действующее вещество: clozapine;
1 таблетка 25 мг содержит 25 мг клозапина;
1 таблетка 100 мг содержит 100 мг клозапина;
вспомогательные вещества : магния стеарат кремния диоксид коллоидный тальк повидон, крахмал кукурузный лактоза моногидрат.
Таблетки.
Основные физико-химические свойства: круглые, плоские таблетки со скошенными краями желтого цвета. Надпись «SANDOZ» по кругу - с одной стороны и "L / O» и риска угловой формы - с другой (25 мг) или надпись «SANDOZ» в линию - с одной стороны и «Z / A» и риска угловой формы - с другой (100 мг).
Антипсихотические препараты. Код АТХ N05А Н02.
Фармакодинамика.
Лепонекс ® - трициклические производная дибензодиазепину, антипсихотическое средство, отличается от традиционных нейролептиков как своим фармакологическим свойствам, так и своей клинической действием.
Фармакологические эксперименты показали, что клозапин не индуцирует каталепсию и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Препарат оказывает только слабое блокирующее действие на допаминовые D 1 -, D 2 -, D 3 - и D 5 рецепторы, но проявляет высокую эффективность относительно D 4 рецепторов, а также оказывает анти-альфа-адренергичну, антихолинергическую, антигистаминное действие и подавляет реакцию активации. Он также проявляет антисеротонинергическими свойствами. Клинически Лепонекс ® проявляет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов с резистентностью к лечению другими лекарственными препаратами. В таких случаях Лепонекс ® эффективен в отношении как продуктивной симптоматики шизофрении, так и негативной. В ходе клинического исследования клинически значимое улучшение наблюдалось у трети пациентов в течение 6 первых недель после начала лечения и примерно у 60% пациентов, у которых лечение было продлено до 12 месяцев. Кроме того, было отмечено улучшение в некоторых аспектах перцептивной дисфункции. По сравнению со стандартными нейролептиками при применении Лепонекса ® значительно снизился риск суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективными нарушениями.
Исследование немедленного действия кратковременного лечения суицидального риска или антисуицидальных эффекта у пациентов с другими психическими расстройствами, не проводились; поэтому применение препарата Лепонекс по таким показаниям не рекомендуется. Препарат Лепонекс ® нельзя применять пациентам, страдающим депрессией с психотическими симптомами.
Тяжелые экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония, или резко выраженный паркинсонизм, фактически встречаются у пациентов, принимающих Лепонекс ® , а паркинсоноподобных побочные эффекты и акатизия возникают редко. В отличие от стандартных нейролептиков, Лепонекс ® не повышает или почти не повышает уровни пролактина, что позволяет избежать таких нежелательных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.
Фармакокинетика.
абсорбция
Всасывания Лепонекса ® после перорального применения составляет 90-95%. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении Лепонекс ® испытывает умеренного метаболизма; биодоступность составляет 50-60%.
В стационарном состоянии на фоне двукратного приема препарата максимальные уровни в крови достигается в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа).
распределение
Объем распределения составляет 1,6 литров / кг. Связывание клозапина с белками плазмы составляет около 95%.
Метаболизм / метаболизм
Перед выводом клозапин почти полностью метаболизируется. Фармакологической активностью обладает лишь один из его основных метаболитов - десметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражена значительно слабее и менее продолжалась.
вывод
Вывод клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом распада 12:00 (6-26 часов). После одноразовых доз 75 мг период полувыведения составлял 7,9 часа. Это значение увеличилось до 14,2 часа при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение не менее 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного препарата была обнаружена в моче и кале. Примерно 50% дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30% - с калом.
Линейность / нелинейность
Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении дозы препарата с 37,5 мг до
75 мг и 150 мг дважды в сутки наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация в плазме крови / час» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови.
Фармакокинетика отдельных групп пациентов
Несмотря на то, что нет исследований фармакокинетики и биотрансформации, необходимо с особой осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени, заболеваниями желчных путей и почек. При тяжелом течении заболеваний применение препарата противопоказано ввиду риск кумуляции.
Устойчива к терапии шизофрения
Лепонекс ® следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые являются резистентнмы к терапии или толерантными к стандартным нейролептиков по нижеуказанным определениями.
Резистентность к стандартным нейролептиков - это состояние, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствующей дозировке и в течение достаточного периода пор не привели к адекватному клинического улучшения.
Непереносимость стандартных нейролептиков - это состояние, когда происходят тяжелые неуправляемые побочные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), которые делают невозможной эффективную нейролептические терапию с применением стандартных нейролептиков.
Риск рецидива суицидальных попыток
Лепонекс ® показан для длительного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются по такого риска на основе их истории болезни и текущей клинической картины.
Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона
Лепонекс ® показан для лечения психотических расстройств, развивающихся в ходе болезни Паркинсона, в случае если стандартная терапия оказалась неэффективной.
Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими симптомами и / или появление функционально неприемлемого усиление выраженности моторных симптомов после принятия следующих мер:
фармакодинамические взаимодействия
Одновременно с Лепонексом ® не следует применять препараты, которые оказывают существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять Лепонекс ® с депо-нейролептиками длительного действия (которые имеют миелосупрессивный потенциал), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например в случае нейтропении.
