действующее вещество: letrozole;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2,5 мг летрозола;
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, крахмал кукурузный натрия крахмала (тип А) целлюлоза микрокристаллическая магния стеарат оболочка Опадрай II 85F32410 желтый: спирт поливиниловый; макрогол 3350; тальк титана диоксид (Е 171) железа оксид желтый (Е 172).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки желтого цвета, с однородной поверхностью и невредимыми краями.
Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ферментов. Код АТХ L02B G04.
Фармакодинамика.
Летрозол - нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов) противоопухолевый препарат.
В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ними стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.
Летрозол подавляет ароматазы путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.
У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно . Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.
У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.
Летрозол - высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было обнаружено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг 0,25 мг 0,5 мг 1 мг 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.
У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликуло гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона T 4 и T 3 .
Фармакокинетика.
Всасывания. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t max ) составляет 1:00 при приеме летрозола-Виста натощак и 2:00 - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (С max ) составляет 129 ± 20,3 нмоль / л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль / л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация - время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение . Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах почти 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14 С-меченого летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л / кг.
Метаболизм и выведение. Летрозол значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита - основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CL m ) составляет 2,1 л / ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л / ч). Было обнаружено, что изоферменты CYРЗА4 и CYP2А6 цитохрома Р450 превращающие летрозол на его метаболиты in vitro , однако их индивидуальная роль в клиренсе летрозола in vivo точно не установлена. Исследования лекарственного взаимодействия показали, что одновременное применение Летрозол-Виста и циметидина, известного как ингибитора только фермента ЗА4, не вызывало угнетение клиренса летрозола, что дает возможность сделать вывод о важной роли в общем клиренсе in vivо фермента 2А6. В ходе этого исследования отмечено незначительное снижение показателя AUC и повышение С max .
Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14 С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6% радиоактивности, в кале - 3,8 ± 0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживается в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% - на два других неидентифицированных метаболита и 6% - на неизмененный летрозол.
Воображаемый конечный период полувыведения из плазмы составляет примерно 2-4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопление летрозола не происходит.
Линейность / нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после приема однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После приема однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значение AUC увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг / сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг / сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг / сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического вывода. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1 - 5,0 мг ежедневно).
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследованиях, которые проводились с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл / мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола и выведение с мочой конъюгатов с глюкуроновой кислотой его карбинолового метаболита не менялось после однократной дозы 2,5 мг. Показатели С max , AUC и полувыведения метаболитов не отличались. В подобном исследовании, проведенном с участием добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) среднее значение площади под кривой «концентрация - время» (AUC) было на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставалось в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95% и t ½ на 187% соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг / день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл / мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.
Эффективность препарата для пациенток с гормононегативним раком молочной железы не доказана.
Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное вывода летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, наблюдаемых в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условий.
На сегодня клинический опыт применения препарата Летрозол-Виста в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогеновые препараты или естрогеновмисни лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, то антагонистами эстрогенов или эстрогенами.
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови.
Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови.
Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой продырявленный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.
Одновременное применение препарата летрозола-Виста (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения Летрозол-Виста, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если Летрозол-Виста применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестно.
Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут меняться под влиянием летрозола.
In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 - CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, вывод которых в основном зависит от CYP2C19 и имеющих узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, Клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.
Исследование клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение препарата Летрозол-Виста и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимой лекарственного взаимодействия.
Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, часто назначаются.
Нарушение функции почек
Нет данных по применению препарата Летрозол-Виста для лечения пациенток с клиренсом креатинина
холестерин
Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантной лечения сообщалось о гиперхолестеринемией в 52,3% пациентов применявших летрозол и у 28,6% пациентов применявших тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС) сообщалось о гиперхолестеринемией 3-4 степени у 0,4% пациентов в группе летрозола и в 0,1% пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, в адъювантной терапии, увеличение ≥1,5 X ВМН общего холестерина (как правило, не натощак) наблюдалось у пациентов применявших монотерапии и имели начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (то есть, <= 1, 5 X ВМН) в 151/1843 (8,2%) в группе летрозола против 57/1840 (3,2%) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов было необходимо 25% пациентов, применявших летрозол и 16% пациентов, применявших тамоксифен.
Нарушение функции печени
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательного наблюдения.
Влияние на кости
Поскольку Летрозол-Виста является мощным препаратом, снижает концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии летрозола-Вистой у женщин с остеопорозом и / или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, во время лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантной лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.
менопаузальный статус
У пациенток с неясным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения Летрозол-Виста определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и / или эстрадиола. Принимать препарат Летрозол-Виста должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.
Нарушение лабораторных показателей
Дозозависимого влияния препарата Летрозол-Виста на любые гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные уменьшение количества лимфоцитов, неопределенного клинического значения, наблюдались у некоторых пациентов, применявших Летрозол-Виста в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов мало преходящий характер примерно у половины пациентов, подвергшихся воздействию. У двух пациентов применявших Летрозол-Виста развилась тромбоцитопения взаимосвязь с исследуемым препаратом был невыясненным. Выход пациентов из исследования из-за нарушения лабораторных показателей, которые были связаны с применением препарата или нет, был жидким.
оговорки
Следует избегать одновременного применения Летрозол-Виста и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или естрогеновмисних лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.
Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Летрозол Виста не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.
Применение в период беременности или кормления грудью .
Летрозол Виста следует применять только женщинам с четко определенным постменопаузальным статусом. Поскольку сообщалось о женщинах с сохраненной функцией яичников при лечении летрозолом, несмотря на четко определенный постменопаузальный статус в начале лечения, врачу следует при необходимости обсудить с пациентом соответствующие меры контрацепции.
