действующее вещество: levetiracetam;
1 таблетка содержит леветирацетаму 250 мг или 500 мг, или 1000 мг
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, натрия кроскармеллоза, повидон К 30, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат
покрытия:
таблетки по 250 мг Opadry Blue AMB 84F80803: полиэтиленгликоль, тальк, индиго (Е 132), титана диоксид (Е 171), спирт поливиниловый;
таблетки по 500 мг Opadry Yellow AMB 84F82508: полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксин
(Е 171), железа оксид желтый (Е172), спирт поливиниловый;
таблетки по 1000 мг Opadry White AMB 84F58775: полиэтиленгликоль, тальк, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Противоэпилептические средства. Леветирацетам. Код ATС N03A Х14.
Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:
16 лет, у которых впервые диагностированы эпилепсией.
Как дополнительная терапия при лечении:
Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.
Таблетки принимают внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу делят на два одинаковых приема.
Монотерапия для взрослых и подростков в возрасте от 16 лет.
Монотерапии взрослых и детей старше 16 лет следует начинать с рекомендуемой дозы 250 мг
2 раза в сутки (500 мг / сут) с последующим повышением дозы до 500 мг 2 раза в сутки (до
1000 мг / сут) каждые 2 недели. Возможно повышение дозы на 250 мг 2 раза в сутки (на 500 мг / сут) каждые 2 недели, в зависимости от клинического эффекта. Максимальная суточная доза составляет 1500 мг 2 раза в сутки (3000 мг / сут).
Дополнительная терапия для детей от 6 лет и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг.
Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.
В качестве дополнительной терапии детям в возрасте от 6 лет следует начинать с дозы 10 мг / кг массы тела
2 раза в сутки. В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг / кг 2 раза в сутки. Дозу можно увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг / кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.
Лечение детей с массой тела 25 кг или меньше желательно начинать с раствора леветирацетаму для перорального применения 100 мг / мл.
Детям с массой тела более 50 кг дозы назначают по схеме, приведенной для взрослых.
Дополнительная терапия для взрослых и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг.
Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела более 50 кг лечение следует начинать с дозы 1000 мг (500 мг 2 раза в сутки). Это начальная доза назначается в первый день лечения. В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной 1500 мг 2 раза в сутки. Изменять дозу на 500 мг 2 раза в сутки можно каждые 2-4 недели.
Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).
Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста проводить по тем же рекомендациям, что и для пациентов с почечной недостаточностью (см. Раздел « Почечная недостаточность »).
Почечная недостаточность.
Суточная доза должна быть индивидуально скорректирована в соответствии с состоянием функции почек.
Для корректировки дозы взрослым использовать приведенную ниже таблицу.
Для корректировки дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл / мин.
УК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по формуле:
[140 ─ возраст (в годах)] × масса тела (кг)
УК (мл / мин) = ------------------------------------------- -------------------
72 × УК сыворотки крови (мг / дл)
УК для женщин рассчитывают, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.
Затем УК корректируется к площади поверхности тела (ППТ), как показано ниже:
УК (мл / мин)
УК (мл / мин / 1,7Зм 2 ) = --------------------------- × 1,73
ППТ пациента (г. 2 )
Режим дозирования при почечной недостаточности взрослым и подросткам с почечной недостаточностью с массой тела более 50 кг.
* В первый день лечения рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг.
** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.
Для детей с почечной недостаточностью применять такую формулу (формула Шварца):
Рост (см) × ks
УК (мл / мин) = ---------------------------------
УК сыворотки крови (мг / дл)
В возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-юношей ks = 0,7.
Рекомендации по коррекции дозы для детей и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг
(1) В первый день лечения рекомендуется применять нагрузочную дозу леветирацетаму
15 мг / кг.
(2) После диализа рекомендуется применять дополнительную дозу 5-10 мг / кг.
печеночная недостаточность
Для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина
2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50%.
Дети.
Препарат в форме таблеток не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 6 лет. Возрастные ограничения, обусловленные формой заболевания, предоставленные в разделе «Показания». Детям в возрасте до 6 лет или масса тела которых меньше 25 кг, лечение леветирацетамом следует начинать в другой лекарственной форме.
Монотерапия.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 16 лет в качестве монотерапии не изучена.
Побочные реакции, о которых сообщалось (по взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от
1 месяца) указанные по системе классификации органов и систем.
Инфекции и инвазии: назофарингит; инфекции.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения, лейкопения нейтропения, панцитопения, агранулоцитоз.
