действующее вещество : олапариб;
1 капсула твердая содержит 50 мг олапарибу;
вспомогательные вещества : лаурилмакрогол-32 глицериды, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), геланова камедь (Е 418), калия ацетат, шеллак, железа оксид черный (Е172).
Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства: капсулы от белого до почти белого цвета, размер 0, маркированные "OLAPARIB 50 mg" и логотипом AstraZeneca, напечатаны черными чернилами.
Другие противоопухолевые лекарственные средства. Код АТХ L01XX46.
Фармакодинамика.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Линпарза - это мощный ингибитор поле (АДФ-рибозы) полимеразы человека (PARP-1, PARP-2 и PARP-3), который подавляет рост некоторых опухолевых клеток in vitro и рост опухолей in vivo при применении отдельно или в комбинации с традиционными препаратами химиотерапии.
PARP необходимые для эффективной репарации одноцепочечных разрывов ДНК, и важный аспект PARP-индуцированной ДНК-репарации требует, чтобы после модификации хроматина PARP модифицировала сама себя и отделилась от ДНК для облегчения доступа ферментам, которые осуществляют Эксцизионная репарацию путем удаления поврежденных азотистых оснований (BER ). Когда Линпарза соединяется с активным сайтом ДНК-ассоциированной PARP, она препятствует отсоединению PARP, фиксируя ее на ДНК и таким образом блокируя репарацию. В клетках, в которых происходит репликация, это приводит к двухцепочечных разрывов ДНК, когда Репликационный вилка встречается с аддуктов PARP-ДНК. В нормальных клетках репарации таких двухцепочечных разрывов ДНК происходит путем гомологичной рекомбинации, для которой нужны функциональные гены BRCA 1 и BRCA 2 При отсутствии функциональных генов BRCA 1 или BRCA 2 заглаживание двухцепной разрыва ДНК путем гомологичной рекомбинации невозможна. Зато активируются альтернативные, ненадежные пути, такие как негомологические соединения концов, что приводит к росту нестабильности генома. После нескольких циклов репликации геномная нестабильность может достичь чрезмерного уровня и привести к гибели раковой клетки, поскольку такие клетки имеют большее количество ДНК-повреждений, чем нормальные клетки.
В моделях недостаточности BRCA in vivo применения олапарибу после терапии препаратами платины задерживало прогрессирование опухоли и позволяло увеличить общую выживаемость по сравнению с применением препаратов платины отдельно.
Выявление мутаций BRCA
Пациентам можно применять Линпарзу, если в них установлена или подозревается вредная мутация BRCA (то есть мутация, нарушает нормальную функцию гена) - герминативная или в клетках опухоли (по результатам должным валидизованого анализа).
клиническая эффективность
Безопасность и эффективность олапарибу как средства поддерживающей терапии пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным раком яичников высокой степени злокачественности, в том числе раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком, после применения одной или более схем терапии с препаратами платины оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы ИИ (исследование 19). В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии олапарибом, который применяли к прогрессированию болезни, с отсутствием поддерживающей лечения на примере 265 пациентов (136 в группе олапарибу, сто двадцать девятой группе плацебо) с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, в которых удалось достичь полной (ПВ ) или частичного ответа (ЧО), установленной за Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), и / или уровня CA-125 по определению Международной Интергруп гинекологического рака (Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) (снижение уровня CA-125 минимум на 50% по сравнению с последней пробой перед началом лечения, подтверждение результата через 28 дней) после завершения одной или более схем химиотерапии с применением препаратов платины. Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая определялась исследователем по критериям RECIST 1.0. Вторичными конечными точками эффективности были общая выживаемость (ОВ), частота контроля заболевания, которая определялась как подтверждена ПВ / ЧО + СХ (стабилизация болезни), качество жизни, обусловлена состоянием здоровья, и симптомы заболевания. Также был выполнен експлоративний анализ времени до начала первой последующей терапии или смерти (ЧПНТ) и времени до начала второй следующей терапии или смерти (ЧДНТ - аппроксимация ВБП2).
