действующее вещество: levetiracetam;
1 мл раствора содержит 100 мг леветирацетама;
вспомогательные вещества: натрия цитрат, кислота лимонная безводная, метилпарагидроксибензоат (E 218), глицерин, калия ацесульфам, мальтит жидкий, малиновый подсластитель, вода очищенная.
Раствор оральный.
Основные физико-химические свойства: бесцветная или слегка желтоватая прозрачная жидкость.
Противоэпилептические средства. Леветирацетам.
Код ATХ N03A Х14.
Фармакодинамика.
Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.
Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путем частичного подавления тока через Са2+ каналы N-типа и снижение высвобождения Ca2+ с интранейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и бета‑карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство леветирацетама и соответствующих аналогов с белком синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.
Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованых приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.
Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).
Фармакокинетика.
Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой между- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был похож у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.
Благодаря полному и линейному всасыванию, уровни препарата в плазме можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому проводить мониторинг плазменных уровней леветирацетама нет необходимости.
У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 часа после приема орального раствора).
Взрослые и подростки
Всасывание.
Леветирацетам быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная пероральная биодоступность близка 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1,3 часа после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в сутки. Максимальная концентрация (Cmax) обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в день соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется под действием пищи.
Распределение.
Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит в значительной мере не связываются с белками плазмы крови (< 10 %). Объем распределения леветирацетама составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме.
Метаболизм.
Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24 % дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита – ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался у большого числа клеток, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.
Также были определены два второстепенных метаболита. Один образуется в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % дозы), второй – в результате размыкания пирролидинового кольца (0,9 % дозы).
Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6 % дозы.
Взаимного преобразования энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.
В ходе исследований іn vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.
В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние или совсем не влиял на конъюгации этинилэстрадиола или на CYP1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, примерно подобных Cmax после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.
Выведение.
Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7±1 час и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.
Основное количество препарата, в среднем 95 % дозы, выводилось почками (примерно 93 % дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.
Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составило 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выводе леветирацетама путем клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.
Пациенты пожилого возраста.
У пожилых пациентов период полувыведения возрастает примерно на 40 % (10‑11 часов). Это связано с ухудшением функции почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек.
Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама соответственно клиренсу креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51 % леветирацетама.
Нарушение функции печени.
Фармакокинетика леветирацетама не менялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) общий клиренс был на 50 % ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, но это было обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.
Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может не в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности. Поэтому, если клиренс креатинина составляет 2, поддерживающую суточную дозу рекомендуется уменьшить на 50 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Дети в возрасте 4-12 лет.
После приема разовой дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией, период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс составлял 1,43 мл/мин/кг. После повторного перорального применения (20-60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (4‑12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Максимальная концентрация в плазме крови достигались через 0,5-1 ч после приема дозы. Максимальная концентрация и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени росли линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составляет приблизительно 5 часов; видимый общий клиренс – 1,1 мл/мин/кг.
Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет).
После разовой дозы (20 мг/кг) орального раствора 100 мг/мл у больных эпилепсией детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам всасывался быстро, пиковые концентрации в плазме крови наблюдались примерно через 1 час после приема препарата. Фармакокинетические показатели свидетельствовали, что период полувыведения был короче (5,3 часа), чем у взрослых (7,2 часа), а видимый клиренс ‒ быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).
Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс возрастал при увеличении массы тела) и видимым объемом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более выражен у младенцев младшего возраста, при росте уменьшался и был исчезающе малым у детей в возрасте около 4 лет.
Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствовали о росте видимого клиренса леветирацетама примерно на 20 % при одновременном применении фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов.
Клинические характеристики.
Монотерапия (препарат первого выбора) при:
Как дополнительная терапия при:
Повышенная чувствительность к леветирацетаму или к другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Противоэпилептические препараты.
Препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), и они не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
Как и у взрослых, отсутствуют данные касательно клинически значимого взаимодействия лекарственного средства у пациентов детского возраста, которые получали до 60 мг/кг/сутки леветирацетама. Следует учитывать, что клиренс леветирацетама на 20 % выше у детей и подростков (возраст от 4 до 17 лет), принимающих ферментосодержащие противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется.
Леветирацетам не оказывает влияния на концентрации в плазме крови карбамазепина, вальпроата.
