действующее вещество: clozapine;
1 таблетка 25 мг содержит 25 мг клозапина;
1 таблетка 100 мг содержит 100 мг клозапина;
вспомогательные вещества : магния стеарат кремния диоксид коллоидный тальк повидон, крахмал кукурузный лактоза моногидрат.
Таблетки.
Основные физико-химические свойства: круглые, плоские таблетки со скошенными краями желтого цвета. Надпись «SANDOZ» по кругу - с одной стороны и "L / O» и риска угловой формы - с другой (25 мг) или надпись «SANDOZ» в линию - с одной стороны и «Z / A» и риска угловой формы - с другой (100 мг).
Антипсихотические препараты. Код АТХ N05А Н02.
Фармакодинамика.
Лепонекс ® - это антипсихотическое средство, которое отличается от классических антипсихотических препаратов.
Фармакологические эксперименты показали, что клозапин не индуцирует каталепсию или подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Препарат оказывает только слабое блокирующее действие на допаминовые D 1 -, D 2 -, D 3 - и D 5 рецепторы, но проявляет высокую эффективность относительно D 4 рецепторов, а также оказывает анти-альфа-адренергичну, антихолинергическую, антигистаминное действие и подавляет реакцию активации. Он также проявляет антисеротонинергическими свойствами. Клинически Лепонекс ® проявляет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов с шизофренией, резистентных к лечению другими лекарственными препаратами. В таких случаях Лепонекс ® эффективен в отношении как продуктивной симптоматики шизофрении, так и негативной, главным образом во время кратковременных исследований. В ходе клинического исследования клинически значимое улучшение наблюдалось у трети пациентов в течение 6 первых недель после начала лечения и примерно у 60% пациентов, у которых лечение было продлено до 12 месяцев. Кроме того, было отмечено улучшение в некоторых аспектах когнитивной дисфункции. По сравнению со стандартными нейролептиками при применении Лепонекса ® значительно снизился риск суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективными нарушениями. Тяжелые экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония, паркинсоноподобных побочные эффекты и акатизия, возникают редко. В отличие от стандартных нейролептиков, Лепонекс ® не повышает или почти не повышает уровни пролактина, что позволяет избежать таких нежелательных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.
Фармакокинетика.
абсорбция
Всасывания Лепонекса ® после перорального применения составляет 90-95%. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении Лепонекс ® испытывает умеренного метаболизма; биодоступность составляет 50-60%.
распределение
В стационарном состоянии на фоне двукратного приема препарата максимальные уровни в крови достигается в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа). Объем распределения составляет
1,6 литров / кг. Связывание клозапина с белками плазмы составляет около 95%.
Метаболизм / метаболизм
Перед выводом клозапин почти полностью метаболизируется. Фармакологической активностью обладает лишь один из его основных метаболитов - десметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражена значительно слабее и менее продолжалась.
вывод
Вывод клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом распада 12:00 (6-26 часов). После одноразовых доз 75 мг период полувыведения составлял 7,9 часа. Это значение увеличилось до 14,2 часа при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение не менее 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного препарата была обнаружена в моче и кале. Примерно 50% дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30% - с калом.
Линейность / нелинейность
Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении дозы препарата с 37,5 мг до
75 мг и 150 мг дважды в сутки наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация в плазме крови / час» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови.
Фармакокинетика отдельных групп пациентов
Несмотря на то, что нет исследований фармакокинетики и биотрансформации, необходимо с особой осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени, заболеваниями желчных путей и почек. При тяжелом течении заболеваний применение препарата противопоказано.
Устойчива к терапии шизофрения
Лепонекс ® следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые являются резистентнмы к терапии или толерантными к стандартным нейролептиков по нижеуказанным определениями.
Резистентность к стандартным нейролептиков - это состояние, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствующей дозировке и в течение достаточного периода пор не привели к адекватному клинического улучшения.
Непереносимость стандартных нейролептиков - это состояние, когда происходят тяжелые неуправляемые побочные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), которые делают невозможной эффективную нейролептические терапию с применением стандартных нейролептиков.
Риск рецидива суицидальных попыток
Лепонекс ® показан для длительного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются по такого риска на основе их истории болезни и текущей клинической картины.
Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона
Лепонекс ® показан для лечения психотических расстройств, развивающихся в ходе болезни Паркинсона, в случае если стандартная терапия оказалась неэффективной.
Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими симптомами и / или появление функционально неприемлемого усиление выраженности моторных симптомов после принятия следующих мер:
Противопоказано одновременное применение
Одновременно с Лепонексом ® не следует применять препараты, которые оказывают существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять Лепонекс ® с депо-нейролептиками длительного действия (которые имеют миелосупрессивный потенциал), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например в случае нейтропении.
Из-за возможного потенцирования седативного эффекта при применении препарата Лепонекс ® не следует одновременно употреблять алкоголь.
Предостережение, включая коррекцию дозы
Лепонекс ® может вызвать депрессивного эффекты ЦНС наркотических средств, антигистаминных препаратов и бензодиазепинов. Особая осторожность нужна, когда Лепонекс ® назначают в сочетании с бензодиазепинами или другими психотропными препаратами, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который редко может быть тяжелым и приводить к остановке сердца или дыхания. Непонятно, можно ли предупредить сердечный или дыхательный коллапс с помощью коррекции дозы.