В исследование набирали только пациентов с частично чувствительным (продолжительность безплатинового периода 6-12 месяцев) или чувствительным (продолжительность безплатинового периода> 12 месяцев) к препаратам платины рецидивирующим раком, которые находились в стадии ремиссии после завершения последней химиотерапии с применением препаратов платины. Предварительное применение олапарибу или других ингибиторов PARP не разрешалось. Предшествующая терапия бевацизумабом была разрешена, кроме случаев, когда это лекарственное средство входил в схему лечения, которая применялась непосредственно перед рандомизации. Повторная терапия олапарибом после прогрессирования заболевания на фоне его применение не разрешалась.
Медиана времени от завершения последней схемы химиотерапии с препаратами платины до рандомизации пациентов в исследование составила 40 дней. В среднем пациенты ранее проходили 3 схемы химиотерапии (от 2 до 11) и 2,6 схемы (от 2 до 8) химиотерапии с препаратами платины.
Продолжительность лечения в группе олапарибу была длиннее, чем в группе плацебо. В группе олапарибу препарат в течение> 12 месяцев применяли целом 54 пациента (39,7%), в группе плацебо - 14 пациентов (10,9%).
Была достигнута главная цель исследования: статистически значимое улучшение ВБП в группе поддерживающей монотерапии олапарибом по сравнению с плацебо в общей популяции (ср = 0,35; 95% ДИ 0,25-0,49; p <0,00001) к тому же, предварительно запланирован анализ подгрупп по статусу мутации BRCA обнаружил, что в подгруппе пациентов с раком яичников и мутацией BRCA (n = 136, 51,3%) клиническая эффективность поддерживающей монотерапии олапарибом была наибольшей.
У пациентов с мутацией BRCA (n = 136) наблюдалось статистически значимое улучшение ВБП, ЧПНТ и ЧДНТ. Медиана улучшение ВБП в группе олапарибу была на 6,9 месяца больше, чем в группе плацебо (ОР = 0,18; 95% ДИ 0,10-0,31; p <0,00001; медиана 11,2 месяца и 4 3 месяца соответственно). ВБП, определенная по оценке исследователя, согласовывалась с ВБП, определенной по результатам ослепленного централизованной оценки данных рентгенологического обследования. Период времени от рандомизации до начала первой последующей терапии или смерти (ЧПНТ) в группе олапарибу был на 9,4 месяца дольше, чем в группе плацебо (ОР = 0,33; 95% ДИ 0,22-0,50; p BRCA частота контроля заболевания недели 24 составляла 57% и 24% в группах олапарибу и плацебо соответственно.
Не наблюдалось статистически значимой разницы между группами олапарибу и плацебо по оценке пациентами симптомов или качеству жизни, обусловленной состоянием здоровья, по показателям улучшения и ухудшения индекса выраженности симптомов рака яичников (Ovarian Symptom Index (FOSI) по соответствующим опроснику FACT [функциональной оценки терапии рака ] / Национальной онкологической сети США [NCCN, USA]), показателем результатов исследования (Trial Outcome Index [TOI]) и опроснику функциональной оценки терапии рака для общей оценки рака яичников (Functional Analysis of Cancer Therapy - Ovarian total score [FACT-O total]).
Основные данные по эффективности препарата в популяции пациентов с мутациями BRCA, полученные в исследовании 19 представлены в таблице 1.
Таблица 1. Основные данные по эффективности препарата при применении у пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников и мутациями BRCA , полученные в исследовании 19.
a СР - соотношение рисков. Значение
b Примерно одна четверть пациентов группы плацебо, которые имели мутацию BRCA (14/62; 22,6%), получили дальнейшее терапию ингибитором PARP.
N - количество случаев / число рандомизированных пациентов; ОС - общая выживаемость, ВБП - выживаемость без прогрессирования заболевания, ДИ - доверительный интервал; ЧДНТ - время от рандомизации до начала второй следующей терапии или смерти.