Со стороны иммунной системы: реакция на лекарственное средство с еозинофилеею и синдромом гиперчувствительности к лекарственному средству (DRESS - синдром).
Расстройства питания и обмена веществ: анорексия; увеличение или уменьшение массы тела гипонатриемия.
Психические расстройства: депрессия, враждебность / агрессивность, тревожность, бессонница, нервозность / раздражительность попытки самоубийства, суицидальные мысли, психотические расстройства, аномальное поведение, галлюцинации, гнев, спутанность сознания, панические атаки, эмоциональная лабильность / изменения настроения, возбуждение; суицид, расстройства личности, аномальное мышление.
Со стороны нервной системы: сонливость, головная боль судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор амнезия, нарушение памяти, атаксия, нарушение координации, парестезии, расстройства внимания, гиперкинезия, дискинезия, хореоатетоза.
Со стороны органа зрения: диплопия, нечеткость зрения.
Со стороны органов слуха и равновесия: вертиго.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель.
Желудочно-кишечные расстройства: диарея, диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе панкреатит.
Гепатобилиарной системы: патологические результаты печеночных проб гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, экзема, зуд, алопеция токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: миалгия, мышечная слабость.
Общие расстройства и расстройства в месте введения: астения / утомляемость.
Отклонение от нормы, выявленные в ходе лабораторных исследований: травмы.
Описание отдельных побочных реакций.
Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетаму с топираматом. При проявлениях алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетаму.
При проявлениях панцитопенией в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.
Возможны аллергические реакции на леветирацетам или вспомогательные вещества, содержащиеся в препарате.
Симптомы . Сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома.
Лечение : в случае острой передозировки необходимо промывать желудок или вызвать рвоту. Специального антидота нет. При необходимости проводить симптоматическое лечение, в т.ч. с использованием гемодиализа (выводится до 60% леветирацетаму и 74% первичного метаболита).
Леветирацетам не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующие контрацепцию. Как и в случае других противоэпилептических препаратов, физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетаму. Снижение концентрации леветирацетаму наиболее выраженное в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Отмены противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, что может повредить матери и плода.
Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важность кормления грудью.
Влияние на детородную функцию.
Не выявлено влияния на детородную функцию в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, потому что нет доступных клинических данных.
В случае необходимости отмены препарата отличие рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более уменьшая дозу 500 мг 2 раза в сутки каждые 2-4 недели, детям и подросткам с массой тела менее 50 кг уменьшать разовую дозу следует не более чем на 10 мг / кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).
Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетаму. Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу препарата.
Суицид .
У пациентов, получавших лечение противоэпилептическими препаратами (в т.ч. леветирацетамом) отмечались случаи суицида, попыток суицида и суицидальных мыслей.
Мета-анализ результатов рандомизированных плацебо испытаний показал незначительное увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска пациентов следует контролировать по признаков депрессии и / или суицидальных мыслей, и, при необходимости, проводить корректировку лечения. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомы депрессии и / или суицидальных мыслей своего врача.
Изучение влияния препарата на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили. Из-за возможной индивидуальную чувствительность некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными, занимаясь деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с механизмами.
Противоэпилептические препараты.
Препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон) и другими и не влияют на фармакокинетику леветирацетаму.
Как и у взрослых, отсутствуют данные о клинически значимого взаимодействия лекарственного средства у пациентов детского возраста, получавших до 60 мг / кг / сут леветирацетаму.
Необходимо учитывать, что клиренс леветирацетаму на 20% выше у детей и подростков (возраст от 4 до 17 лет), принимают ферментовмисни противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется.
Леветирацетам не оказывает никакого влияния на концентрации в плазме крови карбамазепина, вальпроата.
Пробенецид .
Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) - препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетаму. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетаму на пробенецид не исследовали, влияние леветирацетаму на другие препараты, активно секретируются, например нестероидные противовоспалительные препараты, сульфаниламиды и метотрексат неизвестен.
Оральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия.
Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела) эндокринные показатели (уровни ЛГ и прогестерона) не менялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значение ПВ оставались неизмененными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетаму при одновременном применении.
Антациды .
Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетаму.
Еда и алкоголь.
Степень всасывания леветирацетаму не зависит от пищи, но скорость всасывания несколько ускоряется. Нет данных о взаимодействии леветирацетаму с алкоголем.
Фармакодинамика.
Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.
