если АКН составляет менее 1,0 x 10 9 /л и/или количество тромбоцитов - менее 50 x 10 9 /л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ленангио составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в сутки перорально на 1-й, 8-й, 15-й и 22-й день повторяющихся 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать лечение Ленангио и дексаметазоном до начала прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимости. На основании клинических и лабораторных данных продолжается или меняется дозировка лекарственного средства. Для пациентов в возрасте от 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/сут на 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни каждого 28-дневного цикла. Рекомендуемая доза Ленангио для пациентов с умеренной почечной недостаточностью составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или его возобновлении

Корректировка дозы, приведенная ниже, рекомендуется для управления тромбоцитопенией, нейтропенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, связанными с леналидомидом.

Этапы уменьшения дозы

* – Уменьшение дозы для обоих препаратов может быть применено независимо.

** - При необходимости применения дозы 2,5 мг применять препарат в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

* Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) возникает к 15-му дню цикла, то прием лекарственного средства следует прекратить по меньшей мере до окончания текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения

При нейтропении следует рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, то прием леналидомида может быть восстановлен с следующего более высокого уровня дозировки (вплоть до стартовой дозы) на усмотрение лечащего врача, если продолжение терапии леналидомидом/дексаметазоном привело к улучшению функции костного мозга ( циклов и АКН ≥ 1,5 x 10 9 /литр, тромбоциты ≥ 100 x 10 9 /литр в начале нового цикла на текущем уровне дозы).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана трансплантация

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 1,5 х 10 9 /литр и/или тромбоциты < 75 x 10 9 /литр.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг/сут перорально с 1-го по 21-й день повторяющегося 28-дневного цикла вплоть до 9 циклов, мелфалана - 0,18 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день 28-дневного цикла, преднизолон 4-й день 28-дневного цикла. Пациенты, получившие 9 циклов лечения или которые не в состоянии завершить комбинированную терапию в связи с непереносимостью лекарственного средства, лечатся только леналидомидом в дозе 10 мг/сут перорально с 1-го по 21-й день повторяющегося 28-дневного цикла до начала прогрессирования заболевания. На основании клинических и лабораторных данных продолжается или меняется дозировка лекарственного средства.

Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или его возобновлении

Приведенная ниже корректировка дозы рекомендуется для управления тромбоцитопенией, нейтропенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, касаются леналидомида.

Этапы по уменьшению дозы

* - При необходимости применения доз 2,5 мг или 7,5 мг применять препарат в соответствующей дозировке.

** – Если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любом уровне дозы, нужно добавить к лечению г-КСФ и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Тромбоцитопения

Нейтропения

* Если пациент не получает терапию г-КСФ, то ее нужно начать. На 1-й день следующего цикла при необходимости продолжать лечение г-КСФ и поддерживать дозу мелфалана, если нейтропения была единственным проявлением ДЛТ. Иначе необходимо уменьшить на один уровень дозировки в начале следующего цикла.

При нейтропении следует рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Множественная миелома с по меньшей мере одной предыдущей линией терапии

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 4-й, с 9-го по 12-й и с 17-го по 20-й день каждого 28-дневного цикла в течение первых 4-х циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в сутки с 1-й. Режим дозирования лекарственного средства продлевается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных. Врачу, проводящему лечение, следует тщательно оценивать выбор необходимой для лечения дозы дексаметазона с учетом состояния и статуса болезни пациента.

Нельзя приступать к лечению леналидомидом, если АКН < 1,0 x 10 9 /литр и/или тромбоциты < 75 x 10 9 /литр или в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, тромбоциты < 30 х 10 9 /литр.

Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или его возобновлении

Корректировка дозы, приведенная ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, связаны с приемом леналидомида.

Этапы уменьшения дозы

Тромбоцитопения

Нейтропения

При нейтропении следует рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Миелодиспластический синдром

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 0,5 х 10 9 /литр и/или тромбоциты < 25 x 10 9 /литр.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов. Режим дозирования лекарственного средства продлевается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных.

Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или его возобновлении

Корректировка дозы, приведенная ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, касаются леналидомида.

Этапы уменьшения дозы*

* В случае необходимости применения доз 2,5 мг применять препарат в соответствующей дозировке.

Для пациентов, получавших сперва 10 мг и у которых наблюдалась тромбоцитопения или нейтропения.

Тромбоцитопения

Нейтропения

Прекращение приема леналидомида

Пациентам без по меньшей мере незначительных эритроидных реакций в течение 4-х месяцев после начала терапии, продемонстрировавших по меньшей мере на 50% снижение потребности в трансфузиях или, если не имели трансфузий, повышение гемоглобина составляет 1 г/дл, следует прекратить лечение леналидомидом.

Лимфома клеток мантийной зоны

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов.

Режим дозирования лекарственного средства продлевается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных.

Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или его возобновлении

Приведенная ниже корректировка дозы рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, касаются леналидомида.

Этапы уменьшения дозы*

* В случае необходимости применения доз 2,5 мг применять препарат в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

Нейтропения

Фолликулярная лимфома

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 1 х 10 9 /литр и/или уровень тромбоцитов < 50 x 10 9 /литр, за исключением случаев, когда такие значения являются вторичными из-за инфильтрации лимфомой костного мозга.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 20 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов продолжительностью лечения до 12 циклов. Рекомендуемая начальная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м 2 внутривенно (в/в) еженедельно в течение 1-го цикла (в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни) и в течение циклов 2-5 - в 1-й день каждого 28-дневного цикла.

Этапы уменьшения дозы

Для коррекции дозы в связи с токсичностью ритуксимаба необходимо смотреть соответствующую инструкцию для медицинского применения лекарственного средства.

Тромбоцитопения

Нейтропения

а По усмотрению врача, если нейтропения – единственный токсический эффект при любом уровне дозировки, добавить г-КСФ.

Лимфома клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) или фолликулярная лимфома

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Все пациенты должны получать профилактику СЛП (аллопуринолом, разрушиказой или эквивалентным препаратом в соответствии с принятыми рекомендациями), а также принимать достаточное количество жидкости (перорально) в течение первой недели первого цикла или более длительного периода, если это клинически показано. Для мониторинга СЛП пациентам необходимо проводить биохимический анализ крови еженедельно в течение первого цикла и в соответствии с клиническими показаниями.

Лечение леналидомидом может быть продолжено (поддерживающая доза) у пациентов с лабораторной СЛП или клинической СЛП I степени, или, по решению врача, дозу леналидомида снижают на один уровень и продолжают лечение. Должна быть обеспечена интенсивная внутривенная гидратация и соответствующее медицинское сопровождение пациента согласно местным стандартам лечения, пока не будет устранен дисбаланс электролитов. Для уменьшения гиперурикемии может потребоваться применение расбуриказы. Госпитализация пациента проводится по усмотрению врача.

Пациентам с клиническим СЛП от ІІ до ІV степени прекращают применение леналидомида и еженедельно проводят биохимический анализ крови или по клиническим показаниям. Необходимо обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее медицинское сопровождение пациента согласно местным стандартам лечения, пока не будет устранен дисбаланс электролитов. Применение разбуриказы и госпитализация пациента проводится по усмотрению врача. После устранения СЛП до степени 0 восстанавливают лечение леналидомидом в меньшей дозе по решению врача.

Реакция опухолевой вспышки

Пациенты с реакцией опухолевой вспышки (РПС) I-II степени без прерывания или изменений приема могут продолжать принимать леналидомид по усмотрению врача. Врач может назначить терапию НПВП, кортикостероидами короткого действия и/или наркотическими анальгетиками.

Пациентам с РПС III-IV степени следует прекратить применение леналидомида и начать лечение НПВП, кортикостероидами короткого действия и/или наркотическими анальгетиками, пока РПС не уменьшится до степени ≤ I, и восстановить лечение леналидомидом на том же уровне дозы для той части цикла. Пациенты могут получать симптоматическое лечение в соответствии с рекомендациями по лечению РПС I и II степеней.