В исследовании 19 у 18 пациентов была обнаружена соматическая мутация BRCA (наличие мутации в клетках опухоли, но ген дикого типа в гаметоциты). Согласно ограниченными данными о таких пациентов с соматической мутацией BRCA ( sBRCA ) в клетках опухоли, зарегистрированное количество случаев прогрессирования болезни или смерти в группе олапарибу была меньше, чем в группе плацебо (таблица 2).
Таблица 2. Обобщенные данные с выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости участников исследования 19 из мутацией sBRCA
дети
Европейское агентство лекарственных средств позволило не подавать результаты исследований по применению Линпарзы во всех подгруппах пациентов детского возраста с карциномой яичников (кроме рабдомиосаркома и герминогенная опухолей) (информация о применении препарата пациентам детского возраста приведена в разделе «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика.
При применении олапарибу в капсулах в дозе 400 мг дважды в сутки воображаемый клиренс составляет ~ 8,6 л / ч, кажущийся объем распределения ~ 167 л, а терминальный период полувыведения - 11,9 часа.
всасывания
После приема внутрь олапарибу в форме капсул препарат быстро всасывается максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается через 1-3 часа после приема. При многократном применении выраженной аккумуляции препарата не наблюдается; равновесное состояние достигается через ~ 3-4 суток.
Сопутствующий прием пищи замедляет скорость (t max увеличивается на 2:00) и незначительно увеличивает степень всасывания олапарибу (AUC возрастает примерно на 20%). Поэтому Линпарзу рекомендуется принимать не менее через час после еды и воздерживаться от пищи в течение 2:00 после приема препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
распределение
Связывания олапарибу с белками плазмы крови in vitro при плазменных концентрациях, достигаемых после приема дозы 400 мг дважды в сутки, составляет ~ 82%.
Метаболизм
In vitro было показано, что за метаболизм олапарибу отвечает преимущественно CYP3A4.
После приема внутрь 14 C-олапарибу пациентам большая часть циркулирующей в плазме радиоактивной метки приходилась на неизмененный олапариб (70%), который также был основным компонентом, обнаруженным в моче и кале (15% и 6% от дозы соответственно). Олапариб подвергается значительному метаболизму. Основную его часть составляют реакции окисления, ряд продуктов которых в дальнейшем претерпевает глюкуроновой или серной конъюгации. В плазме, моче и кале было обнаружено в 20, 37 и 20 метаболитов соответственно, большинство из них составляла <1% введенной дозы. Основными циркулирующими в крови компонентами были гидроксициклопропилова соединение с разомкнутым кольцом и два продукта моноокиснення (~ 10% каждый), один из которых был также основным метаболитом, выявленным в испражнениях (6% и 5% от радиоактивности, выведенной в соответствии с мочой и калом).
In vitro олапариб слабо подавлял или не оказывал никакого ингибирующего влияния на CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1, и не ожидается, что препарат будет оказывать клинически значимый, зависящий от времени угнетающее влияние на любой из ферментов P450.
Данные исследований иn vitro также указывают на то, что олапариб не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2 и не ингибирует OATP1B3, OAT1 или MRP2.
вывод
После приема разовой дозы 14 C-олапарибу ~ 86% радиоактивной метки выводилось в течение 7-дневного периода сбора данных, ~ 44% с мочой и ~ 42% с калом. Подавляющее количество вещества была выведена в виде метаболитов.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
Влияние нарушения функции почек на экспозицию олапарибу не исследовалась. Олапариб можно применять пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина> 50 мл / мин). Данные по применению препарата пациентам с умеренными (клиренс креатинина
Нарушение функции печени
Влияние нарушения функции печени на экспозицию олапарибу не исследовалась. Олапариб не рекомендуется применять пациентам с нарушениями функции печени (уровень билирубина в сыворотке крови которых в> 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы).
Пациенты пожилого возраста
Данные по применению препарата пациентам в возрасте 75 лет и старше ограничены. Популяционный анализ имеющихся данных не обнаружил связи между концентрациями олапарибу в плазме крови и возрастом пациента.