Из-за возможности аддитивных эффектов необходимо с особой осторожностью применять одновременно препараты, обладающие антихолинергическим, антигипертензивный эффекты или угнетают дыхание.
Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам Лепонекс ® может ослаблять пресорний эффект норадреналина или других препаратов с преимущественным альфа-адренергической действием и устранять прессорное действие адреналина.
Одновременное применение веществ, которые, как известно, подавляют активность некоторых ферментов цитохрома P450, может привести к повышению уровня клозапина, и дозу клозапина, возможно, придется уменьшить, чтобы предотвратить развитие нежелательных эффектов. Это является наиболее важным по ингибиторов CYP 1A2, таких как кофеин (см. Ниже), и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флувоксамин. Некоторые другие ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и в меньшей степени сертралин являются ингибиторами CYP 2D6, и, как следствие, основные фармакокинетические взаимодействия с клозапином маловероятно. Кроме того, фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами CYP 3A4, такими как противогрибковые азолы, циметидин, эритромицин и ингибиторы протеазы, маловероятно, хотя о некоторых из них сообщалось. Поскольку концентрация клозапина в плазме крови увеличивается при применении кофеина и снижается почти на 50% после 5 дней без приема кофеина, то, если изменяется количество выпитой ежедневно кофе, может возникнуть необходимость проведения изменений в дозировке клозапина. В случае внезапного прекращения курения концентрация клозапина в плазме крови может увеличиться, что приводит к увеличению количества побочных эффектов.
Были зарегистрированы случаи взаимодействия между циталопрамом и клозапином, что может увеличить риск развития нежелательных явлений, связанных с применением клозапина. Характер этого взаимодействия полностью не был выяснен.
Одновременное применение веществ, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450, может снизить уровни клозапина в плазме крови, что приводит к снижению эффективности препарата. К веществам, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450 и вступают во взаимодействие, о которой сообщалось, с клозапином, относятся, например, карбамазепин (не следует применять одновременно с клозапином в связи с его миелосупрессивным потенциалом), фенитоин и рифампицин . Известны индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут привести к снижению уровней клозапина. Следует принять во внимание потенциал по снижению эффективности клозапина, если он применяется в сочетании с этими веществами.
Другое
Одновременное применение с препаратами лития или другими веществами, которые влияют на активность ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).
Были зарегистрированы сообщение о редких, но серьезные приступы, в томе числе сообщения о начале приступов у пациентов, не заболевших эпилепсией, а также отдельные сообщения о случаях делирия при одновременном применении Лепонекс ® с вальпроевой кислотой. Эти эффекты, возможно, развиваются в результате фармакодинамического взаимодействия, механизм которой не был определен.
Внимание необходимо уделять пациентам, которые получают сопутствующее лечение другими веществами, являющимися или ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома P450. До сих пор клинически значимых взаимодействий не наблюдалось с трициклическими антидепрессантами, фенотиазинами и антиаритмическими средствами типа 1 С , которые, как известно, связываются с цитохромом P450 2D6.
Как и при применении других антипсихотических средств, следует проявлять осторожность, когда клозапин назначают с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.
Схема взаимодействия лекарственных средств, которые считаются наиболее важными относительно препарата Лепонекс ® , приведена в таблице 1. Этот перечень не является исчерпывающим.
Наиболее частые лекарственные взаимодействия с препаратом Лепонекс ®
Таблица 1
Применение Лепонекса ® может привести к развитию агранулоцитоза. Частота агранулоцитоза и коэффициент смертности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно снизились с момента внедрения мониторинга по количеству лейкоцитов и абсолютным количеством нейтрофилов. Поэтому нижеприведенные меры являются обязательными и должны проводиться согласно официальным рекомендациям.
За рисков, связанных с применением препарата Лепонекс ® , его назначение возможно, если:
≥ 2000 / мм 3 (2,0x10 9 / л)) и
Перед началом лечения клозапином пациенту следует сделать анализ крови и собрать анамнез и провести физикальный осмотр. Пациентов с наличием в анамнезе сердечных заболеваний или результатов, указывающих на отклонения в сердечно-сосудистой системе во время медицинского обследования, нужно направлять к специалисту с целью проведения других исследований, которые должны включать проведение ЭКГ; пациент может получать лечение только тогда, когда ожидаемая польза от лечения очевидно превышать риски. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до начала лечения.
Врачи, которые назначают этот препарат, должны полностью соблюдать необходимые меры безопасности.
До начала лечения врачи должны быть уверены в меру своей осведомленности в том, что у пациента ранее не наблюдались нежелательные гематологические реакции в результате применения клозапина, которые приводили к необходимости прекращения приема препарата. Рецепт на препарат не должен выдаваться на срок, более длительный, чем интервал между двумя анализами крови.
В любое время при лечении Лепонексом ® немедленное прекращение применения препарата является обязательным, если количество лейкоцитов меньше, чем 3000 / мм 3 (3,0x10 9 / л), или АКН меньше, чем 1500 / мм 3 (1, 5x10 9 / л). Пациентам, которым применение препарата Лепонекс ® было прекращено в связи со снижением количества лейкоцитов или АКН, не следует повторно назначать этот препарат.