Все показания

При III и IV степени токсичности, которая, как считается, касается леналидомида, лечение следует прекратить, оно может быть восстановлено, по усмотрению врача, только со следующего более низкого уровня дозировки, когда токсичность снижается ≤ II степени.

При высыпаниях на коже II-III степени следует прерывать или приостановить прием леналидомида. Лечение леналидомидом следует отменить в случае возникновения ангионевротического отека, сыпи IV степени, эксфолиативных или буллезных высыпаний, или если предполагается возникновение синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) или токсического эпидермального некролиза (ТЭН), или в случае DRESS-синдрома; лечение не следует восстанавливать после исчезновения этих реакций.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Леналидомид применяли в клинических испытаниях пациентам с множественной миеломой до 91 года, пациентам с миелодиспластическим синдромом до 95 лет и пациентам до 88 лет при лимфоме клеток мантийной зоны. Поскольку у пациентов пожилого возраста больше вероятность снижения функции почек, следует придерживаться подхода к подбору дозы, и было бы уместно наблюдать за функцией почек.

Впервые диагностирована множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация

У пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом, была более высокая частота новых случаев возникновения серьезных побочных реакций и побочных реакций, которые привели к прекращению лечения. Перед началом лечения следует проводить тщательную оценку состояния пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной множественной миеломой.

Для пациентов в возрасте от 75 лет, получавших лечение леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/сут на 1-й, 8-й, 15-й и 22-й день каждого 28-дневного цикла лечения.

Коррекция дозы не требуется для пациентов в возрасте от 75 лет, получающих леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. У пациентов в возрасте от 75 лет, применяющих леналидомид, существует повышенный риск серьезных побочных реакций, которые могут приводить к прекращению лечения.

В клинических исследованиях впервые выявленной миеломы у пациентов, не отвечающих критериям для проведения трансплантации, комбинированная терапия леналидомидом переносилась хуже у пациентов от 75 лет по сравнению с младшими пациентами. У пациентов пожилого возраста отмена препарата происходила при более высоком уровне непереносимости (побочные реакции III-IV степени тяжести и тяжелые побочные реакции) по сравнению с младшими пациентами (до 75 лет).

Множественная миелома с по меньшей мере одной предыдущей линией терапии

Процент пациентов с множественной миеломой от 65 лет существенно не отличался в группах, получавших леналидомид с дексаметазоном или плацебо с дексаметазоном. Между этими и младшими пациентами никакой разницы в профилях безопасности и эффективности не наблюдалось, но нельзя исключать наличие большей склонности у пожилых людей.

Миелодиспластический синдром

Для пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших леналидомид, нет никакой разницы в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и младшими пациентами.

Поскольку пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, необходимо осторожно подбирать дозу лекарственного средства. Также рекомендуется контролировать функцию почек у этих пациентов.

Лимфома клеток мантийной зоны

Для пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны, получавших лечение леналидомидом, не наблюдалось никакой разницы в безопасности и эффективности применения между пациентами в возрасте от 65 лет и младшими пациентами.

Поскольку пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, необходимо осторожно подбирать дозу лекарственного средства, также рекомендовано контролировать функцию почек у этих пациентов.

Фолликулярная лимфома

У пациентов с фолликулярной лимфомой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с ритуксимабом, общая частота побочных реакций подобна пациентам в возрасте от 65 лет по сравнению с младшими пациентами. Общей разницы в эффективности между двумя возрастными группами не наблюдалось.

Пациенты с почечной недостаточностью

В основном леналидомид выводится из организма с помощью почек; пациенты с более выраженной почечной недостаточностью могут хуже переносить лечение. Следует проявлять осторожность при выборе дозы и рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Корректировка дозы не требуется пациентам с легкой почечной недостаточностью, множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом, лимфомой клеток мантийной зоны или фолликулярной лимфомой. Последующие корректировки дозы рекомендованы в начале лечения и в течение терапии для пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТСНН).

