действующее вещество: леветирацетам;
1 таблетка содержит леветирацетаму 250 мг или 500 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кополивидон, кросповидон, крахмал кукурузный кукурузный, магния стеарат, покрытие для нанесения оболочки Opadry ИИ White (полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид (Е 171)).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки 250 мг или 500 мг - таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.
Противоэпилептические средства. Леветирацетам. Код ATХ N03A Х14.
Фармакологические .
Леветирацетам - производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида) - по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетаму недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не меняет основных характеристик нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутришньонейрональни уровне Са 2+ путем частичного подавления тока через Са 2+ каналы N-типа и снижение высвобождения Са 2+ с интранейрональних депо. Он также частично нивелирует подавление ГАМК и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболины. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, который участвует в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство леветирацетаму и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировала с мощностью их противосудорожным действием в моделях аудиогенных эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснить механизм противоэпилептической действия препарата.
Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей частичных и первично генерализованных припадков у животных, не вызывая просудомного эффекта. Основной метаболит неактивен.
Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления / фотопароксизмальна реакция).
Фармакокинетика.
Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубьектною изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики подобный у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.
Благодаря полному и линейном всасыванию уровне препарата в плазме можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетаму, выраженной в мг / кг массы тела. Поэтому мониторить плазменные уровни леветирацетаму нет необходимости.
У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне / плазме колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4:00 после приема орального раствора).
Всасывания. После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется в пищеварительном тракте. Степень всасывания леветирацетаму не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет около 100%. Максимальная концентрация в плазме (С m ах ) достигается через 1,3 часа после приема внутрь леветирацетаму в дозе 1000 мг и при однократном применении составляет 31 мкг / мл, после повторного приема (2 раза в сутки) - 43 мкг / мл. Равновесная концентрация достигается через 2 суток при двукратном применении препарата.
Распределение. Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Связывания леветирацетаму и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Объем распределения (V d ) составляет примерно 0,5-0,7 л / кг, что примерно равно общему объему воды в организме.
Метаболизм. Метаболизм леветирацетаму в организме человека незначителен. Основной путь метаболизма (24% дозы) - ферментный гидролиз ацетамиднои группы. Образование основного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Гидролиз ацетамиднои группы наблюдается в большом количестве клеток, включая клетки крови.
Также были определены два второстепенных метаболиты. Один образуется в результате гидроксилирования пиролидонового кольца (1,6% от дозы), второй - в результате размыкания пиролидонового кольца (0,9% от дозы).
Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6% от дозы.
Взаимного преобразования энантиомеров леветирацетаму или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.
В ходе исследований иn vitro леветирацетам и его основной метаболит подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и епоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронизацию вальпроевой кислоты иn vitro.
В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние или совсем не влиял на конъюгации этинилэстрадиола или на CYP1A1 / 2. В высоких концентрациях (680 мкг / мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, примерно подобных C max после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетаму с другими веществами или наоборот маловероятна.
Вывод. Период полувыведения (T 1/2 ) препарата из плазмы крови взрослого человека составляет 7 ± 1:00 и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средний уровень общего клиренса составляет 0,96 мл / мин / кг. 95% выводится почками (примерно 93% дозы выводится в течение 48 часов). С калом выводится только 0,3% дозы. Кумулятивное выведение с мочой леветирацетаму и его основного метаболита составляет соответственно 66% и 24% от дозы в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетаму и неактивного основного метаболита (ucb L057) составляет соответственно 0,6 и 4,2 мл / мин / кг, что свидетельствует о выводе леветирацетаму путем клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции на дополнение к клубочковой фильтрации. Вывод леветирацетаму коррелирует с клиренсом креатинина.
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается на 40% и составляет 10-11 часов, что связано с ухудшением функции почек у этой категории пациентов (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек.
Видимый общий клиренс леветирацетаму и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую дозу леветирацетаму согласно клиренса креатинина (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составляет приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетаму.
Нарушение функции печени.
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетаму не происходит. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетаму снижается более чем на 50%, но это обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.
Дети 4-12 лет.
После приема разовой дозы (20 мг / кг) у детей, больных эпилепсией, период полувыведения леветирацетаму составляет 6:00. Видимый клиренс составляет 1,43 мл / мин / кг. После повторного приема внутрь (20-60 мг / кг / сут) у больных эпилепсией детей (4-12 лет) леветирацетам всасывается. Фармакокинетика леветирацетаму у детей носит линейный характер, и в пределах доз от 20 до 60 мг / кг / сут С max достигается через 0,5-1 час. Период полувыведения составляет около 5:00. Видимый общий клиренс - 1,1 мл / мин / кг.
Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:
Как дополнительная терапия при лечении:
Повышенная чувствительность к леветирацетаму или других производных пирролидона, а также к любым компонентам препарата.
Препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, ламотриджином, габапентином, примидоном). Допускается, что клиренс леветирацетаму на 22% выше у детей, принимающих ферментовмисни противосудорожные средства, однако коррекция дозы не требуется.
Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетики пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела) эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменяются. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетики дигоксина и варфарина; показатель ПВ остается неизменным. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетаму.
Есть данные, что пробенецид (500 мг 4 раза в сутки), блокируя секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс основного метаболита леветирацетаму, но не самого леветирацетаму. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетаму на пробенецид не исследовалась, влияние леветирацетаму на другие препараты, которые активно секретируются, например нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды и метотрексат, неизвестно. Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетаму. Степень всасывания леветирацетаму не меняется в зависимости от приема пищи, но скорость всасывания несколько снижается. Данные о взаимодействии леветирацетаму с алкоголем отсутствуют.
В случае необходимости отмены препарата отличие рекомендуется проводить постепенно (например, у взрослых и детей с массой тела 50 кг и более - уменьшая разовую дозу на 500 мг дважды в сутки каждые 2-4 недели, у детей с массой тела менее 50 кг - уменьшение разовой дозы должно осуществляться не более чем на 10 мг / кг массы тела два раза в сутки каждые 2 недели).
Известны в настоящее время данные по применению препарата детям не предполагают влияния на процессы роста и полового созревания.
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (от 65 лет); при тяжелых нарушениях функции печени почечной недостаточности. Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу необходимо корректировать в зависимости от уровня клиренса креатинина. Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу препарата.
У пациентов, получавших лечение противоэпилептическими препаратами (в т.ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида и суицидальных мыслей.
Мета-анализ результатов рандомизированных плацебо исследований показал незначительное увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска пациентов следует контролировать по признаков депрессии и / или суицидальных мыслей и, при необходимости, проводить корректировку лечения.
Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать врачу о появлении любых симптомов депрессии и / или суицидальных мыслей.
Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности леветирацетаму. Анализ данных около 1000 женщин из реестров беременных, которым монотерапию леветирацетамом течение I триместра беременности, не подтвердил существенное увеличение риска тяжелых аномалий развития, хотя такой риск не может быть полностью исключен. Применение нескольких противоэпилептических средств потенциально увеличивает вероятность возникновения аномалий развития плода по сравнению с монотерапией. Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев назначения препарата по жизненным показаниям, поскольку необходимо учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению состояния, а это может нанести вред здоровью как матери, так и плода. Леветирацетам не следует применять также женщинам репродуктивного возраста, не использующие контрацепцию. Как и при применении других противоэпилептических препаратов, физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетаму. Наиболее выраженное снижение концентрации леветирацетаму может быть в III триместре (до 60% от начальной концентрации до беременности).
Леветирацетам проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью не рекомендуется. Если же леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, необходимо взвесить пользу и риск лечения, а также важность кормления грудью.
Влияние на репродуктивную функцию.
Не выявлено влияния на репродуктивную функцию в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, потому что нет доступных клинических данных.
Исследований по изучению влияния препарата на способность к управлению автотранспортом и работы с механизмами не проводили. Из-за возможной индивидуальную чувствительность некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с воздействием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с механизмами.
Таблетки принимать внутрь, запивая их достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу разделить на 2 одинаковых приема.
Монотерапии у взрослых и детей старше 16 лет следует начинать с дозы 500 мг / сут (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 недели доза может быть увеличена до 1000 мг / сут (по 500 мг 2 раза в сутки). В дальнейшем дозу леветирацетаму можно увеличивать на 250 мг дважды в сутки каждые 2 недели в зависимости от клинической картины. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг / сут (по 1500 мг 2 раза в сутки).
Дополнительная терапия.
В качестве дополнительной терапии у детей старше 6 лет с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с дозы 10 мг / кг массы тела 2 раза в сутки. В зависимости от клинического эффекта и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг / кг массы тела 2 раза в сутки. Дозу можно увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг / кг массы тела 2 раза в сутки каждые две недели. Рекомендуется применять минимальную эффективную дозу. Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.
Лечение детям с массой тела 25 кг и меньше желательно начинать с леветирацетаму в форме раствора.
Детям с массой тела более 50 кг дозы назначать по схеме, приведенной для взрослых.
Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела более 50 кг лечение следует начинать с дозы 1000 мг / сут (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной - 3000 мг / сут (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменять дозу на 500 мг 2 раза в сутки можно каждые 2-4 недели.
Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, назначая пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в зависимости от уровня клиренса креатинина (КК).
Исходя из концентрации сывороточного креатинина, УК для мужчин можно рассчитать по формуле:
[140 - возраст (в годах)] х масса тела (кг) УК (мл / мин) = ---------------------------- ---------------------------------
72 х УК сыровато. (Мг / дл)
УК для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.
Затем УК корректируется к площади поверхности тела (ППТ), как показано ниже:
УК (мл / мин)
УК (мл / мин / 1,73 м 2 ) = ------------------------------------- ------- (х 1,73)
ППТ пациента (г. 2 )
Режим дозирования при почечной недостаточности у взрослых и детей с массой тела более 50 кг.
* В первый день лечения рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг.
** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.
Для детей с почечной недостаточностью следует применять такую формулу (формула Шварца):
Рост (см) х ks
УК (мл / мин / 1,73 м 2 ) = ------------------------------------- ----------
Креатинин сыворотки крови (мг / дл)
В возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-мальчиков ks = 0,7.
Рекомендации по коррекции дозы для детей с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг.
(1) В первый день лечения рекомендуется применять насыщающих дозу леветирацетаму 15 мг / кг.
(2) После диализа рекомендуется применять дополнительную дозу 5-10 мг / кг.
Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции режима дозирования не требуется.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина 2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50%.
Пациентам пожилого возраста (от 65 лет) с почечной недостаточностью необходимо корректировать дозу в КК (см. Таблицу).
Препарат в форме таблеток не рекомендуется к применению детям до 6 лет. Возрастные ограничения, обусловленные формой заболевания, предоставленные в разделе «Показания». Детям в возрасте до 6 лет или масса тела которых меньше 25 кг лечение следует начинать с препарата Левицитам, оральный раствор, 100 мг / мл.
Монотерапия.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 16 лет в качестве монотерапии не изучена.
Симптомы: сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.
Лечение : в случае острой передозировки необходимо промыть желудок или вызвать рвоту. Специального антидота нет. Если необходимо, проводится симптоматическое лечение в условиях стационара в т.ч. с использованием гемодиализа (выводится до 60% леветирацетаму и 74% первичного метаболита).
Общая информация по безопасности.
К наиболее частым побочных реакций при применении леветирацетаму принадлежат назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетаму, как правило, похожий по возрастным группам (взрослые и дети) относительно установленных показаний эпилепсии.
Дети.
Известно, что во время долгосрочного исследования частыми побочными эффектами, связанными с леветирацетамом, в группе детей до 4 лет были раздражительность, судороги, сонливость, психомоторная гиперактивность, нарушения сна и агрессия.
В исследованиях, при которых оценили когнитивные и нейропсихологические последствия леветирацетаму в возрасте от 4 до 16 лет с первичными парциальными судорожными припадками, установлено, что препарат не отличается от плацебо по изменению уровня внимания и памяти на фоне общей оценки популяции.
Результаты оценки поведенческих и эмоциональных функций показали некоторое усиление у пациентов, получавших леветирацетам, агрессивного поведения, что определялось стандартизировано, с использованием видвалидованих средств (CBCL - Achenbach Контрольный список детского поведения). Однако у пациентов, принимавших леветирацетам в долгосрочных исследованиях, не отмечала ухудшение в их поведенческих и эмоциональных функциях, в частности показатели агрессивного поведения были не хуже, чем базовые.
Перечень побочных реакций.
Побочные реакции, о которых сообщалось при применении леветирацетаму, указанные ниже классификации органов и систем с определением их частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).
Со стороны нервной системы : очень часто - сонливость, головная боль часто - головокружение, летаргия, судороги, тремор, нарушение равновесия; нечасто - амнезия, нарушение внимания, спутанность сознания, ухудшение памяти, нарушение координации / атаксия, парестезии; редко - гиперкинезия, дискинезия, хореоатетоза;
со стороны психики: часто - депрессия, враждебность, агрессивность, тревожность, бессонница, нервозность, раздражительность; нечасто - галлюцинации, психотические расстройства, аномальное поведение, гнев, попытки самоубийства и мысли о суициде, панические атаки, эмоциональная нестабильность, изменения настроения, возбуждение; редко - самоубийство, расстройство личности, аномальные мысли;
со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота в отдельных случаях - панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - печеночная недостаточность, гепатит; препарат влияет на результаты печеночных проб
со стороны обмена веществ: часто - анорексия (риск повышается при одновременном применении с топираматом) нечасто - увеличение массы тела, потеря массы тела редко - гипонатриемия
со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто - вертиго;
со стороны органов зрения: нечасто - диплопия, потеря четкости зрения;
со стороны скелетных мышц и соединительной ткани: нечасто - миалгия, мышечная слабость,
раны, интоксикации и осложнения: нечасто - случайные травмы;
инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит; редко - инфекционные заболевания;
со стороны дыхательной системы: часто - кашель;
со стороны иммунной системы: возможны проявления аллергических реакций на леветирацетам или вспомогательные вещества, входящие в состав препарата, редко - реакция на лекарственное средство с эозинофилией и синдромом гиперчувствительности к лекарственному средству (DRESS - синдром)
со стороны кожи и ее производных: часто - кожная сыпь; нечасто - алопеция (в некоторых случаях восстановление волосяного покрова наблюдалось после отмены препарата), зуд, экзема редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема
со стороны крови: редко - тромбоцитопения, лейкопения редко - нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением костного мозга), агранулоцитоз
общие расстройства: часто - астения / утомляемость.
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 0 С.
По 10 таблеток в блистере, по 3 или 6 блистеров в картонной пачке.
По рецепту.
ООО «Фарма Старт».
Украина, 03124, г.. Киев, бул. И. Лепсе, 8.
Людям с нарушением зрения 