Во время проведения каждой консультации пациенту, получает Лепонекс ® , нужно напоминать о необходимости немедленно связаться с врачом в случае, если когда у пациента начинает развиваться любое инфекционное заболевание. Особое внимание необходимо уделить жалобам, касающиеся гриппоподобного состояния, таким как лихорадка или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы, что в случае появления каких-либо из этих симптомов пациентам необходимо немедленно провести анализ крови с подсчетом количества клеток. Врачам, которые назначают этот препарат, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначению препарата таким пациентам в будущем.
Пациентам, имеющим в анамнезе первичные нарушения со стороны костного мозга, препарат следует назначать только тогда, когда ожидаемый эффект от лечения превышает риск. Такие пациенты перед началом лечения Лепонекс ® должны пройти обследование у гематолога.
Пациентам с низким количеством лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении следует уделять особое внимание, а лечения Лепонекс ® можно начать только после получения согласия гематолога.
Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов
За 10 дней до начала лечения Лепонексом ® необходимо подсчитать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥ 3,5х10 9 / л [3500 / мм 3 ] и абсолютного числа нейтрофилов (≥ 2,0х10 9 / л [2000 / мм 3 ]). количество лейкоцитов и, если возможно, абсолютное количество нейтрофилов нужно контролировать еженедельно в течение первых 18 недель, в дальнейшем - не реже одного раза в месяц в течение всего периода лечения. Мониторинг должен продолжаться в течение всего периода лечения и четыре недели после полного прекращения применения препарата Лепонекс ® или к восстановлению гематологических показателей. во время каждого визита нужно напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении первых признаков инфекции, повышение температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. В таких случаях нужно немедленно подсчитать лейкоцитарную формулу крови.
Снижение количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов
Если во время лечения Лепонексом ® количество лейкоцитов снижается до 3,5х10 9 / л (3500 / мм 3 ) и 3,0х10 9 / л (3000 / мм 3 ) или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0х10 9 / л (2000 / мм 3 ) и 1,5х10 9 / л (1500 / мм 3 ), анализы гематологических показателей нужно проводить минимум 2 раза в неделю, пока показатели количества лейкоцитов и АКН пациента не стабилизируются до диапазона значений соответственно 3000-3500 / мм 3 (3, 0-3,5x10 9 / л) и 1500-2000 / мм 3 (1,5-2,0x10 9 / л) или выше.
Во время лечения Лепонекс ® немедленное прекращение лечения является обязательным, если количество лейкоцитов меньше, чем 3000 / мм 3 (3,0x10 9 / л), или АКН меньше, чем 1500 / мм 3
(1,5x10 9 / л). В дальнейшем количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует подсчитать ежедневно, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением по развитию гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции. Рекомендуется подтвердить значение гематологических показателей путем выполнения двух анализов крови в течение двух последовательных дней, однако применение препарата Лепонекс ® следует прекратить после проведения первого анализа крови.
После отмены препарата Лепонекс ® анализ гематологических показателей нужно проводить до их восстановления.
Таблица 2
Если после отмены препарата Лепонекс ® наблюдается снижение количества лейкоцитов до уровня ниже 2000 / мм 3 (2,0x10 9 / л) или абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000 / мм 3 (1,0x10 9 / л), лечение необходимо проводить под руководством опытного гематолога.
Прерывание курса терапии по причинам, связанным с гематологическими показателями
Пациентам, у которых применение препарата Лепонекс ® была прекращена в результате снижения количества лейкоцитов или АКН (см. Выше), не следует повторно назначать этот препарат.
Врачам, которые назначают Лепонекс ® , рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначению препарата таким пациентам в будущем.
Прерывание курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями
Тем пациентам, у которых терапия Лепонексом ® , которая длилась более 18 недель, была прервана более чем на 3 дня, но менее чем на 4 недели, показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 недель. При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, последующий контроль можно осуществлять не чаще одного раза в 4 недели. Если же терапию Лепонексом ® было приостановлено на 4 недели или более, в течение следующих 18 недель лечения необходим еженедельный контроль, а дозу препарата нужно титры повторно.
Другие меры
Лепонекс ® содержит лактоза. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.
В случае развития эозинофилии рекомендуется отмены препарата Лепонекс ® , если количество эозинофилов поднимается выше 3000 / мм 3 (3,0x10 9 / л); повторно лечения можно начать только после того, как количество эозинофилов снизится до уровня ниже 1000 / мм 3 (1,0x10 9 / л).
В случае развития тромбоцитопении рекомендуется отмены препарата Лепонекс ® , если количество тромбоцитов ниже 50000 / мм 3 (50x10 9 / л).
При проведении лечения Лепонекс ® может развиться ортостатическая гипотензия с / без синкопе. В редких случаях коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца и / или дыхания. Такие реакции развиваются скорее всего при одновременном применении бензодиазепина или любого другого психотропного средства и на начальном этапе титрования дозы в связи с быстрым повышением дозы препарата в очень редких случаях такие реакции наблюдались даже после применения первой дозы препарата. Итак, в начале лечения Лепонекс ® необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение за пациентами. Мониторинг артериального давления в положении лежа и стоя необходимо проводить в течение первых недель лечения пациентов с болезнью Паркинсона.