Лепонекс ® может усиливать действие алкоголя и ингибиторов МАО (МАО) на ЦНС, а также депрессивные эффекты ЦНС наркотических средств, антигистаминных препаратов и бензодиазепинов. Сообщалось о летальных случаях после применения комбинации клозапина и этих веществ (в том числе метадона). Особая осторожность нужна, когда Лепонекс ® назначают в сочетании с бензодиазепинами или другими психотропными препаратами, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который иногда может быть тяжелым и приводить к остановке сердца или дыхания. Неизвестно, можно предупредить сердечный или дыхательный коллапс с помощью коррекции дозы.
Одновременное применение лития или других лекарственных средств, действующих на ЦНС, повышает риск злокачественного нейролептического синдрома.
Из-за возможности аддитивных эффектов необходимо с особой осторожностью применять одновременно препараты, обладающие антихолинергическим, антигипертензивный эффекты или угнетают дыхание.
Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам Лепонекс ® может ослаблять пресорний эффект норадреналина или других препаратов с преимущественным альфа-адренергической действием и устранять прессорное действие адреналина.
Препарат Лепонекс ® может снижать судорожный порог, что вызывает необходимость в коррекции дозы противоэпилептических препаратов. Редко поступали сообщения о тяжелых эпилептические припадки, включая первые эпизоды судорожных припадков и отдельные случаи делирия после одновременного применения Лепонекс ® и вальпроевой кислоты. Эти эффекты могут быть обусловлены фармакодинамической взаимодействием, механизм которой на сегодняшний день не установлено.
Препарат Лепонекс ® может повышать плазменные концентрации веществ, в значительной степени связываются с белками плазмы (например, варфарина и дигоксина) за счет их вытеснения с плазменных белковых комплексов. При необходимости следует откорректировать дозу веществ, которые связываются с белками.
Рекомендуется с осторожностью назначать препарат Лепонекс ® одновременно с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QTc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.
фармакокинетические взаимодействия
Клозапин является субстратом для многих изоферментов CYP450, в частности, 3A4, 1A2 и 2D6. Это сводит к минимуму риск метаболических взаимодействий в результате воздействия на отдельную изоформу. Несмотря на это, необходим тщательный мониторинг уровня клозапина в плазме крови у пациентов, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, обладающих сродство к одному или нескольким из этих ферментов.
Одновременное применение веществ, влияющих на эти изоферменты, может привести к росту или снижению уровней клозапина в плазме крови и / или одновременно введенных веществ.
Теоретически, клозапин может вызывать повышение плазменных уровней трициклических антидепрессантов, фенотиазинов и антиаритмических средств класса 1С, что, как известно, связываются с цитохромом Р450 2D6. Может возникнуть необходимость применения указанных препаратов в меньших дозах. Однако на сегодняшний день не поступало сообщений о клинически значимые взаимодействия.
Комбинация препарата Лепонекс ® с веществами, влияющими на активность изоферментов CYP450, может вызвать снижение или рост уровней клозапина в плазме крови:
ингибиторы
субстраты
индукторы
Потенциально тяжелыми побочными эффектами лечения Лепонекс ® является гранулоцитопения и агранулоцитоз, что наблюдается с частотой 3% и 0,7% соответственно. Агранулоцитоз может представлять угрозу для жизни.
Частота агранулоцитоза и коэффициент смертности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно снизились с момента внедрения мониторинга количества лейкоцитов и абсолютное количество нейтрофилов. Поэтому нижеприведенные меры являются обязательными.
Итак, препарат Лепонекс ® можно применять только пациентам с шизофренией или пациентам с психотическими расстройствами, развиваются в период болезни Паркинсона, пациентам, которые продемонстрировали отсутствие ответа или неадекватную реакцию на другие нейролептики или в которых развиваются тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты (в частности поздняя дискинезия) при приеме других нейролептиков.
Препарат Лепонекс ® можно применять пациентам с шизофренией и шизоаффективным расстройством, которым, учитывая историю болезни или текущую клиническую картину, грозит долгосрочный риск рецидива суицидального поведения.
За рисков, связанных с применением препарата Лепонекс ® , его назначение возможно, если:
Пациентам с лекарственно индуцированной дискразией крови в анамнезе ни в коем случае не следует назначать препарат Лепонекс ® (см. «Противопоказания»).
Врачи, которые назначают этот препарат, должны четко придерживаться рекомендаций по мерам безопасности.
Во время проведения каждой консультации пациенту, получает Лепонекс ® , нужно напоминать о необходимости немедленно связаться с врачом в случае, если у пациента начинает развиваться любое инфекционное заболевание. Особое внимание необходимо уделить жалобам, касающиеся гриппоподобного состояния, таким как лихорадка или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы, что в случае появления каких-либо из этих симптомов пациентам необходимо немедленно провести анализ крови с подсчетом количества клеток.
Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов
За 10 дней до начала лечения Лепонексом ® необходимо подсчитать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥ 3,5Х10 9 / л [3500 / мм 3 ] и абсолютного числа нейтрофилов (≥ 2,0х10 9 / л [2000 / мм 3 ]). количество лейкоцитов и, если возможно, абсолютное количество нейтрофилов нужно контролировать еженедельно в течение первых 18 недель, в дальнейшем - не реже одного раза в месяц в течение всего периода лечения. Мониторинг должен продолжаться в течение всего периода лечения и четыре недели после полного прекращения применения препарата Лепонекс ® . во время каждого визита нужно напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении первых признаков инфекции, повышение температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. в таких случаях нужно немедленно подсчитать лейкоцитарную формулу крови.