Механизм действия леветирацетаму недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследование иn vitro показали, что леветирацетам влияет на внутришньонейрональни уровне Са 2+ путем частичного подавления тока через Са 2+ каналы N-типа и снижение высвобождения Ca 2+ с интранейрональних депо. Он также частично нивелирует подавление ГАМК и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболины. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство леветирацетаму и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировала с мощностью их противосудорожным действием в моделях аудиогенных эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептической действия препарата.
Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей частичных и первинногенерализованих нападений у животных, не вызывая просудомного эффекта. Основной метаболит неактивен.
Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления / фотопароксизмальна реакция).
Фармакокинетика.
Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубьектною изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был похож в здоровых добровольцев и больных эпилепсией.
Благодаря полному и линейном всасыванию уровне препарата в плазме можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетаму, выраженной в мг / кг массы тела. Поэтому мониторить плазменные уровни леветирацетаму нет необходимости.
У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне / плазме колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4:00 после приема орального раствора).
Взрослые и подростки
Всасывания.
Леветирацетам быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100%. Максимальная концентрация в плазме крови (C max ) достигается через
1,3 часа после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в сутки. Максимальная концентрация (C max ) обычно составляют 31 и 43 мкг / мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется под действием пищи.
Распределение.
Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительным мере не связываются с белками плазмы крови (<10%). Объем распределения леветирацетаму составляет от 0,5 до 0,7 л / кг, что примерно равно общему объему воды в организме.
Метаболизм.
Метаболизм леветирацетаму у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамиднои группы. Изоформы цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита - ucb L057. Гидролиз ацетамиднои группы наблюдался у большого количества клеток, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.
Также были определены два второстепенных метаболиты. Один образовавшийся в результате гидроксилирования пиролидонового кольца (1,6% от дозы), второй - в результате размыкания пиролидинового кольца (0,9% от дозы).
Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6% от дозы.
Взаимного преобразования энантиомеров леветирацетаму или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.
В ходе исследований иn vitro леветирацетам и его основной метаболит подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и епоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro .
В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние или совсем не влиял на конъюгации этинилэстрадиола или на CYP1A1 / 2. В высоких концентрациях (680 мкг / мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, примерно подобных C max после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетаму с другими веществами или наоборот маловероятна.
Вывод.
Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7 ± 1:00 и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл / мин / кг.
Основное количество препарата, в среднем 95% дозы, выводилась почками (примерно 93% дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3% дозы.
Кумулятивное выведение с мочой леветирацетаму и его основного метаболита составило 66% и
24% от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетаму и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл / мин / кг соответственно, что свидетельствует о выводе леветирацетаму путем клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Вывод леветирацетаму коррелирует с клиренсом креатинина.
Пациенты пожилого возраста.
У пожилых пациентов период полувыведения увеличивается примерно на 40% (10-11 часов). Это связано с ухудшением функции почек у данной популяции (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек.
Видимый общий клиренс леветирацетаму и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую дозу леветирацетаму согласно клиренса креатинина (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составляет приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетаму.
Нарушение функции печени.
Фармакокинетика леветирацетаму не менялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) общий клиренс был на 50% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, но это было обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.
Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может не в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности. Поэтому, если клиренс креатинина
1,73 м 2 , поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50% (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Дети 6-12 лет.
После приема разовой дозы (20 мг / кг) у детей, больных эпилепсией, период полувыведения леветирацетаму составлял 6:00. Видимый клиренс составлял 1,43 мл / мин / кг. После повторного приема внутрь (20-60 мг / кг / сут) у больных эпилепсией детей (6-12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1 ч после приема дозы. Максимальная концентрация и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени росли линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составляет приблизительно 5:00; видимый общий клиренс - 1,1 мл / мин / кг.
Основные физико-химические свойства:
таблетки 250 мг продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с тиснением «250» с одной стороны и линией разлома - с другой;
таблетки 500 мг продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с тиснением «500» с одной стороны и линией разлома - с другой;
таблетки 1000 мг продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с тиснением «1000» с одной стороны и линией разлома - с другой.
3 года.
Хранить при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 таблеток в блистере, по 1, 3, 6 или 10 блистеров в картонной упаковке.
По рецепту.
Люпин Лимитед.
Плот № 15-Б, Фейз 1А, Верна Индастрил Эриа, Верна, Сальцет, Гоа-403722, Индия.
Людям с нарушением зрения 