Нет данных о III стадии клинических испытаний у пациентов с ТСНН (КК < 30 мл/мин, что требует диализа).

Множественная миелома

1  - Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

2  - При необходимости применения доз 7,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

Миелодиспластические синдромы^

*  - Рекомендуемые меры по снижению дозы лекарственного средства в течение лечения и восстановлению терапии для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, связанных с леналидомидом.

^ - При необходимости применения доз 2,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

Лимфома клеток мантийной зоны

1  - Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

2  - При необходимости применения доз 7,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

Фолликулярная лимфома

1  – Если в течение 2 циклов пациент переносил терапию, дозу можно увеличить до 15 мг 1 раз в сутки.

2  - Для пациентов с начальной дозой 10 мг при уменьшении дозы для лечения нейтропении или тромбоцитопении III или IV степени или другого токсического эффекта III или IV степени. Если развивается токсический эффект, связанный с леналидомидом, не следует назначать дозы ниже 5 мг через день или 2,5 мг 1 раз в сутки.

После начала лечения леналидомидом последующие изменения дозы лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью должны основываться на индивидуальной переносимости лечения пациентом в соответствии с указанием выше.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение леналидомида официально не изучалось у пациентов с нарушениями функции печени и нет никаких конкретных рекомендаций по выбору конкретных доз.

Дети.

Из соображений безопасности леналидомид не следует применять детям и подросткам младше 18 лет.

Передозировка

Нет никаких конкретных данных по передозировке леналидомидом, хотя в исследованиях по определению оптимальной дозы некоторые пациенты получали до 150 мг препарата, а в исследованиях однократного приема некоторые пациенты получали дозы вплоть до 400 мг. Токсичность, ограничивающая дозу, в этих исследованиях была, в основном, гематологической. При передозировке рекомендуется поддерживающая терапия.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

Новая диагностированная множественная миелома: пациенты, перенесшие трансплантацию аутологических стволовых клеток и получавшие лечение леналидомидом

Серьезные побочные реакции, наблюдавшиеся чаще (≥5%), при поддерживающем лечении леналидомидом, чем у плацебо, были:

• пневмонии, легочная инфекция, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропения, бронхит, диарея, назофарингит, спазмы мышц, лейкопения, астения, кашель, тромбоцитопения, сыпь, гастроэнтерит и лихорадка, утомляемость, лейкопения.

Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, получавших лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона.

Тяжелые побочные реакции, которые наблюдались чаще (≥ 5%) при приеме леналидомида в сочетании с низкими дозами дексаметазона, чем в сочетании с мелфаланом, преднизолоном и талидомидом (МПТ), были пневмония и почечная недостаточность. Побочные реакции, которые наблюдались чаще: диарея, усталость, боли в спине, астения, бессонница, сыпь, снижение аппетита, кашель, гипертермия и мышечные спазмы.

Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация и принимали леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Тяжелые побочные реакции, которые наблюдались чаще (≥ 5%) при терапии мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом, после поддерживающего лечения леналидомидом или мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом, после приема плацебо, чем при приеме мелфалана, преднизолон фебрильная нейтропения, анемия.

• Неблагоприятные реакции, которые наблюдались чаще: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, запор, диарея, сыпь, гипертермия, периферические отеки, кашель, снижение аппетита и астения.

Множественная миелома у пациентов с по меньшей мере одной предыдущей линией терапии

• Наиболее тяжелыми побочными реакциями, наблюдавшимися чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приеме плацебо с дексаметазоном, были: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия), нейтропения IV степени.
• Неблагоприятные побочные реакции возникали чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приеме комбинации плацебо с дексаметазоном: усталость, нейтропения, запор, диарея, мышечные спазмы, анемия, тромбоцитопения и сыпь.