Прерывание курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями
Тем пациентам, у которых терапия Лепонексом ® , которая длилась более 18 недель, была прервана более чем на 3 дня, но менее чем на 4 недели, показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 недель. При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, последующий контроль можно осуществлять не чаще одного раза в 4 недели. Если же терапию Лепонексом ® было приостановлено на 4 недели или более, в течение следующих 18 недель лечения необходим еженедельный контроль, а дозу препарата нужно титры повторно.
Снижение количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов
Если в первые 18 недель лечения Лепонексом ® количество лейкоцитов снижается до 3,5Х10 9 / л (3500 / мм 3 ) и 3,0Х10 9 / л (3000 / мм 3 ) или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0х10 9 / л ( 2000 / мм 3 ) и 1,5Х10 9 / л (1500 / мм 3 ), анализы гематологических показателей нужно проводить минимум 2 раза в неделю. Такая же схема применяется, если после 18 недель терапии показатели количества лейкоцитов снижается до 3,0Х10 9 / л (3000 / мм 3 ) и 2,5х10 9 / л (2500 / мм 3 ), абсолютное количество нейтрофилов - до 1,5Х10 9 / л (1500 / мм 3 ) и 1,0х10 9 / л (1000 / мм 3 ).
Кроме того, если отмечается существенное снижение количества лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, необходимо провести повторное определение количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. «Значительное снижение» определяется как однократное снижение количества лейкоцитов в 3,0Х10 9 / л (3000 / мм 3 ) или более, или общее снижение к 3,0Х10 9 / л (3000 / мм 3 ) или более в течение трех недель.
Немедленное прекращение лечения препаратом Лепонекс ® является обязательным, если количество лейкоцитов меньше, чем 3000 / мм 3 (3,0Х10 9 / л), или АКН меньше, чем 1500 / мм 3 (1,5Х10 9 / л) после 18 недель. В дальнейшем количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует подсчитать ежедневно, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением по развитию гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции. После отмены препарата Лепонекс ® анализ гематологических показателей нужно проводить до их восстановления.
Если после отмены препарата Лепонекс ® наблюдается снижение количества лейкоцитов до уровня ниже 2000 / мм 3 (2,0х10 9 / л) или абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000 / мм 3 (1,0х10 9 / л), лечение необходимо проводить под руководством опытного гематолога.
Если возможно, пациента следует госпитализировать в специализированное гематологическое отделение; могут быть показаны защитная изоляция и применение GM-CSF (гранулоцитарно- макрофагального колониестимулирующего фактора) или G-CSF (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора). Лечение колониестимулирующий фактор рекомендуется прекращать после увеличения числа нейтрофилов до уровня, превышающего 1,0х10 9 / л (1000 / мм 3 ).
В случае развития инфекции необходимо немедленно начать антибактериальную терапию из-за риска септического шока.
Пациентам, у которых применение препарата Лепонекс ® была прекращена в результате снижения количества лейкоцитов или АКН (см. Выше), не следует повторно назначать этот препарат. Рекомендуется подтвердить результаты общего анализа крови, проведя это обследование два дня подряд. Однако препарат Лепонекс ® следует отменить уже после получения результатов первого анализа крови.
Рецепты, назначенные врачом, для получения препарата Лепонекс ® следует заметить как "ПАК" (полный анализ крови).
Препарат Лепонекс ® необходимо отменить, если количество эозинофилов превышает 3,0Х10 9 / л (3000 / мм 3 ; см. «Побочные реакции»); терапию можно возобновить только после уменьшения количества эозинофилов до значения ниже 1,0х10 9 / л (1000 / мм 3 ).
В случае тромбоцитопении (см. «Побочные реакции») препарат Лепонекс ® следует отменить, если количество тромбоцитов снижается ниже 50 × 10 9 / л (50000 / мм 3 ).
кардиотоксичность
Начальная доза для пациентов с сердечными заболеваниями должна быть низкой (12,5 мг однократно в первый день). Увеличивать дозу следует медленно и постепенно (см. «Способ применения и дозы»). Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. «Противопоказания»). Пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или с выявленными во время медицинского обследования отклонениями в сердечно-сосудистой системе следует направить на консультацию к специалисту по дальнейшего обследования, которое должно включать ЭКГ (см. «Противопоказания»). Такие пациенты могут принимать препарат Лепонекс ® , только если ожидаемая польза значительно превышает риски. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ к лечению.
При проведении лечения Лепонекс ® может развиться ортостатическая гипотензия с / без синкопе. В редких случаях (примерно в 1 на 3000 пациентов) коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца и / или дыхания с возможным летальным исходом. Такие реакции развиваются скорее всего при одновременном применении бензодиазепина или любого другого психотропного средства и на начальном этапе титрования дозы в связи с быстрым повышением дозы препарата в очень редких случаях такие реакции наблюдались даже после применения первой дозы препарата. Итак, в начале лечения Лепонекс ® необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение за пациентами. Мониторинг артериального давления в положении лежа и стоя необходимо проводить в течение первых недель лечения пациентов с болезнью Паркинсона.