масса тела
Нет данных по применению препарата у пациентов с чрезмерно большой (ИМТ> 30 кг / м 2 ) или слишком малой (ИМТ 2 ) массой тела. Популяционный анализ имеющихся данных не обнаружил признаков того, что масса тела пациента влияет на концентрации олапарибу в плазме крови.
раса
Имеющихся данных недостаточно, чтобы оценить потенциальное влияние расы пациента на фармакокинетику олапарибу, поскольку клинический опыт состоит в основном по применению препарата пациентам европеоидной расы (94% пациентов в популяционном анализе были европеоидной расы). Согласно ограниченными имеющимся данным, существенной разницы в фармакокинетике олапарибу у пациентов японского и европеоидного происхождения не наблюдалось.
Исследований фармакокинетики олапарибу у детей не проводилось.
Доклинические данные по безопасности
генотоксичность
Олапариб не проявлял мутагенных свойств, однако оказывал кластогенных действие в клетках млекопитающих in vitro . При пероральном введении крысам олапариб индуцировал образования микроядер в костном мозге. Такая кластогенных активность согласуется с известными фармакологическими свойствами олапарибу и свидетельствует о возможности генотоксического действия у человека.
Токсичность при многократном применении
В исследованиях токсичности препарата при его многократном пероральном применении крысам и собакам в период до 6 месяцев суточные дозы олапарибу переносились хорошо. Основным органом-мишенью у животных обоих видов был костный мозг, токсическое воздействие на который сопровождался изменениями периферических гематологических показателей. Эти изменения возникали при экспозициях препарата ниже тех, что наблюдаются в клинических условиях, и преимущественно проходили в течение 4 недель после отмены препарата. Исследование эх vivo с использованием клеток костного мозга человека также подтвердили, что олапариб оказывает цитотоксическое действие на клетки костного мозга человека.
Токсическое воздействие на репродуктивную функцию
В исследовании фертильности самок при применении препарата крысам к имплантации эмбрионов, несмотря на продление периода эструса у некоторых животных, влияет на способность к спариванию и частоту беременности не наблюдалось. Однако эмбриофетальной выживаемость была несколько снижена.
В исследованиях эмбриофетальной развития на примере крыс при применении олапарибу в дозах, не оказывали значительного токсического воздействия на материнский организм, наблюдалось уменьшение эмбриофетальной выживаемости, снижение массы плода и возникновения пороков развития, в том числе значительных пороков развития глаз (например, анофтальмии, микрофтальм) , пороков развития позвоночника / ребер, внутренних органов и скелета.
канцерогенность
Исследований канцерогенности олапарибу не проводили.
Линпарзу назначают в качестве монотерапии для поддерживающего лечения взрослых пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности с мутацией гена BRCA (герминативного и / или соматической), в которых удалось достичь полной или частичной ответы на химиотерапию с применением препаратов платины.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Кормление грудью в период лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Надлежащие исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.
фармакодинамические взаимодействия
Данные клинических исследований по применению олапарибу в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, включая те, которые повреждают ДНК, свидетельствуют о потенцирование и продления миелосупрессивной токсического действия. Доза Линпарзы, рекомендованная для монотерапии, не подходит для применения в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами.
Исследований комбинации олапарибу с вакцинами или иммунодепрессантами не проводили. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении таких лекарственных средств с олапарибом и внимательно наблюдать за пациентами.
фармакокинетические взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на олапариб
По метаболический клиренс олапарибу соответствуют преимущественно изоферменты CYP3A4 / 5.
Клинических исследований по оценке влияния известных ингибиторов и индукторов CYP3A не проводили, поэтому рекомендуется избегать применения мощных ингибиторов (например, итраконазола, телитромицина, кларитромицина, усиленных ингибиторов протеазы, индинавира, саквинавира, нелфинавира, боцепревир, телапревир) или индукторов (например, фенобарбитала, фенитоина , рифампицина, рифабутина, рифапентин, карбамазепина, невирапина и зверобоя) этих изоферментов вместе с олапарибом (см. раздел «Особенности применения»).