Миелодиспластические синдромы

• Большинство побочных реакций обычно наблюдалось в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Тяжелые побочные реакции включали венозную тромбоэмболию (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия); нейтропению III-IV степени, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению III-IV степени.

У пациентов, получавших лечение леналидомидом, чаще по сравнению с контрольной группой наблюдались следующие побочные реакции: нейтропения, тромбоцитопения, диарея, запор, тошнота, зуд, сыпь, усталость и мышечные спазмы.

Лимфома клеток мантийной зоны

Тяжелые побочные реакции, наблюдавшиеся в группе приема леналидомида по сравнению с контрольной группой, были: нейтропения, легочная эмболия, диарея.

Побочные реакции, чаще возникавшие в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой: нейтропения, анемия, диарея, усталость, запор, гипертермия, сыпь (в том числе дерматит аллергический). Пациенты с повышенной опухолевой нагрузкой в начале терапии находятся в группе повышенного риска ранней летальности.

Фолликулярная лимфома

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (с разницей не менее 1 процентного пункта) в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были: фебрильная нейтропения, легочная эмболия, пневмония.

Наиболее распространенными побочными реакциями в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были (разница частот между группами составляла не менее 2%): нейтропения, диарея, лейкопения, запор, кашель и усталость.

Список побочных реакций представлен в виде таблицы

Побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получавших лечение леналидомидом, представлены ниже в таблице 1 и систематизированы по частоте и классу систем органов. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась в соответствии с такой градацией: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от <1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить из доступных данных).

Таблица 1 получена из данных, собранных в ходе многочисленных исследований лечения миеломы во время монотерапии.

Таблица 1

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, применявших леналидомид как монотерапию

1 – Побочные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических испытаниях у пациентов с ВДММ, перенесших ASCT.

2 – Применяется только к серьезным побочным реакциям.

3 – См. описание отдельных побочных реакций

4 - Комбинированный термин «Пневмония» включает следующие состояния: бронхопневмония, долевая пневмония, пневмония Pneumocystis jiroveci , пневмония, пневмония, вызванная клебсиелами, легионелами, микоплазматическая пневмония, пневмококковая, стремония. стороны лёгких, пневмонит.

5 – Комбинированный термин «Сепсис» включает следующие патологические состояния: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

6 – Термин «Периферическая нейропатия» включает в себя следующие патологические состояния: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полиневропатия.

7 – «Тромбоз глубоких вен» комбинированный термин, включающий следующие патологические состояния: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии.

Нижеследующая таблица 2 получена из данных, собранных во время исследований с участием пациентов с множественной миеломой в составе комбинированной терапии. Данные не были адаптированы в соответствии с длительностью лечения в группе леналидомида к прогрессированию заболевания по сравнению с контрольной группой в основных исследованиях множественной миеломы.

Таблица 2

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом с преднизолоном

^ - См. описание отдельных побочных реакций

* - О плоскоклеточном раке кожи сообщали в клинических исследованиях пациентов, ранее лечившихся от миеломы леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

** - Сообщалось о плоскоклеточной карциноме кожи в клиническом исследовании пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, принимавших леналидомид с дексаметазоном по сравнению с контрольной группой.

Побочные реакции при монотерапии миелодиспластического синдрома и лимфомы клеток мантийной зоны

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, лечивших миелодиспластический синдром и лимфому клеток мантийной зоны, указаны ниже в таблице 3 и систематизированы по частоте и классу системы органов. В пределах каждой частотной группировки побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить из доступных данных).

Таблица 3

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших лечение леналидомидом

^ - См. описание отдельных побочных реакций

◊ - Побочные реакции, которые заявлялись тяжелыми во время клинических испытаний по лечению миелодиспластического синдрома.

Таблица 4

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны, получавших лечение леналидомидом

^ - См. описание отдельных побочных реакций

◊ - Побочные реакции, которые заявлялись тяжелыми во время клинических испытаний лечения лимфомы клеток мантийной зоны.