Тахикардия, возникающая в покое и сопровождается аритмией, одышка или симптомы сердечной недостаточности могут изредка наблюдаться в первые два месяца лечения, и очень редко - после этого (смотрите «Побочные реакции»). Если возникают эти симптомы, особенно в период повышения дозы, следует как можно скорее провести диагностику, чтобы исключить миокардит. Другие симптомы, которые могут наблюдаться в дополнение к вышеуказанным симптомам, включая симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Иногда инфаркт миокарда был летальным.
Однако имеющиеся у пациента ранее тяжелые заболевания сердца значительно усложняют оценки причинно-следственной связи.
При подозрении на миокардит или кардиомиопатия применения препарата Лепонекс ® нужно немедленно отменить, а пациент имеет сразу обратиться к кардиологу.
Аналогичные признаки и симптомы могут также развиться на более поздних этапах терапии и могут быть связаны с кардиомиопатией. В таких случаях показано проведение дальнейших исследований. При подтверждении диагноза кардиомиопатии применение препарата Лепонекс ® следует отменить. Пациентам, перенесшим клозапин - индуцированный миокардит или кардиомиопатией, не следует возобновлять прием этого препарата.
В некоторых случаях миокардита (примерно 14%) и перикардита / перикардиального выпота также сообщалось о эозинофилия; неизвестно, однако, является эозинофилия надежным предсказателем развития кардита.
Удлинение интервала QT
Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинение интервала QT.
Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется проявлять осторожность при назначении клозапина вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc.
Цереброваскулярные нежелательные явления
Повышение почти в 3 раза риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений наблюдалось при применении некоторых атипичных нейролептиков у пациентов с деменцией. Механизм возникновения этих явлений неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен в случае применения других нейролептиков и для других категорий пациентов. Лепонекс ® следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска развития инсульта.
эпилепсия
Препарат Лепонекс ® может снижать судорожный порог. Пациенты, имеющие в анамнезе эпилепсию, нуждаются в тщательном мониторинге состояния на фоне терапии препаратом Лепонекс ® , учитывая сообщения о связанных с приемом препарата судорожные припадки (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких случаях дозу следует уменьшить и, если необходимо, начать лечение противоэпилептическими средствами.
Пациентам, имеющим в анамнезе приступы судорог, лечение следует начинать с однократного приема 12,5 мг в первый день, а увеличение дозы должно быть медленным и осуществляться постепенно (см. «Способ применения и дозы»).
Повышение температуры тела
Во время лечения Лепонекс ® у пациентов может развиваться транзиторное повышение температуры тела выше 38 ° C с пиком заболеваемости в первые три недели лечения. Это повышение температуры тела в большинстве случаев имеет доброкачественный характер. В некоторых случаях оно может ассоциироваться с увеличением или с уменьшением количества лейкоцитов. Пациентов с повышенной температурой тела следует тщательно обследовать, чтобы исключить возможность инфекции или развитие агранулоцитоза. Причиной высокой температуры может быть развитие злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Если диагностировано ЗНС, лечения Лепонекс ® следует немедленно прекратить и начать необходимые терапевтические мероприятия.
Препарат Лепонекс ® может вызвать седативный эффект и увеличение массы тела, в результате чего возрастает риск тромбоэмболии поэтому таким пациентам необходимо избегать снижения двигательной активности.
антихолинергические эффекты
Препарат Лепонекс ® присущи антихолинергические свойства, которые могут вызывать нежелательные эффекты на весь организм. Тщательный мониторинг состояния пациента необходим при увеличении предстательной железы и закрытоугольной глаукомы. Вероятно, из-за своих антихолинергические свойства препарат Лепонекс ® может вызвать нарушение перистальтики кишечника различной тяжести: от запора до каловой пробки, кишечной непроходимости и паралитической непроходимости кишечника. Редко эти случаи могут быть летальными (см. «Побочные реакции»).
Особого внимания требуют пациенты с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, которые получают сопутствующие препараты, которые могут стать причиной запора (особенно препараты с антихолинергическими свойствами, например: различные нейролептики, антидепрессанты и противопаркинсонические средства), поскольку в этих пациентов возможно ухудшение состояния. Чрезвычайно важным является определение и лечения запора.
С особой осторожностью следует назначать препарат одновременно с другими бензодиазепинами (или другими препаратами центрального действия, см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
метаболические нарушения
Атипичные антипсихотические средства, включая Лепонекс ® , ассоциируются с метаболическими нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-сосудистых / цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать гипергликемии, дислипидемии, увеличение массы тела.
гипергликемия
Были сообщения о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, иногда приводили к кетоацидоза или гиперосмолярной комы, даже у пациентов, в анамнезе имели гипергликемии или сахарного диабета. Не было установлено причинной связи с Лепонексом ® , хотя у большинства пациентов уровень глюкозы в крови возвращались к норме после отмены Лепонекса ® . Иногда повторное назначение препарата сопровождалось рецидивом гипергликемии. Действие Лепонекса ® на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, который был раньше, не исследовались. Пациентам с диагнозом сахарный диабет, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с факторами риска возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез), которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически во время лечения. У пациентов, которые применяют Лепонекс ® и в которых развивается гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, возможно нарушение толерантности к глюкозе. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях удается нормализовать уровень глюкозы в крови после отмены атипичных нейролептиков; в других случаях гипергликемия требует дальнейшего лечения даже после прекращения приема нейролептиков.
Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность отмены Лепонекса ® .
дислипидемия
Нежелательные явления, связанные с изменением массы тела, наблюдались у пациентов, получавших атипичные антипсихотические средства, в том числе Лепонекс ® . Рекомендовано проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и периодически во время лечения.
Увеличение массы тела
Увеличение массы тела наблюдается при применении препарата Лепонекс ® . Рекомендовано проводить клинический мониторинг массы тела.
Особые группы пациентов
Пациенты с заболеваниями печени стабильного течения могут получать Лепонекс ® , но требуют регулярного исследования показателей функции печени в процессе терапии. У пациентов, у которых во время лечения Лепонекс ® развиваются симптомы возможного нарушения функции печени , такие как тошнота, рвота и / или анорексия, нужно провести исследования функции печени. В случае, если повышение полученных значений является клинически значимым или если развиваются симптомы желтухи, лечения Лепонекс ® следует прекратить. Лечение можно возобновить только тогда, когда показатели результатов функциональных печеночных проб возвращаются к нормальным значениям. В таких случаях после повторного применения препарата Лепонекс ® следует тщательно контролировать печеночную функцию.
Со стороны почек
Начальная доза для пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести должна быть низкой (12,5 мг один раз в сутки в первый день лечения) (см. «Способ применения и дозы»).
Применение пациентам в возрасте от 60 лет
Начинать лечение пациентов пожилого возраста рекомендуется с низкой дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»).
Лечение препаратом Лепонекс ® может сопровождаться появлением ортостатической гипотензии; также были зарегистрированы случаи тахикардии, которая может быть устойчивой. Пациенты в возрасте от 60 лет, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивыми к этим эффектам.
Пациенты пожилого возраста могут быть также более восприимчивыми к антихолинергическим эффектам препарата Лепонекс ® , таких как задержка мочи и запор.
Пациенты в возрасте от 60 лет с деменцией
Данные, полученные в ходе двух больших наблюдаемых исследований, показали, что пациенты пожилого возраста с деменцией, получающих лечение антипсихотическими препаратами, имеют незначительный повышенный риск летального исхода по сравнению с теми пациентами, которые не получают лечения. В качестве факторов риска в литературных источниках приведены наличие сердечной аритмии, легочные заболевания (например пневмония, с аспирацией или без нее). Имеющихся данных недостаточно, чтобы точно оценить величину риска; причина повышенного риска остается на сегодня неизвестной.
Повышенный риск летального исхода отмечался среди пациентов пожилого возраста (≥60 лет), страдающих связанные с деменцией психотические / поведенческие расстройства и принимали атипичные нейролептики, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Анализ результатов 17 плацебо-контролируемых исследований показал, что риск смертности в этой популяции пациентов был в 1,6-1,7 раза выше, чем у тех, кто принимал плацебо. Факторы риска повышенной смертности при применении нейролептиков включают: седативный эффект, сердечно-сосудистые заболевания (например, аритмия, внезапная сердечная смерть) или заболевания легких (например, пневмония с аспирацией или без нее).
Лепонекс ® не одобрен для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, у пациентов в возрасте от 60 лет.
Симптомы «эффекта рикошета» / отмены
Если есть необходимость во внезапном прекращении приема препарата (например, из-за развития лейкопении), за пациентом следует тщательно наблюдать по повторного появления психотических симптомов и симптомов, связанных с восстановлением холинергической активности, таких как профузное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея .
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
В исследованиях на животных наблюдались токсические эффекты. Клинические данные по применению препарата беременным женщинам отсутствуют. Контролируемые исследования с участием людей не проводились, поэтому безопасность препарата Лепонекс ® для беременных женщин не установлена.
При применении препарата беременным следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.
Женщины репродуктивного возраста
В результате перехода с другого нейролептика на Лепонекс ® возможно восстановление нормальной менструальной функции. Итак, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться соответствующими методами контрацепции.
Нетератогенни эффекты
Неонатальная экспозиция антипсихотических препаратов (в том числе препарата Лепонекс ® ) в течение третьего триместра беременности приводит к риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и / или симптомы отмены препарата. Сообщалось о случаях возбуждения, необычное повышение или снижение мышечного тонуса, тремора, сонливости, нарушений со стороны дыхания или расстройств питания. Эти осложнения могут отличаться по тяжести; в некоторых случаях симптомы проходят сами, в других случаях новорожденные нуждаются в лечении в отделении интенсивной терапии и продления срока госпитализации.
Нейролептики, в том числе препарат Лепонекс ® не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда это крайне необходимо. Если во время беременности необходимо прекратить лечение препаратом, не следует резко отменять препарат.
кормление грудью
Исследования, проведенные на животных, показывают, что клозапин попадает в грудное молоко. Женщины, которые получают лечения Лепонекс ® , не должны кормить грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Препарат Лепонекс ® влияет на скорость реакции пациента и его способность управлять транспортными средствами или работать с инструментами или механизмами.