Пробенецид.
Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) – препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовали, влияние леветирацетама на другие препараты, активно секретирующиеся, например нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), сульфонамиды и метотрексат, неизвестно.
Пероральные контрацептивы.
Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и прогестерона) не менялись.
Дигоксин и варфарин.
Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значение протромбинового времени оставалось неизмененным. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.
Антациды.
Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама.
Пища и алкоголь.
Степень всасывания леветирацетама не зависит от пищи, но скорость всасывания несколько ускоряется. Данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем нет.
Прекращение лечения
При необходимости отмену препарата рекомендуется проводить постепенно. Для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более дозу уменьшают на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2‑4 недели; для младенцев в возрасте от 6 месяцев, детей и подростков с массой тела меньше 50 кг дозу следует уменьшать не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели; для младенцев в возрасте до 6 месяцев дозу следует снижать не более чем на 7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели.
Почечная недостаточность
Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Суицид
У пациентов, получающих противоэпилептические препараты (в т.ч. леветирацетам), отмечались случаи суицида, попыток суицида и суицидальных мыслей.
Метаанализ результатов рандомизированных, плацебо-контролируемых испытаний показал незначительное увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска пациентов следует контролировать относительно признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и при необходимости проводить корректировку лечения. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии и/или суицидальных мыслей своему врачу.
Дети
Имеющиеся данные о пациентах детского возраста не указывают на наличие воздействия на рост и половое созревание. Однако отдаленные последствия, сопряженные с обучаемостью, интеллектом, ростом эндокринных функций, половым созреванием, репродуктивным потенциалом, у детей не изучены.
Нет достаточных клинических данных о безопасности применения препарата детям с эпилепсией в возрасте до 1 года.
Вспомогательные вещества
Препарат содержит метилпарагидроксибензоат (E 218), который может вызвать аллергические реакции (возможно, отсроченные). Он также содержит мальтит жидкий, поэтому пациентам с редкими наследственными состояниями, связанными с непереносимостью фруктозы, применение препарата противопоказано.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Надлежащих данных относительно применения леветирацетама беременным женщинам нет. Результаты исследований на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение нескольких противоэпилептических средств потенциально увеличивает вероятность возникновения аномалий развития плода по сравнению с монотерапией. Леветирацетам не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющих контрацепцию. Как и в случае других противоэпилептических препаратов, физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выражено в III триместре (до 60 % от начальной концентрации до беременности). Отмена противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, что может повредить беременной и плоду.
Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важность кормления грудью.
Влияние на репродуктивную функцию.
В исследованиях на животных влияния на репродуктивную функцию не выявлено. Доступных клинических данных нет, потенциальный риск для человека неизвестен.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с воздействием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует соблюдать осторожность при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Препарат применять внутрь независимо от приема пищи. Раствор оральный можно принимать непосредственно или после разведения в стакане воды. Суточную дозу разделить на 2 одинаковых приема.
Монотерапия
Монотерапию у взрослых и подростков старше 16 лет следует начинать с рекомендуемой дозы 250 мг 2 раза в сутки (500 мг/сут) с последующим повышением дозы до 500 мг 2 раза в сутки (до 1000 мг/сут) через 2 недели. Возможно повышение дозы на 250 мг 2 раза в сутки (на 500 мг/сут) каждые 2 недели в зависимости от клинического эффекта. Максимальная суточная доза составляет 1500 мг 2 раза в сутки (3000 мг/сут).
Дополнительная терапия
Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.
Взрослые и подростки (12 - 17 лет) с массой тела от 50 кг
Лечение следует начинать с дозы 500 мг 2 раза в сутки (1000 мг/сут). В зависимости от клинического эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 1500 мг 2 раза в сутки (3000 мг/сут). Дозу можно увеличивать или уменьшать на 1000 мг/сутки каждые 2‑4 недели.
Младенцы в возрасте 6-23 месяцев, дети (2-11 лет) и подростки (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг
Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг 2 раза в сутки.
В зависимости от клинического эффекта и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.
Детям с массой тела более 50 кг дозирование назначают по схеме, приведенной для взрослых.
Таблица 1
Рекомендуемые дозы для младенцев в возрасте от 6 месяцев, детей и подростков
Младенцы в возрасте от 1 до 6 месяцев
Начальная терапевтическая доза составляет 7 мг/кг дважды в сутки.