Сводная таблица побочных реакций, зарегистрированных при применении леналидомида в составе комбинированной терапии фолликулярной лимфомы.

Данные таблицы 5 были получены при применении комбинированной терапии леналидомида с ритуксимабом для лечения фолликулярной лимфомы.

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях среди пациентов с фолликулярной лимфомой, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом

^ - См. описание отдельных побочных реакций

◊ - Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные при клинических испытаниях среди пациентов с фолликулярной лимфомой.

+ - касается только серьезных побочных реакций на лекарственное средство.

* - Сыпь охватывает такие предпочтительные термины, как высыпания и макулопапулезные высыпания.

** - Лейкопения охватывает такие предпочтительные термины, как лейкопения и уменьшение уровня лейкоцитов.

*** – Лимфопения охватывает такие предпочтительные термины, как лимфопения и уменьшение уровня лимфоцитов.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационных исследованиях

Дополнительно к вышеуказанным побочным реакциям, выявленным во время клинических испытаний, таблица 6 получена из данных, собранных в послерегистрационных исследованиях.

Таблица 6

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период у пациентов, получавших лечение леналидомидом

^ - См. описание отдельных побочных реакций

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, который может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам или смерти ребенка.

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с результатами, описанными для талидомида. Если принимать леналидомид в период беременности, то ожидается его тератогенное действие.

Нейтропения и тромбоцитопения

Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой, которые перенесли ASCT и получали лечение леналидомидом

Поддерживающая терапия леналидомидом после ASCT ассоциирована с более высокой частотой нейтропении IV степени по сравнению с плацебо. В некоторых случаях неотложное лечение нейропении нуждалось в прекращении лечения леналидомидом. Частота нейтропении IV степени в группах поддерживающего лечения леналидомидом сравнима с плацебо в обоих исследованиях. Поддерживающая терапия леналидомидом после ASCT ассоциируется с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени по сравнению с плацебо.

• ; Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, получающих лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона.

Сочетание леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалось уменьшением возникновения нейтропении III-IV степени. Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась реже.

• ; Впервые диагностирована множественная миелома у пациентов, принимающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном

Сочетание леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалось повышением возникновения нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались чаще.

• ; Множественная миелома с по меньшей мере одной предыдущей линией терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождается повышенной частотой нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались реже.

• ; Миелодиспластические синдромы

У пациентов с миелодиспластическим синдромом применение леналидомида сопровождается более высокой частотой возникновения нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении III-IV степени наблюдались у 2,2% пациентов, получавших лечение леналидомидом по сравнению с 0,0% группы плацебо.

• ; Лимфома клеток мантийной зоны

У пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны применение леналидомида сопровождается более высокой частотой развития нейтропении III-IV степени (43,7% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7% пациентов группы контроля).

• ; Пациенты с фолликулярной лимфомой

Применение комбинации леналидомида с ритуксимабом при фолликулярной лимфоме связано с более высокой частотой возникновения нейтропении III или IV степени (50,7% среди пациентов, получавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 12,2% среди пациентов, принимавших). Все случаи нейтропении III или IV степени были обратимы при прекращении или снижении дозировки и/или использовании поддерживающей терапии факторами роста. Кроме того, фебрильную нейтропению регистрировали нечасто (2,7% среди пациентов, принимавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 0,7% среди пациентов, получавших комбинацию плацебо/ритуксимаб).

Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом также связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени (1,4% среди пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 0% среди пациентов, принимавших комбинацию плацебосиму).

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЛА) ассоциирован с применением леналидомида с дексаметазоном пациентам с множественной миеломой и в меньшей степени пациентам, получающим лечение леналидомидом в комбинации с мел миеломой, миелодиспластическим синдромом и лимфомой клеток мантийной зоны, получающих лечение леналидомидом в виде монотерапии. Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов.

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших лечение леналидомидом, особенно у тех, кто имел факторы риска.