Препарат Лепонекс ® оказывает седативное действие и может снижать судорожный порог. Поэтому пациентам следует воздерживаться от таких действий, как управление транспортными средствами или пользования механизмами, особенно в первые недели лечения.
Дозы препарата подбирают индивидуально. Для каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу. Тщательный подбор дозы и схема приема с разделением дозы необходимы для минимизации риска артериальной гипертензии, судорожных припадков и седативного эффекта. Суточную дозу следует разделить на неравные дозы, наибольшее из них нужно принять перед сном.
Рекомендовано нижеследующем дозирования.
Начальная доза
В первый день назначают 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) один или два раза, и одну или две таблетки 25 мг на второй день. При хорошей переносимости дозу можно увеличивать постепенно на 25-50 мг / сут до достижения дозы 300 мг / сут в течение 2-3 недель. После этого в случае необходимости суточную дозу можно увеличить до 50-100 мг с интервалами дважды в неделю или, желательно, еженедельно.
терапевтический диапазон
У большинства пациентов наступления антипсихотического эффекта можно ожидать при дозе 300-450 мг / сут, которую применяют в несколько приемов. У некоторых пациентов адекватными могут оказаться меньше суточные дозы, в то время как другие могут потребовать до 600 мг / сут.
Максимальная доза
Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы в таких случаях целесообразно постепенное увеличение дозы (т.е. прирост дозы не должен превышать 100 мг) до достижения 900 мг / сут. Увеличение количества нежелательных реакций (в частности пароксизмов) возможно при дозах, превышающих 450 мг / сут.
поддерживающая доза
После достижения максимального терапевтического эффекта состояние многих пациентов можно эффективно поддерживать с помощью более низких доз препарата. Для этого рекомендуется постепенно уменьшать дозу препарата. Лечение нужно проводить в течение не менее 6 месяцев. Если суточная доза не превышает 200 мг, может быть целесообразным одноразовый вечерний прием препарата.
отмена терапии
В случае запланированного прекращения лечения Лепонекс ® рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости резкой отмены препарата (например, через лейкопения) следует пристально наблюдать за пациентом из-за возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом (например, усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).
восстановление терапии
Если после последнего приема препарата Лепонекс ® прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) один или два раза в первый день. Если эта доза переносится хорошо, повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем рекомендуется для начального лечения. Однако если у больного в начальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но потом дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует проводить очень осторожно.
Переход с предыдущего лечения нейролептиками на терапию препаратом Лепонекс ®
Как правило, Лепонекс ® не следует назначать в комбинации с другими нейролептиками. Если же лечение препаратом Лепонекс ® необходимо начать пациенту, который уже проходит лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, если возможно, сначала прекратить лечение другим нейролептиками, постепенно снижая дозу в течение одной недели. Лечение препаратом Лепонекс ® может быть начато, как описано выше, не ранее чем через 24 часов после полного прекращения приема другого нейролептика.
Для пациентов с судорожными припадками в анамнезе или с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, почек или печени рекомендуется ниже начальная доза и медленнее ее увеличение.
Коррекция дозы необходима пациентам, принимающим лекарственные средства, взаимодействующие с препаратом Лепонекс, такие как бензодиазепины, карбамазепин или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Рекомендации по дозированию и способа применения такие же, как и при лечении устойчивой к терапии шизофрении.
Начальная доза не должна превышать 12,5 мг / сутки (половина 25 мг таблетки), принятая как разовая доза вечером. Дальнейшие увеличения дозы должны быть на 12,5 мг, с максимальным увеличением в 2 раза в неделю до 50 мг - дозы, которая не должна быть достигнута к концу 2 недели. Суточную дозу следует предпочтительно принимать однократно вечером.
Средняя эффективная доза, как правило, составляет от 25 мг до 37,5 мг / сут. Если лечение в течение по крайней мере одной недели в дозе 50 мг / сут не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно повышать на 12,5 мг в неделю.
Дозу 50 мг / день следует превышать только в исключительных ситуациях, а максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг / сут.
Увеличение дозы следует ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. Артериальное давление необходимо контролировать в течение первых недель лечения.
Когда полная ремиссия психотической симптоматики длится минимум 2 недель, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение базируется на моторной статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу Лепонекса ® можно увеличить с приростами 12,5 мг / нед до максимальной дозы 100 мг / сут, принимая в виде разовой дозы или в два приема.
окончание терапии
Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг по крайней мере за 1 неделю (лучше - за две недели). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации тщательный психический контроль за пациентом нужен, так как симптомы могут быстро восстановиться.
Применение пациентам с сердечно-сосудистыми нарушениями
Рекомендуется начинать лечение с низкой дозы (в первый день - 12,5 мг один раз в сутки) с последующим медленным и небольшим повышением дозы.
Применение пациентам с почечной недостаточностью
Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза должна составлять в первый день - 12,5 мг один раз в сутки с последующим медленным и небольшим повышением дозы.
Применение пациентам с печеночной недостаточностью
Пациентам с печеночной недостаточностью следует применять препарат с осторожностью и регулярно контролировать показатели функции печени.
Применение у пациентов пожилого возраста
Рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы (в первый день - 12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг в сутки.
Дети.
Безопасность и эффективность лечения Лепонекс ® детей не установлены, поэтому препарат не применяют детям.