Анализ баз данных безопасности позволяет предположить, что применение препарата Лепонекс ® связано с повышенным риском развития миокардита , особенно в течение первых двух месяцев лечения, но не ограничиваясь этим периодом. Иногда миокардит был летальным. В связи с применением препарата Лепонекс ® были также зарегистрированы перикардит / перикардиальный выпот и кардиомиопатия ; эти сообщения также включают случаи с летальным исходом. Развитие миокардита или кардиомиопатии следует подозревать у пациентов, которые испытывают постоянную тахикардию в покое, особенно в первые два месяца лечения и / или учащенное сердцебиение, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например неизъяснимую усталость, одышку , тахипноэ) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы, которые могут наблюдаться в дополнение к вышеуказанным симптомам, включают гриппоподобные симптомы. Если подозревается развитие миокардита или кардиомиопатии, лечения Лепонекс ® следует немедленно прекратить, а пациента нужно немедленно направить к кардиологу.
Пациентам, у которых развиваются миокардит или кардиомиопатия, индуцированные применением клозапина, не следует повторно назначать лечения Лепонекс ® .
инфаркт миокарда
Были получены постмаркетинговые сообщение о возникновении инфаркта миокарда, который мог быть летальным. Оценка причин возникновения в большинстве случаев была осложнена ранее существующим тяжелым заболеванием сердца.
Удлинение интервала QT
Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинение интервала QT.
Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется проявлять осторожность при назначении клозапина вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc.
Цереброваскулярные нежелательные явления
Повышение риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений наблюдалось при применении некоторых антипсихотических средств. Механизм возникновения этих явлений неизвестен. Лепонекс ® следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска развития инсульта.
метаболические нарушения
Атипичные антипсихотические средства, включая Лепонекс ® , ассоциируются с метаболическими нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-сосудистых / цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать гипергликемии, дислипидемии, увеличение массы тела.
гипергликемия
Были сообщения о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, иногда приводили к кетоацидоза или гиперосмолярной комы, даже у пациентов, в анамнезе имели гипергликемии или сахарного диабета. Не было установлено причинной связи с Лепонексом ® , хотя у большинства пациентов уровень глюкозы в крови возвращались к норме после отмены Лепонекса ® . Иногда повторное назначение препарата сопровождалось рецидивом гипергликемии. Действие Лепонекса ® на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, который был раньше, не исследовались. У пациентов, которые применяют Лепонекс ® и в которых развивается гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, следует рассматривать возможность нарушения толерантности к глюкозе. Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность отмены Лепонекса ® . Пациентам с диагнозом сахарный диабет, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы. Пациентам с факторами риска возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез), которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически во время лечения. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак.
дислипидемия
Нежелательные явления, связанные с показателями липидов, наблюдались у пациентов, получавших атипичные антипсихотические средства, в том числе Лепонекс ® . Рекомендовано проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и периодически во время лечения.
Увеличение массы тела
Увеличение массы тела наблюдается при применении препарата Лепонекс ® . Рекомендовано проводить клинический мониторинг массы тела.
Во время лечения Лепонекс ® следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с эпилепсией в анамнезе, поскольку было зарегистрировано появление дозозависимых судом. В таких случаях необходимо уменьшить дозу препарата и, если необходимо, начать противосудорожное лечение.
Пациенты с существующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать Лепонекс ® , но требуют регулярного исследования показателей функции печени в процессе терапии. У пациентов, у которых во время лечения Лепонекс ® развиваются симптомы возможного нарушения функции печени , такие как тошнота, рвота и / или анорексия, нужно провести исследования функции печени. В случае, если повышение полученных значений является клинически значимым (более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВМН)) или если развиваются симптомы желтухи, лечения Лепонекс ® следует прекратить. Лечение можно возобновить только тогда, когда показатели результатов функциональных печеночных проб возвращаются к нормальным значениям. В таких случаях после повторного применения препарата Лепонекс ® следует тщательно контролировать печеночную функцию.
Лепонекс ® проявляет антихолинергической активностью, что может привести к развитую нежелательных эффектов во всем организме. Тщательный мониторинг необходим при наличии увеличение предстательной железы и узкоугольной глаукомы . Вероятно из-за своих антихолинергические свойства Лепонекс ® может приводить к нарушению перистальтики кишечника различной степени тяжести: от запора до кишечной непроходимости , каловой пробки и паралитической непроходимости кишечника . Редко эти случаи могут быть летальными. Особая осторожность необходима для пациентов с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, которые получают сопутствующие лекарственные средства, заведомо могут стать причиной запора (особенно препараты с антихолинергическими свойствами, такие как некоторые антипсихотические препараты, антидепрессанты и противопаркинсонические средства ), поскольку такие препараты могут ухудшить ситуацию. Чрезвычайно важным является определение и лечения запора.
Во время терапии препаратом Лепонекс ® пациенты могут чувствовать преходящее повышение температуры тела выше 38 ° С с пиком заболеваемости в первые 3 недели лечения. Это повышение температуры, как правило, доброкачественное. Иногда это может быть связано с увеличением или уменьшением количества лейкоцитов в крови. Пациентов с повышенной температурой тела нужно тщательно обследовать, чтобы исключить возможность развития инфекции, которая лежит в основе этого явления, или возможность развития агранулоцитоза. У пациентов с высокой температурой тела следует рассматривать возможность развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Если данный диагноз подтвержден, применение препарата следует немедленно припириты и принять соответствующие лечебные мероприятия.