Геморрагические расстройства

Геморрагические расстройства отмечены в нескольких классах систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы, нарушения со стороны нервной системы (внутричерепные кровоизлияния); нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта (кровоточивость десен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение); нарушение со стороны почек и мочевыделительных путей (гематурия); травмы, отравления и процедурные осложнения (контузии) и нарушения со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции

Были зарегистрированы случаи аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В литературе сообщалось, что возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Сообщалось о возникновении синдрома Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Пациентам, в анамнезе которых лечение талидомидом ассоциировалось с тяжелыми высыпаниями, не следует назначать леналидомид.

Другое злокачественное новообразование

В клинических исследованиях с участием пациентов, уже получавших при лечении миеломы леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой, другие злокачественные новообразования составляли главным образом базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелобластный лейкоз

• ; Множественная миелома

Случаи острого миелолассного лейкоза (ГМЛ) отмечались в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом, или сразу же после приема высоких доз мелфалана и ТАСК (трансплантации). Такое повышение не наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона по сравнению с приемом талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

• ; Миелодиспластические синдромы

Базовые переменные, включающие комплекс цитогенетических и TP53 мутаций, ассоциируются с прогрессированием ГМЛ у пациентов, зависимых от трансфузий и имеющих генетическую аномалию Del (5q). По оценкам, предполагаемый двухлетний совокупный риск прогрессирования ГМЛ составляет 13,8% у пациентов с аномалией Del(5q) по сравнению с 17,3% у пациентов с аномалией Del(5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6% у пациентов со сложным кариотипом.

Печеночные расстройства

В послерегистрационном периоде были зарегистрированы побочные реакции (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз, в некоторых из них, когда леналидомид применяли одновременно со статинами.

Нарушение функций щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза.

Реакция опухолевой вспышки и синдром лизиса опухоли

В клиническом исследовании мантийноклеточной лимфомы (МКБ) у 13/134 (приблизительно у 10%) пациентов, получавших лечение леналидомидом, возникала реакция «опухолевой вспышки» по сравнению с 0% в контрольной группе. Большинство случаев случались во время первого цикла, которые были расценены как связанные с лечением, большинство были I или II степени тяжести. Все события произошли в цикле 1, а у одного пациента снова развилась реакция «опухолевой вспышки» в цикле 11. В исследовании AUGMENT у пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) или лимфомой краевой зоны о реакции «опухолевой вспышки»8 у групп 10 леналидомид/ритуксимаб; у одного пациента в этой группе наблюдался РПС III степени тяжести. В исследовании MAGNIFY у 9/222 (4,1%) пациентов наблюдалась реакция «опухолевой вспышки»; все сообщения были о случаях I или II степени тяжести, из них 1 случай был серьезным. В отдельном исследовании фазы 2 МКБ один случай реакции опухолевой вспышки имел летальное последствие. Пациенты с высоким прогностическим индексом лимфомы клеток мантийной зоны или генерализованной лимфаденопатией (как минимум с имеющимся одним очагом ≥ 7 см в самом длинном диаметре) в начале терапии могут находиться в группе риска возникновения РПС. Также сообщали о случаях возникновения СЛП. Большинство случаев случались в первом цикле, были I или II степени тяжести и расценивались как связанные с лечением.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

При лечении леналидомидом были зарегистрированы случаи перфораций желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к желудочно-кишечным кровотечениям и септическим осложнениям и могут быть связаны с летальным исходом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 капсул в контейнере (для дозировки 5 мг и 10 мг) или по 21 капсуле в контейнере (для дозировки 15 мг и 25 мг) из ПЭ высокой плотности с крышкой, недоступной для открытия детьми. Внутрь контейнера помещены пакет-саше с осушителем с предупредительной надписью. По 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Д-р Редди Лабораторис Лтд, ФТО-7

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Участок № Р1-Р9, Фаза - ІІІ, ВСЕЗ, Дюввада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, 530046, Индия

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства можно по телефонам (круглосуточно):

+380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронному адресу: DrugSafetyUa@drreddys.com