Тяжелое передозировки, случайное или совершенное с суицидальными намерениями, представляет серьезную опасность для пациента.
Известно, что в случае острого умышленного или случайного передозировки препаратом Лепонекс ® смертность составляет примерно 12%. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышающих 2000 мг. Были сообщения о пациентах, которые выздоровели после передозировки, вызванного приемом более 10000 мг. Однако в нескольких взрослых пациентов, преимущественно в тех, кто ранее не применял Лепонекс ® , прием препарата всего лишь в дозе 400 мг привел к развитию коматозных состояний, угрожающих жизни, и в одном случае - к смерти. У детей младшего возраста прием 50-200 мг приводил к выраженному седативного эффекта или комы, но без летального исхода.
Симптомы.
Сонливость, летаргия, кома, арефлексия, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги повышенное слюноотделение, расширение зрачка, колебания температуры; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение дыхания, дыхательная недостаточность.
Лечение.
Специфический антидот неизвестен. Показаны такие неспецифические меры: немедленное и повторное промывание желудка и / или последующее введение активированного угля в течение шести часов после применения препарата. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективными; кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ, постоянный мониторинг состояния пациента); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Перитонеальный диализ или гемодиализ при наличии олигурии или анурии (хотя это существенно не ускорит скорость вывода из-за высокой связывания препарата с белками).
При антихолинергическому эффекте применяют парасимпатомиметични агенты физостигмина (проникает через гематоэнцефалический барьер), пиридостигмин или неостигмин.
При аритмии применяют препараты калия, бикарбонат калия или дигиталис в зависимости от симптомов хинидин или прокаинамид противопоказаны.
При артериальной гипотензии проводят инфузию альбумина или плазмозаменителей. Допамин или ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами. Адреналин и другие бета-симпатомиметики противопоказаны (возможно увеличение вазодилатации).
В случае судом применяют диазепам или фенитоин внутривенно медленно. Барбитураты длительного действия противопоказаны.
Из-за возможности развития задержки реакций с пациентом следует наблюдать в течение не менее 5 дней.
Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных).
Наиболее серьезными нежелательными реакциями на клозапин является агранулоцитоз, судороги, явления со стороны сердечно-сосудистой системы и повышение температуры тела (см. «Особенности применения»). Наиболее частыми побочными эффектами являются сонливость / седативный эффект, головокружение, тахикардия, запор и гиперсаливация.
Клинические данные показывают разную частоту (7,1 - 15,6%) отмены лечения из-за нежелательных эффектов у пациентов, принимавших клозапин. Наиболее частыми побочными эффектами, приводящие к прекращению лечения, были лейкопения, сонливость, головокружение (включая вертиго) и психотические расстройства.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Часто снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения, лейкопения.
Нечасто агранулоцитоз.
Редко лимфопения.
Очень редко тромбоцитопения, тромбоцитоз, анемия.
Гранулоцитопения и / или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии Лепонексом ® . Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться смертельным. Большинство случаев агранулоцитоза (около 70%) наблюдаются в течение первых 18 недель терапии. Для предупреждения развития агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием Лепонекса ® . Для этого нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов крови.
Могут возникать лейкоцитоз и / или эозинофилия неизвестной этиологии, особенно в течение нескольких первых недель терапии.
Нарушение обмена веществ
Часто очень часто - увеличение массы тела (4 - 31%), что может быть существенным.
Редко: нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, даже у тех пациентов, которые в анамнезе имели гипергликемии или сахарного диабета.
Очень редко тяжелая гипергликемия, кетоацидоз, гиперосмолярная кома, даже у тех пациентов, которые в анамнезе имели гипергликемии или сахарного диабета, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
нарушения психики
Часто дизартрия.
Нечасто дисфемия.
Редко беспокойство, возбуждение.
Очень редко обсессивно-компульсивного расстройства.
Со стороны нервной системы
Очень часто сонливость и седативный эффект (39 - 46%), головокружение (19 - 27%).
Часто: головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, эпилептические припадки, судороги, миоклонические подергивания.
Редко спутанность сознания, делирий.
Лепонекс ® может вызывать изменения показателей ЭЭГ, включая комплексы спайков и волн. Препарат снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может повлечь миоклонические судороги или генерализованные припадки. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и у пациентов с эпилепсией, которая была раньше. В таких случаях необходимо уменьшить дозу и при необходимости назначить противосудорожное терапию. Следует избегать назначения карбамазепина через его потенциал подавлять функцию костного мозга. Были сообщения о возникновении судорог с летальным исходом. Назначая других противосудорожные препараты, следует рассмотреть возможность фармакокинетического взаимодействия. Экстрапирамидные симптомы являются легкими и наблюдаются реже, чем после применения традиционных нейролептиков. Острая дистония не подтверждена как нежелательный эффект терапии препаратом Лепонекс ® .
Очень редко сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение Лепонексом ® вместе с другими нейролептиками. При приеме Лепонекса ® ослаблялись симптомы поздней дискинезии, развивались на фоне приема других нейролептиков.
Нечасто поступали сообщения о злокачественный нейролептический синдром у пациентов, получавших монотерапию препаратом Лепонекс ® или принимали этот препарат в комбинации с литием или другими препаратами центрального действия. В таких случаях следует немедленно отменить препарат и начать интенсивную терапию. Основными симптомами злокачественного нейролептического синдрома является ригидность, гипертермия, изменения со стороны психики и лабильность вегетативной нервной системы.