В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 21 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.
Таблица 2
Рекомендуемые дозы для младенцев в возрасте до 6 месяцев
Коррекция дозы пожилым пациентам необходима только в случае имеющихся нарушений деятельности почек (см. подраздел «Пациенты с нарушением деятельности почек»).
Пациенты с нарушением функции почек
Суточную дозу леветирацетама следует корректировать в зависимости от уровня клиренса креатинина (КК). Дозу препарата следует корректировать, как показано в таблицах 3‒4. Сначала необходимо определить уровень клиренса креатинина (CLcr) в мл/мин/1,7Зм2. У взрослых CLcr в мл/мин можно рассчитывать по уроню креатини на в сыворотке крови по формуле:
[140 - возраст (в годах)] × масса тела (кг)
CLcr = ----------------------------------------------------- × (0,85 для женщин)
72 × КК сыворотки крови (мг/дл)
Затем CLcr откорректировать в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ):
CLcr (мл/мин)
CLcr (мл/мин/1,73 м2) = -------------------------- × 1,73
ППТ пациента (м2)
Для подростков младшего возраста, детей и младенцев применяют следующую формулу (формула Шварца):
Рост (см) × ks
CLcr =---------------------------------------------------
Креатинин сыворотки крови (мг/дл)
У доношенных младенцев в возрасте до 1 года ks = 0,45; у детей в возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-юношей ks = 0,7.
Таблица 3
Рекомендации касательно коррекции дозы для взрослых пациентов и подростков
с массой тела 50 кг и больше с нарушениями функции почек
* В первый день лечения рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг.
** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.
Таблица 4
Рекомендации по коррекции дозы для детей с нарушением функции почек
(1) В первый день лечения рекомендуется прием нагрузочной дозы 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).
(2) В первый день лечения рекомендуется прием нагрузочной дозы 15 мг/кг (0,15 мл/кг).
(3) После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 3,5-7 мг/кг (0,035-0,07 мл/кг).
(4) После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг).
Пациенты с нарушением функции печени
Для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина 2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50 %.
Метод применения раствора орального
Дозировку осуществлять с помощью мерного шприца, прилагаемого в упаковке.
Шприцы номинальной емкости:
Отмерянную дозу разводить в стакане воды (200 мл) или в бутылке для кормления.
Инструкция по дозированию раствора с помощью мерного шприца:
Дети.
Леветирацетам Гриндекс, раствор для орального применения, можно назначать детям в возрасте от 1 месяца до 6 лет. Врач проводит подбор оптимальной лекарственной формы в зависимости от возраста, массы тела и дозы. Препарат не рекомендован для применения детям в возрасте до 1 месяца в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности препарата.
Необходимо иметь в виду, что нельзя применять препарат в форме таблеток для начального лечения детей с массой тела ниже 25 кг при назначении высоких доз; пациентам, которые не могут глотать таблетки; для применения в дозах ниже 250 мг. В таких случаях необходимо применять препарат в форме раствора для перорального применения.
Безопасность применения препарата в качестве монотерапии для детей и подростков до 16 лет не установлена.
Симптомы. Сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома.
Лечение. В случае острой передозировки необходимо промывать желудок или вызвать рвоту. Специального антидота нет. При необходимости проводят симптоматическое лечение, в т.ч. с использованием гемодиализа (выводится до 60 % леветирацетама и 74 % первичного метаболита).
Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (касательно взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца) и в течение постмаркетингового периода, перечислены в таблице 5 по классификации органов и систем с определением их частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Таблица 5
* При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.
** Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом.
*** При проявлениях алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после отмены применения леветирацетама.
Возможны аллергические реакции на леветирацетам или вспомогательные вещества, содержащиеся в препарате.
3 года. Срок годности после первого вскрытия флакона – 7 месяцев.
Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света.
Хранить в недоступном для детей мест
По рецепту.
Ремедика ООО.
Ул. Ахарнон, Лимассол Индустриал Эстате, 3056 Лимассол, Кипр (здание 1 - главное, здание 2 - пенициллины, здание 4 - цефалоспорины, здание 5 - противоопухолевые/гормоны, здание 10 - противоопухолевые).
АО «Гриндекс».
Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.
Людям с нарушением зрения 