Во время лечения клозапином редко сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и / или развитие или обострение сахарного диабета. Механизм этого явления в настоящее время остается неопределенным. Случаи развития тяжелой гипергликемии, сопровождавшаяся кетоацидозом или гиперосмолярной комой, были зарегистрированы очень редко у пациентов с отсутствием в анамнезе гипергликемии; некоторые из этих случаев были летальными. При проведении анализа доступных данных последующего наблюдения было установлено, что отмены клозапина приводило, главным образом, к снижению нарушенной толерантности к глюкозе, а повторное назначение препарата приводило к повторному появлению этого явления. Вопрос о прекращении применения клозапина следует рассматривать для пациентов, у которых активное лечение гипергликемии лекарственными средствами было неэффективным.
Поскольку применение препарата Лепонекс ® может быть связано с развитием тромбоэмболии , иммобилизации пациентов следует избегать. При применении антипсихотических средств были зарегистрированы случаи развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Поскольку у пациентов, получавших антипсихотические препараты, часто оказываются приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска развития ВТЭ нужно определить до и во время лечения Лепонекс ® и провести профилактические мероприятия по этому поводу.
После внезапного прекращения применения клозапина были зарегистрированы острые реакции отмены препарата, поэтому рекомендуется постепенная отмена препарата. Если есть необходимость во внезапном прекращении приема препарата (например, из-за развития лейкопении), за пациентом следует тщательно наблюдать по повторного появления психотических симптомов и симптомов, связанных с восстановлением холинергической активности, таких как профузное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея .
Применение пациентам в возрасте от 60 лет
Начинать лечение пациентам пожилого возраста рекомендуется с низкой дозы
(12,5 мг один раз в сутки в первый день лечения), затем дозу можно увеличивать до 25 мг в день.
Лечение препаратом Лепонекс ® может сопровождаться появлением ортостатической гипотензии; также были зарегистрированы случаи тахикардии, которая может быть устойчивой. Пациенты в возрасте от 60 лет, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивыми к этим эффектам.
Пациенты пожилого возраста могут быть также более восприимчивыми к антихолинергическим эффектам препарата Лепонекс ® , таких как задержка мочи и запор.
Пациенты в возрасте от 60 лет с деменцией
Данные, полученные в ходе двух больших наблюдаемых исследований, показали, что пациенты пожилого возраста с деменцией, получающих лечение антипсихотическими препаратами, имеют незначительный повышенный риск летального исхода по сравнению с теми пациентами, которые не получают лечения. В качестве факторов риска в литературных источниках приведены наличие сердечной аритмии, легочные заболевания (например пневмония, с аспирацией или без нее). Имеющихся данных недостаточно, чтобы дать надежную оценку точной величины риска; причина повышенного риска остается на сегодня неизвестной.
Лепонекс ® не одобрен для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, у пациентов в возрасте от 60 лет.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
По клозапина имеются лишь ограниченные клинические данные о влиянии препарата на беременность. Исследования, проведенные на животных, не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие препарата на беременность, эмбриональное / фетальный развитие, течение родов или послеродовой развитие. При применении препарата беременным следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.
Неонатальная экспозиция антипсихотических препаратов (в том числе препарата Лепонекс ® ) в течение третьего триместра беременности приводит к риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и / или симптомы отмены препарата, которые могут варьировать по тяжести и длительности после родов. Сообщалось о случаях возбуждения, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, тремора, сонливости, нарушений со стороны дыхания или расстройств питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.
кормление грудью
Исследования, проведенные на животных, показывают, что клозапин попадает в грудное молоко животных и влияет на потомство, находится на грудном вскармливании. Женщины, которые получают лечения Лепонекс ® , не должны кормить грудью.
Женщины репродуктивного возраста
В результате перехода с другого нейролептика на Лепонекс ® возможно восстановление нормальной менструальной функции. Итак, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться соответствующими методами контрацепции.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
В связи со способностью препарата Лепонекс ® проявлять седативный эффект и снижать порог пароксизмов пациентам следует избегать вождения автомобиля или механизмами, особенно в первые недели лечения.
Дозы препарата подбирают индивидуально. Для каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу.
Начинать лечение препаратом Лепонекс ® необходимо только тогда, когда у пациента общее количество лейкоцитов составляет ≥ 3500 / мм 3 (3,5x10 9 / л), а абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000 / мм 3 (2,0x10 9 / л) и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона значений.
Коррекция дозы показана пациентам, которые также получают лекарственные средства, вступающих в фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие с препаратом Лепонекс ® , такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.
Рекомендовано нижеследующем дозирования.
Начальная доза
В первый день назначают 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) один или два раза, и одну или две таблетки 25 мг на второй день. При хорошей переносимости дозу можно увеличивать постепенно на 25-50 мг / сут до достижения дозы 300 мг / сут в течение 2-3 недель. После этого в случае необходимости суточную дозу можно увеличить до 50-100 мг с интервалами дважды в неделю или, желательно, еженедельно.
терапевтический диапазон
У большинства пациентов наступления антипсихотического эффекта можно ожидать при дозе
300-450 мг / сут, которую применяют в несколько приемов. У некоторых пациентов адекватными могут оказаться меньше суточные дозы, в то время как другие могут потребовать до 600 мг / сут.
Суточную дозу можно разделить на неравные дозы, наибольшее из них нужно принять перед сном.
Максимальная доза
Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы в таких случаях целесообразно постепенное увеличение дозы (т.е. прирост дозы не должен превышать 100 мг) до достижения 900 мг / сут. Увеличение количества нежелательных реакций (в частности пароксизмов) возможно при дозах, превышающих 450 мг / сут.