Со стороны органов зрения
Часто помутнение зрения.
Со стороны сердца
Очень часто тахикардия (особенно в первые недели лечения Лепонекс, 25%).
Очень редко: остановка сердца.
Часто могут наблюдаться изменения ЭКГ (снижение сегмента ST, сглаживание и инверсия Т-волны, нарушение проводимости). Были получены отдельные сообщения об аритмии, перикардит (с перикардиальным выпотом или без такового), кардиомиопатией и миокардит (с эозинофилией или без такового); некоторые из которых оказались летальными. Клинические симптомы могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Поэтому следует иметь в виду диагноз миокардита у пациентов, принимающих препарат Лепонекс ® , и в которых в состоянии покоя развилась тахикардия, сопровождается аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности если диагноз подтверждается, лечение следует прекратить.
Очень редко поступают сообщения о случаях кардиомиопатии. Если диагностировано кардиомиопатией, препарат Лепонекс ® следует отменить.
Со стороны сосудистой системы
Часто: артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, синкопе.
Редко тромбоэмболия, включая летальные случаи и случаи, сопровождавшиеся некрозом органов (например, кишечника) коллапс кровообращения вследствие выраженной артериальной гипотензии, особенно в связи с резким повышением дозы, с потенциально тяжелыми последствиями остановки сердца или дыхания.
Частота и степень тяжести гипотензии зависит от скорости и количества повышенной дозы.
Со стороны дыхательной системы
Редко аспирация пищи (попадание в дыхательные пути) при глотании (вследствие дисфагии).
Очень редко: угнетение или остановки дыхания. Сообщалось о пневмонии и инфекции нижних дыхательных путей с возможным летальным исходом, на фоне лечения препаратом Лепонекс ® .
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто запор (14 - 25%), гиперсаливация (31 - 48%).
Часто: тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту.
Редко дисфагия.
Очень редко: увеличение слюнной железы, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, задержка стула.
Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы
Часто: повышение печеночных ферментов.
Редко гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит.
Очень редко фульминантной некроз печени.
В случае, если развивается желтуха, препарат Лепонекс ® следует прекратить.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень редко кожные реакции.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто недержание мочи, задержка мочи.
Очень редко интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы
Очень редко приапизм, импотенция, изменения эякуляции, дисменорея.
общие нарушения
Часто усталость, повышение температуры тела, нарушение регуляции потоотделения и температуры тела.
лабораторные показатели
Редко: повышение уровня КФК.
Очень редко гипонатриемия.
Очень редко поступали сообщения о желудочковой тахикардии, остановку сердца и удлинение интервала QT, что могли ассоциироваться с желудочковой тахикардией «пируэтной» типа; в этих случаях невозможно сделать окончательные выводы о наличии причинно-следственной связи с применением этого препарата.
Летальные случаи при лечении
Известно, что у пациентов с психическими заболеваниями, применяют стандартные нейролептики, может случиться внезапная смерть неопределенной этиологии, но также она может наступить у пациентов, не получающих лечения.
Такие случаи внезапной смерти имели место и среди пациентов, принимавших препарат Лепонекс ® , даже среди пациентов младшего возраста. Возможно, причина заключается в нежелательных эффектах препарата Лепонекс ® на сердечно-сосудистую систему (изменения ЭКГ, аритмии, кардиомиопатия, миокардит).
Перечень нежелательных побочных эффектов на основе спонтанных сообщений, полученных в послерегистрационный период (частота неизвестна)
Со стороны иммунной системы
Отек Квинке, лейкоцитокластический васкулит
Псевдофеохромоцитома
Холинергический синдром изменения ЭЭГ, плевротонус (синдром «Пизанской башни»).
Инфаркт миокарда, что может приводить к летальному исходу; стенокардия.
Бронхоспазм, заложенность носа.
диарея дискомфорт в животе / изжога / диспепсия, колит.
Печеночный стеатоз; печеночный некроз гепатотоксичность; гепатофиброз; цирроз печени нарушение функции печени, ассоциируется с опасными для жизни последствиями, такими как печеночная недостаточность, необходимость трансплантации печени и даже смерть.
нарушение пигментации
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Мышечная слабость, мышечные спазмы, миалгия, системная красная волчанка.
Ночной энурез; почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Ретроградная эякуляция.
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 о С.
По 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в упаковке.
По рецепту.
1. Новартис Фармасьютикалс ЮК Лтд, Великобритания /
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd, United Kingdom.
2. Новартис Саглик, Гида ве Тарим Урунлери Сан. Ве Тик. А.С., Турция /
Novartis Saglik, Gida Ve Tarim Urunleri San. Ve. Tic. AS, Turkey.
1. Вимблхерст Роуд, хоршо, Западный Сьюсекс, RH12 5АB, Великобритания /
Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, United Kingdom.
2. Йенисехир Мах Дедепаза Кад № 17 (11 Сок № 2), курткой, Стамбул, TR 34912, Турция /
Yenisehir Mah Dedepasa Cad Nо 17 (11 Sok Nо. 2), Kurtkoy, İstanbul, TR 34912, Turkey.
Людям с нарушением зрения 