На основании опыта применения человеку, во время которого возникали единичные случаи врожденных дефектов (слияния половых губ, половые органы промежуточного типа), Летрозол-Виста может вызвать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных репродуктивной токсичности. Применение препарата Летрозол-Виста во время беременности противопоказано.
Неизвестно, проникает летрозол и его метаболиты в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденных / младенцев во время кормления грудью. Применение препарата Летрозол-Виста во время кормления грудью противопоказано.
Фармакологическое действие летрозола связана со снижением выработки эстрогенов путем ингибирования ароматазы. У женщин в период перед менопаузой ингибирования синтеза эстрогенов приводит к обратной реакции повышение уровня гонадотропина (ЛГ, ФСГ). В свою очередь, повышение уровня ФСГ стимулирует рост фолликулов и может вызвать овуляцию.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Летрозол-Виста имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Поскольку при применении летрозола наблюдались утомляемость и головокружение, а также в редких случаях сообщалось о сонливость, рекомендуется быть осторожным при управлении автотранспортом или работе с механизмами.
Летрозол Виста применяют внутрь, независимо от приема пищи.
Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг один раз в сутки.
У пациентов с метастатическим раком молочной железы или раком молочной железы на поздних стадиях лечения летрозолом следует продолжать до появления признаков прогрессирования опухоли.
В условиях адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение летрозолом следует продолжать в течение 5 лет или до рецидива опухоли в зависимости от того, что наступит раньше.
В условиях адъювантной терапии следует также рассмотреть возможность последовательной схемы лечения (летрозол в течение 2 лет, затем тамоксифен в течение 3 лет).
В условиях неоадъювантной терапии лечения летрозолом следует продолжать от 4 до 8 месяцев с целью установления оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение не является достаточным, лечение летрозолом следует прекратить и запланировать хирургическое вмешательство и / или другие варианты лечения, которые следует обсудить с пациентом.
Коррекция дозы препарата Летрозол-Виста для пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина ≥10 мл / мин не требуется. О случаях почечной недостаточности с клиренсом креатинина ниже 10 мл / мин имеющиеся ограниченные данные.
Коррекция дозы препарата Летрозол-Виста для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (класс А или В по Чайлд-Пью) не требуется. О случаях печеночной недостаточности тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) имеются ограниченные данные. Пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) требуют тщательного наблюдения.
Дети.
Препарат не предназначен для применения у детей. Безопасность и эффективность лечения Летрозол-Виста детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.
Сообщалось об отдельных случаях передозировки препаратом Летрозол-Виста. Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.
Побочные реакции оцениваются по следующим категориям частоты: очень часто> 10%, часто от> 1% до <10%, нечасто от> 0,1% до <1%, редко от> 0,01% до
Таблица 1
1 Побочные реакции на лекарственное средство, о которых сообщалось только при метастатическом раке.
О некоторых побочных реакциях сообщалось со значительно отличной частотой в условиях адъювантной терапии. В таблицах ниже представлена информация о значимые различия летрозола по сравнению с монотерапией тамоксифеном и летрозол-тамоксифеновою последовательной схеме лечения:
Адъювантной терапии летрозолом сравнению с монотерапией тамоксифеном,
побочные эффекты со значительно отличной частотой
Таблица 2
Примечание. Средняя продолжительность лечения сстановила 60 месяцев. Отчетный период включает период лечения плюс 30 дней после прекращения лечения.
Процент в скобках указывает на частоту явлений в любое время после рандомизации, включая период после завершения исследования. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 73 месяца.
Последовательная схема лечения по сравнению с монотерапией летрозолом,
Таблица 3
* Значительно ниже, чем при монотерапии летрозолом.
** Гораздо больше, чем при монотерапии летрозолом.
Примечание. Отчетный период включает период лечения или в течение 30 дней после прекращения лечения.
Со стороны сердца: в условиях адъювантной терапии сообщалось о таких побочных эффектах для летрозола и тамоксифена соответственно (при средней продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требует хирургического вмешательства (1,0% по сравнению с 1,0%) ; сердечная недостаточность (1,1% по сравнению с 0,6%); гипертензия (5,6% по сравнению с 5,7%); осложнения со стороны сосудов головного мозга / транзиторная ишемическая атака (2,1% по сравнению с 1,9%).
В условиях расширенной адъювантной терапии для летрозола (средняя продолжительность лечения 5 лет) и плацебо (средняя продолжительность лечения 3 года) в соответствии сообщалось о таких побочных эффектах: стенокардия, требует хирургического вмешательства (0,8% по сравнению с 0,6%) ; возникновение или обострение стенокардии (1,4% по сравнению с 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% по сравнению с 0,7%); тромбоэмболических осложнений * (0,9% по сравнению с 0,3%); инсульт / транзиторная ишемическая атака * (1,5% по сравнению с 0,8%).
Явления, отмеченные *, имели статистически значимую разницу в двух группах лечения.
Со стороны костной ткани : в условиях расширенной адъювантной терапии у значительно большего числа пациентов, получавших лечение летрозолом, возникали переломы костей или остеопороз (переломы костей 10,4% и остеопороз 12,2%), чем у пациентов из группы, получала плацебо (5,8% и 6,4% соответственно). Средняя продолжительность лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.
4 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 таблеток в блистере. По 3 или 10 блистеров в пачке из картона.
По рецепту.
Синдан Фарма С.Р.Л
бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.
Людям с нарушением зрения 