действующее вещество: linezolid;
1 таблетка содержит линезолида в пересчете на 100% вещество 600 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая крахмал кукурузный гидроксипропилцеллюлоза; натрия крахмала (тип А) магния стеарат смесь для покрытия «Aquarius Preferred HSP BPP218011», содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу, титана диоксин (Е 171), кополивидон, полидекстроза, полиэтиленгликоль, триглицериды средней цепи.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальной формы, с фаской.
Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J01X X08.
Фармакодинамика.
Линезолидин является синтетическим антибактериальным средством, принадлежащим к новому классу противомикробных препаратов - оксазолидинонами. In vitro активен против аэробных грамположительных, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белков в бактериальных клетках путем уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком на бактериальной рибосоме (23S субъединица с 50S) и препятствует образованию функционального 70S инициирующего комплекса, который является важным компонентом процесса трансляции.
К линезолида чувствительны такие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis , Enterococcus faecium , Staphylococcus aureus ; коагулазоотрицательные стафилококки Streptococcus agalactiae , Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes , стрептококки группы C, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens , Peptostreptococcus anaerobius , Peptostreptococcus sp.
Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalis , Neisseria species
Enterobacteriaceae , Pseudomonas sp.
Фармакокинетика.
Средние показатели фармакокинетики линезолида у взрослых после однократного и многократного приема и внутривенного применения препарата представлены в таблице 1.
Таблица 1
Средние (стандартное отклонение) показатели фармакокинетики линезолида у взрослых
* AUC для однократной дозы - АUC 0-∞ ; многократной дозы - АUC 0-τ .
† Данные, нормализованы дозе 375 мг.
‡ Данные, нормализованы дозе 625 мг, внутривенную дозу вводили с помощью инфузии продолжительностью 0,5 ч.
С max - максимальная концентрация в плазме крови С min - минимальная концентрация в плазме крови T max - время достижения С max ; AUC - площадь под кривой «концентрация-время»; t 1/2 - период полувыведения; CL - системный клиренс.
абсорбция
Линезолид интенсивно всасывается после перорального. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема, а биодоступность препарата составляет около 100%. Поэтому линезолид можно применять перорально или без коррекции дозы.
Линезолид можно применять независимо от приема пищи. Время до достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа и С max снижается примерно на 17% при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, которая оценивается по AUC 0-∞ , подобная в обоих случаях.
распределение
Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Примерно 31% линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40-50 л.
Концентрацию линезолида определяли в различных жидкостях в ограниченного количества участников в ходе исследований фазы 1 с участием добровольцев после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2: 1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови - 0,55: 1.
Mетаболизм
Линезолид в основном метаболизируется с помощью окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоетоксиоцтовои кислоты (А) и метаболита гидроксиетилглицину (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативные механизмом, включая химическое окисление в условиях in vitro . Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека 450. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены.
вывод
Непочечный клиренс составляет примерно 65% от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии примерно 30% дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40% - в виде метаболита В и 10% - в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл / мин, что указывает на чистую канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как примерно 6% дозы препарата оказывается кале в виде метаболита В и 3% - в виде метаболита А.
Незначительная нелинейность клиренса наблюдается при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием низкого почечного и непочечный клиренса этого препарата при его высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительна и не влияла на воображаемый период полувыведения.
Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как:
Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.
Повышенная чувствительность к линезолида или любого другого компонента препарата.
Линезолидин не следует применять пациентам, которые принимают любые медицинские препараты, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) или в течение двух недель после приема таких препаратов.
За исключением случаев, когда есть возможность тщательного мониторинга артериального давления, Линезолидин не следует назначать пациентам с сопутствующими клиническими состояниями или с сопутствующим приемом таких препаратов:
миелосупрессия
Сообщалось о случаях миелосупрессии (в частности анемии, лейкопении, панцитопенией и тромбоцитопении) у некоторых пациентов, которые получали линезолид. Есть данные, что после отмены линезолида гематологические показатели возвращались к уровню, который наблюдался до начала лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском развития патологических изменений крови по сравнению с младшими пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим для таких групп пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, которые получают сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности пациенты, курс лечения которых длится более 10-14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, если возможно количества тромбоцитов.
Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо приостановить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.
Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.
В исследованиях с применением препарата в группе пациентов, получавших линезолид в течение 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты возникновения серьезной анемии. Такие пациенты чаще нуждались переливания крови. О случаях анемии с необходимостью в переливании крови также сообщали в постмаркетинговом периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней.
Также в постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях сидеробластной анемии. Среди случаев, для которых был известный время начала лечения, большинство пациентов получала линезолид более 28 дней. После отмены линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.
Связанные с применением антибиотиков диарея и колит
В связи с применением почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид, были описаны случаи развития псевдомембранозного колита. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых после введения любого антибактериального препарата развивается диарея. При подозрении на развитие связанного с применением антибиотиков колита или при подтверждении этого диагноза может быть оправданным отмены линезолида. Необходимо принять соответствующие лечебные мероприятия.
При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным следствием. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанный с применением антибиотиков, или при подтверждении этого диагноза необходимо прекратить лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно принять соответствующие терапевтических мероприятий. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, которые подавляют перистальтику.
Потенциальные взаимодействия, вызывают повышение артериального давления
За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами по повышению артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и / или сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств, как: прямые и косвенные симпатомиметики (например псевдоэфедрин), вазопрессин ( например эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например дофамин, добутамин).
лактоацидоз
При применении линезолида сообщали о развитии лактатацидоза. Пациенты, у которых при применении линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза следует взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.
дисфункция митохондрий
Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления распространены при применении препарата в течение более 28 дней.
серотониновый синдром
Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с
одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременно с этим применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под пристальным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае возникновения таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптомов отмены.
Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва
У пациентов, получавших лечение линезолидом, сообщали о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, которая иногда прогрессировала до потери зрения. Такие сообщения, в первую очередь, касались пациентов, получавших лечение в течение 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения).
Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, такие как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести обзор с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает линезолид в течение более чем рекомендованные 28 дней, ему необходимо регулярно проверять зрение.
В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.
Возможен рост рисков развития нейропатии при применении линезолида пациентам, которые принимают или недавно принимали антибактериальные препараты для лечения туберкулеза.
судороги
Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию линезолидом. В большинстве случаев сообщали о такой фактор риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачей, о том, что у них раньше возникали судороги.
ингибиторы моноаминоксидазы
Линезолид является неселективным ингибитором МАО (МАО) обратной силы. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет угнетающего влияния. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов с основными заболеваниями и / или сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно тщательный мониторинг состояния пациента (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами
Пациентам следует рекомендовать избегать потребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
суперинфекция
Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучали в ходе клинических испытаний.
Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3% пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдали возникновения кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.
Особые группы пациентов
Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза оказывается больше теоретический риск (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза оказывается больше теоретический риск (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Пол
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола.
Нарушение фертильной функции
Влияние линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестен.
исследование
Безопасность и эффективность применения линезолида при приеме его более 28 дней не установлены.
В исследованиях не участвовали пациенты с диабетической поражениями стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.
Появление бактерий, резистентных к лекарственному средству
Маловероятно, что назначение линезолида при отсутствии диагностирована бактериальной инфекции или с профилактической целью принесет вред пациенту или увеличит риск появления бактерий, резистентных к лекарственному средству.
Линезолидин является неселективным ингибитором МАО (МАО) обратной силы. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида пациентам, которые получают сопутствующее лечение препаратами, которые создают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение Линезолидин при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно тщательный мониторинг состояния пациента (см. Разделы «Противопоказания» и «Особые меры безопасности»).
Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления
Есть данные, что у здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливает подъем артериального давления, вызванный псевдоэфедрина и фенилпропаноламиду гидрохлорид. Комбинированное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламин гидрохлорида приводит к росту систолического артериального давления в среднем на 30-40 мм рт.ст. по сравнению с ростом на 11-15 мм рт.ст. под влиянием исключительно линезолида, на 14-18 мм рт.ст. под влиянием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламин, на 8-11 мм при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с гипертензией не проводили. Рекомендовано тщательно подбирать дозы, которые проявляют вазопрессорный влияние, включая дофаминергические препараты, чтобы получить желаемый результат при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.
Потенциальные серотонинергические взаимодействия
Потенциальные взаимодействия лекарственных препаратов изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4:00) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых участников, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).
Постмаркетинговый опыт: было получено одно сообщение о возникновении проявлений, подобных проявлений серотонинового синдрома, у пациента, принимал линезолид и декстрометорфан, эти проявления исчезли после отмены этих препаратов.
В течение клинического применения линезолида и сертонинергичних препаратов, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), были описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергичными препаратами имеет решающее значение, описанное в разделе «Особые меры безопасности».
Применение в поеданни с насыщенными тирамином продуктами
У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдалось значительного вазопресороного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать только избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно - зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).
Препараты, метаболизируется с помощью цитохрома Р450
Линезолид не является индуктором цитохрома Р450 (CYP450). Кроме того, линезолид не ингибируется активность клинически значимых изоформ CYP (например 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4) у человека. Поэтому ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, которые метаболизируются этими основными ферментами.
Одновременное применение линезолида существенно не влияет на фармакокинетические характеристики (S) -варфарину, активно метаболизируется с помощью CYP2С9. Такие лекарственные средства как варфарин и фенитоин, которые являются субстратами CYP2С9, можно применять вместе с линезолидом без изменения режима дозирования.
Сильные индукторы CYP ЗА4
Рифампицин: одновременное применение рифампина и линезолида приводило к снижению С max линезолида на 21% и снижению AUC 0-12 линезолида на 32%. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Механизм этого взаимодействия полностью не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов. Другие сильные индукторы печеночных ферментов (например карбамазепин, фенитоин фенобарбитал) могут вызвать подобное или менее сильное снижение экспозиции линезолида.
антибиотики
Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонаму не изменяется при одновременном применении этих препаратов.
Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицин не изменяется при одновременном применении этих препаратов.
антиоксиданты
При одновременном применении с витамином С или витамином Е проводить коррекцию дозы линезолида не рекомендуется.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Применение в период беременности. Есть адекватных данных по применению линезолида беременным женщинам. Результаты исследований на животных наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линезолидин не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Применение в период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Итак, следует прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. Раздел «Особенности меры безопасности» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения таких симптомов.
Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида для инфузий, могут быть переведены на лечение линезолидом для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при применении внутрь составляет почти 100%.
Таблица 2
* Применяют в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования
Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.
Максимальная доза для взрослых и детей не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.
Применение у пациентов пожилого возраста . Нет нужды в коррекции дозы.
Применение пациентам с почечной недостаточностью (в частности с клиренсом креатинина
Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому рекомендуется назначать линезолид только тогда, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск.
Дети.
Препарат в данной лекарственной форме применять детям в возрасте от 12 лет.
Специфический антидот неизвестен.
Не было зарегистрировано случаев передозировки.
В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержке уровня клубочковой фильтрации. Около 30% принятой дозы препарата выводится в течение 3:00 гемодиализа, но нет данных по выводу линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два первичных метаболитов линезолида также выводятся путем гемодиализа.
Сообщалось о нижеприведенные побочные реакции при лечении линезолидом с такими частотами: очень часто (≥ 1/10), часть (> 1/100, <1/10), нечастые (> 1/1000, <1/100), редкие ( > 1/10000, <1/1000), редкие (> 1/10000) и частота неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных).
Таблица 3
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 таблеток в блистере, по 1 блистера в пачке.
По рецепту.
ОАО «Киевмедпрепарат».
Украина, 01032, г.. Киев, ул. Саксаганского, 139.
Людям с нарушением зрения 