поддерживающая доза
После достижения максимального терапевтического эффекта состояние многих пациентов можно эффективно поддерживать с помощью более низких доз препарата. Для этого рекомендуется постепенно уменьшать дозу препарата. Лечение нужно проводить в течение не менее 6 месяцев. Если суточная доза не превышает 200 мг, может быть целесообразным одноразовый вечерний прием препарата.
отмена терапии
В случае запланированного прекращения лечения Лепонекс ® рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости резкой отмены препарата (например, через лейкопения) следует пристально наблюдать за пациентом из-за возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом (например, усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).
восстановление терапии
Если после последнего приема препарата Лепонекс ® прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) один или два раза в первый день. Если эта доза переносится хорошо, повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем рекомендуется для начального лечения. Однако если у больного в начальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но потом дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует проводить очень осторожно.
Переход с предыдущего лечения нейролептиками на терапию препаратом Лепонекс ®
Как правило, Лепонекс ® не следует назначать в комбинации с другими нейролептиками. Если же лечение препаратом Лепонекс ® необходимо начать пациенту, который уже проходит лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, если возможно, сначала прекратить лечение другим нейролептиками, постепенно снижая дозу в течение одной недели. Лечение препаратом Лепонекс ® может быть начато, как описано выше, не ранее чем через 24 часов после полного прекращения приема другого нейролептика.
Рекомендации по дозированию и способа применения такие же, как и при лечении устойчивой к терапии шизофрении.
Начальная доза не должна превышать 12,5 мг / сутки (половина 25 мг таблетки), принятая как разовая доза вечером. Дальнейшие увеличения дозы должны быть на 12,5 мг, с максимальным увеличением в 2 раза в неделю до 50 мг - дозы, которая не должна быть достигнута к концу 2 недели. Суточную дозу следует предпочтительно принимать однократно вечером.
Средняя эффективная доза, как правило, составляет от 25 мг до 37,5 мг / сут. Если лечение в течение по крайней мере одной недели в дозе 50 мг / сут не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно повышать на 12,5 мг в неделю.
Дозу 50 мг / день следует превышать только в исключительных ситуациях, а максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг / сут.
Увеличение дозы следует ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. Артериальное давление необходимо контролировать в течение первых недель лечения.
Когда полная ремиссия психотической симптоматики длится минимум 2 недель, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение базируется на моторной статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу Лепонекса ® можно увеличить с приростами 12,5 мг / нед до максимальной дозы 100 мг / сут, принимая в виде разовой дозы или в два приема.
окончание терапии
Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг по крайней мере за 1 неделю (лучше - за две недели). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации тщательный психический контроль за пациентом нужен, так как симптомы могут быстро восстановиться.
Применение у пациентов пожилого возраста
Рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы (в первый день - 12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг в сутки.
Применение пациентам с сердечно-сосудистыми нарушениями
Рекомендуется начинать лечение с низкой дозы (в первый день - 12,5 мг один раз в сутки) с последующим медленным и небольшим повышением дозы.
Применение пациентам с почечной недостаточностью
Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза должна составлять в первый день - 12,5 мг один раз в сутки с последующим медленным и небольшим повышением дозы.
Применение пациентам с печеночной недостаточностью
Пациетны с печеночной недостаточностью должны применять препарат с осторожностью и регулярно мониторить показатели функции печени.
Дети.
Безопасность и эффективность лечения Лепонекс ® детей не установлены, поэтому препарат не применяют детям.
Известно, что в случае острого умышленного или случайного передозировки препаратом Лепонекс ® смертность составляет примерно 12%. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышающих 2000 мг. Были сообщения о пациентах, которые выздоровели после передозировки, вызванного приемом более 10000 мг. Однако в нескольких взрослых пациентов, преимущественно в тех, кто ранее не применял Лепонекс ® , прием препарата всего лишь в дозе 400 мг привел к развитию коматозных состояний, угрожающих жизни, и в одном случае - к смерти. У детей младшего возраста прием 50-200 мг приводил к выраженному седативного эффекта или комы, но без летального исхода.
Признаки и симптомы.
Сонливость, летаргия, кома, арефлексия, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги повышенное слюноотделение, расширение зрачка, нечеткость зрения; колебания температуры; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение дыхания.
Лечение.
Специфический антидот неизвестен. Показаны такие неспецифические меры: немедленное и повторное промывание желудка и / или последующее введение активированного угля в течение шести часов после применения препарата. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективными; кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ, постоянный мониторинг); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Применение эпинефрина следует избегать при лечении артериальной гипотензии из-за возможности развития эффекта «обратного эпинефрина».
При антихолинергическому эффекте применяют парасимпатомиметични агенты физостигмина (проникает через гематоэнцефалический барьер), пиридостигмин или неостигмин.
При аритмии применяют препараты калия, бикарбонат калия или дигиталис в зависимости от симптомов хинидин или прокаинамид противопоказаны.
При артериальной гипотензии проводят инфузию альбумина или плазмозаменителей. Допамин или ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами. Адреналин и другие бета-симпатомиметики противопоказаны (возможно увеличение вазодилатации).
В случае судом применяют диазепам или фенитоин внутривенно медленно. Барбитураты длительного действия противопоказаны.
Из-за возможности развития задержки реакций с пациентом следует наблюдать в течение не менее 5 дней.
В основном профиль нежелательных явлений при применении клозапина является предсказуемым благодаря его фармакологическим свойствам. Важным исключением является способность препарата вызывать развитие агранулоцитоза. Из-за этого риск применения препарата ограничивается применением для лечения шизофрении, резистентной к лечению другими лекарственными средствами, и психоза, который наблюдается в ходе терапии болезни Паркинсона, в случае, если стандартное лечение оказалось неэффективным. Хотя мониторинг по показателям крови является важной частью наблюдения за пациентами, получающими клозапин, врач должен знать о других редкие, но серьезные нежелательные реакции, которые могут быть диагностированы на ранних стадиях развития только путем тщательного наблюдения за пациентом и опрос пациента, с целью предотвращения заболеваемости и смертности.
Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных). Частоту был определен на основе спонтанных сообщений и отчетов клинических исследований.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Часто снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз.
Нечасто агранулоцитоз.
Редко анемия, лимфопения.
Очень редко тромбоцитопения, тромбоцитоз.
Гранулоцитопения и / или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии Лепонексом ® . Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться смертельным. Для предупреждения развития агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием Лепонекса ® . Для этого нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов крови.
В таблице 3 приведены расчетную частоту агранулоцитоза 1 для каждого периода лечения Лепонекс ® .
Таблица 3
1 Данные за период 1989-2001 гг., Полученные из реестра Службы мониторинга пациентов, принимающих препарат Лепонекс ® , в Великобритании.
2 Сумма отдельных единиц времени, в течение которого пациенты (исходя из данных реестра) получали Лепонекс ® , прежде чем у них развился агранулоцитоз. Например, 100000 человеко-недель можно было наблюдать в 1000 пациентов, которые были внесены в реестр за 100 недель (100х1000 = 100000), или в 200 пациентов, которые были внесены в реестр в 500 недель (200х500 = 100000), прежде чем у них развился агранулоцитоз.
Кумулятивная частота агранулоцитоза, данные о которой были получены из реестра Службы мониторинга пациентов, принимающих препарат Лепонекс ® , в Великобритании (0-11,6 лет между 1989 и 2001 годами), составляет 0,78%. Большинство случаев (около 70%) наблюдаются в течение первых 18 недель лечения.
Нарушение обмена веществ
Часто очень часто - увеличение массы тела.
Редко: нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, даже у тех пациентов, которые в анамнезе имели гипергликемии или сахарного диабета.
Очень редко тяжелая гипергликемия, кетоацидоз, гиперосмолярная кома, даже у тех пациентов, которые в анамнезе имели гипергликемии или сахарного диабета, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
Во время лечения клозапином изредка сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и / или развитие или обострение сахарного диабета. Очень редко у пациентов, ранее в анамнезе имели гипергликемии и получавших лечение препаратом Лепонекс ® , были зарегистрированы случаи тяжелой гипергликемии, что иногда приводило к развитию кетоацидоза / гиперосмолярной комы. Уровни глюкозы возвращались к нормальным значениям у большинства пациентов после прекращения лечения Лепонексом ® ; при повторном назначении препарата иногда гипергликемия наблюдалась снова. Хотя большинство пациентов имели факторы риска развития инсулин-независимого сахарного диабета, случаи гипергликемии также были зарегистрированы у пациентов, у которых о факторах риска ничего не было известно.
нарушения психики
Часто дизартрия.
Нечасто дисфемия.
Редко беспокойство, возбуждение.
Со стороны нервной системы
Очень часто сонливость и седативный эффект, головокружение.
Часто нечеткость зрения, головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидальные симптомы, эпилептические припадки, судороги, миоклонические подергивания.
Редко спутанность сознания, делирий.
Очень редко: поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные симптомы.
Лепонекс ® может вызывать изменения показателей ЭЭГ, включая комплексы спайков и волн. Препарат снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может повлечь миоклонические судороги или генерализованные припадки. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и у пациентов с эпилепсией, которая была раньше. В таких случаях необходимо уменьшить дозу и при необходимости назначить противосудорожное терапию. Следует избегать назначения карбамазепина через его потенциал подавлять функцию костного мозга. Были сообщения о возникновении судорог с летальным исходом. При назначении других противосудорожных препаратов следует рассмотреть возможность фармакокинетического взаимодействия. Редко у пациентов, получающих лечение препаратом Лепонекс ® , возможен делирий.
Очень редко сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение Лепонексом ® вместе с другими нейролептиками. При приеме Лепонекса ® улучшались симптомы поздней дискинезии, развивались на фоне приема других нейролептиков.
Со стороны органов зрения
Часто помутнение зрения.
Со стороны сердца
Очень часто тахикардия.
Часто изменения на ЭКГ.
Очень редко кардиомиопатия, остановка сердца.
Возможны тахикардия и ортостатическая гипотензия с / без синкопе, особенно в первые недели лечения. Распространенность и тяжесть артериальной гипотензии зависят от скорости и величины титрования дозы препарата. При применении Лепонекса ® сообщалось о случаях циркуляторного коллапса как результат тяжелой артериальной гипотензии, которая была связана, в частности, со стремительным титрованием дозы, с возможными серьезными последствиями остановки сердца или дыхания.
У незначительного количества пациентов, получавших лечение препаратом Лепонекс ® , наблюдались изменения показателей ЭКГ, похожие на изменения, наблюдавшиеся при применении других антипсихотических препаратов, в том числе угнетение сегмента ST и сглаживания или инверсия T-волны, которые возвращались к норме после отмены препарата Лепонекс ® . Клиническое значение этих изменений остается неясным. Однако, такие нарушения были выявлены у пациентов с миокардитом, что следует принять во внимание.
Были получены отдельные сообщения об аритмии, перикардит / перикардиальный выпот и миокардит, иногда были летальными.
В большинстве случаев миокардит наблюдался в течение первых 2-х месяцев от начала лечения Лепонекс ® . Кардиомиопатия, в целом, развивалась в ходе лечения позже.
Одновременно с некоторыми случаями миокардита (около 14%) и перикардита / перикардиального выпота были зарегистрированы эозинофилия; однако в настоящее время остается неизвестным, является эозинофилия надежным предсказателем развития кардита.
Признаки и симптомы миокардита или кардиомиопатии включают стойку тахикардию в состоянии покоя, сердцебиение, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например необъяснимая утомляемость, одышка, тахипноэ) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы, которые могут присутствовать в дополнение к вышеуказанным симптомам, включают гриппоподобные симптомы.
Случаи внезапной, неясной смерти, как известно, встречаются среди психически больных пациентов, получающих обычные антипсихотические препараты, а также среди психиатрических пациентов, не получающих лечения. Такие случаи смерти встречались у пациентов, получавших лечение препаратом Лепонекс ® , очень редко.
В очень редких случаях были зарегистрированы явления желудочковой тахикардии и удлинение интервала QT, которые могут быть связаны с желудочковой тахикардией типа «пируэт», хотя убедительный причинно-следственная связь с применением этого лекарственного средства не обнаружено.
Со стороны сосудистой системы
Часто: артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, синкопе.
Редко тромбоэмболия.
Частота неизвестна: венозная тромбоэмболия.
Со стороны дыхательной системы
Редко аспирация пищи (попадание в дыхательные пути), пневмония и инфекции нижнего отдела дыхательных путей, которые могут быть летальными.
Очень редко: угнетение или остановки дыхания с или без циркуляторного коллапса.
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто запор, гиперсаливация.
Часто: тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту.
Редко дисфагия.
Очень редко: увеличение слюнной железы, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, задержка стула.
Аспирация пищи может возникнуть у пациентов с дисфагией или вследствие острой передозировки препарата.
Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы
Часто: повышение печеночных ферментов.
Редко гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит.
Очень редко фульминантной некроз печени.
Частота неизвестна: печени
В случае, если развивается желтуха, препарат Лепонекс ® следует прекратить. В редких случаях сообщалось о развитии острого панкреатита.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень редко кожные реакции.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто недержание мочи, задержка мочи.
Очень редко интерстициальный нефрит.
Со стороны репродуктивной системы
Очень редко приапизм.
общие нарушения
Часто усталость, повышение температуры тела, доброкачественная гипертермия, нарушения регуляции потоотделения и температуры тела.
Нечасто злокачественный нейролептический синдром.
Очень редко внезапная смерть по невыясненным причинам, реакции гиперчувствительности.
Случаи злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) были зарегистрированы у пациентов, получавших Лепонекс ® или в виде монотерапии или в комбинации с препаратами лития или другими активными веществами, влияющие на функции ЦНС.
Сообщалось о случаях развития острых реакций отмены препарата.
лабораторные показатели
Редко: повышение уровня КФК.
Заболевания во время беременности, в послеродовой и перинатальный периоды
Частота неизвестна: синдром отмены препарата у новорожденных.
Также из спонтанных сообщений и литературных источников сообщалось о возникновении нижеуказанных нежелательных реакции, частоту которых определен как неизвестно.
Со стороны иммунной системы
Отек Квинке, лейкоцитокластический васкулит
Холинергический синдром (после внезапной отмены препарата); изменения ЭЭГ, плевротонус.
Инфаркт миокарда, что может приводить к летальному исходу; стенокардия.
Заложенность носа.
диарея дискомфорт в животе / изжога / диспепсия, колит.
Со стороны мышечной системы
Мышечные спазмы; мышечная слабость, миалгия, системная красная волчанка.
Со стороны печени, желчевыводящих путей
Печеночный стеатоз; печеночный некроз гепатотоксичность; гепатофиброз; цирроз печени нарушение функции печени, включая гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные поражения печени, печеночная недостаточность, которая может быть летальной, и требует трансплантации печени.
нарушение пигментации
Ночной энурез; почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Ретроградная эякуляция.
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 о С.
По 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в упаковке.
По рецепту.
1. Новартис Фармасьютикалс ЮК Лтд, Великобритания /
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd, United Kingdom.
2. Новартис Саглик, Гида ве Тарим Урунлери Сан. Ве Тик. А.С., Турция /
Novartis Saglik, Gida Ve Tarim Urunleri San. Ve. Tic. AS, Turkey.
1. Вимблхерст Роуд, хоршо, Западный Сьюсекс, RH12 5АB, Великобритания /
Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, United Kingdom.
2. Йенисехир Мах Дедепаза Кад № 17 (11 Сок № 2), курткой, Стамбул, TR 34912, Турция /
Yenisehir Mah Dedepasa Cad Nо 17 (11 Sok Nо. 2), Kurtkoy, İstanbul, TR 34912, Turkey.
Людям с нарушением зрения 