In vitro олапариб является субстратом ефлюксного транспортера P-gp. Клинические исследования с целью оценки влияния известных ингибиторов и индукторов P-gp не проводились.
Влияние олапарибу на другие лекарственные средства
Олапариб может подавлять CYP3A4 in vitro и нельзя исключать, что он может повышать экспозиции субстратов этого фермента in vivo . Поэтому следует с осторожностью применять в комбинации с олапарибом субстраты CYP3A4, в частности препараты с узким диапазоном терапевтического действия (например симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин).
Способность олапарибу индуцировать CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и P-gp неизвестна и нельзя исключать, что олапариб в случае совместного применения может снижать экспозиции субстратов этих метаболических ферментов и транспортных белков. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при их применении с олапарибом (см. Также разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
In vitro олапариб может подавлять P-gp и является ингибитором BRCP, OATP1B1, OCT1 и OCT2. Нельзя исключать, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов P-gp (например, статинов, дигоксина, дабигатрана, колхицина), BRCP (например, метотрексата, розувастатина и сульфасалазина), OATP1B1 (например, бозентана, глибенкламида, репаглинида, статинов и валсартана) , OCT1 (например, метформина) и OCT2 (например, креатинина крови). В частности, следует соблюдать осторожность при применении олапарибу в сочетании с любым статинами.
гематологическая токсичность
На фоне применения олапарибу были зарегистрированы случаи гематологической токсичности, в том числе клинического диагноза и / или результатов лабораторных анализов, которые свидетельствовали об анемии, нейтропения, тромбоцитопения и лимфопению - обычно легкой или умеренной степени тяжести (1 или 2 по Общими критериями терминологии для обозначения нежелательных явлений [CTCAE]). Пациентам не следует начинать применение препарата до полного выздоровления от гематотоксических эффектов предыдущей противоопухолевой терапии (уровни гемоглобина, количество тромбоцитов и нейтрофилов должны быть в пределах нормы или соответствовать степени тяжести 1 по СТСАЕ). На исходном этапе рекомендуется сделать клинический анализ крови, который следует повторять ежемесячно в течение первых 12 месяцев лечения и периодически после этого, чтобы выявить клинически значимые изменения какого-либо показателя в период лечения.
В случае тяжелой гематологической токсичности или развития зависимости от переливания крови применения Линпарзы следует прервать и провести надлежащее гематологическое исследование. Если показатели крови остаются клинически патологическими через 4 недели после того, как применение препарата временно прекратили, рекомендуется сделать анализ костного мозга и / или цитогенетический анализ крови.
МДС / острый миелоидный лейкоз
Случаи МДС / острого миелоидного лейкоза (МДС / ОМЛ) были зарегистрированы у небольшого количества пациентов, которые применяли Линпарзу отдельно или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами; большинство случаев была с летальным исходом. Длительность применения олапарибу пациентам, у которых развился МДС / ОМЛ, колебалась от 2 лет. Случаи были типичными для вторичного МДС, связанного с противоопухолевой терапией ОМЛ. У всех пациентов имелись факторы, которые могли способствовать развитию МДС / ОМЛ; большинство случаев были зарегистрированы у носителей мутации gBRCA и у некоторых пациентов в анамнезе онкологические заболевания или дисплазия костного мозга. Всем пациентам ранее уже применяли схемы химиотерапии с препаратами платины, многие получали и другие препараты, которые повреждают ДНК, и проходил радиационной терапии. Если в период применения Линпарзы подтверждается наличие МДС и / или ОМЛ, рекомендуется предоставить пациенту необходимое лечение. Если рекомендована дополнительная противоопухолевая терапия, применение Линпарзы следует прекратить и не применять препарат в комбинации с другими противоопухолевыми средствами.
пневмонит
У небольшого числа пациентов, которые применяли олапариб, были зарегистрированы случаи пневмонита, некоторые из которых были с летальным исходом. Какая четкая клиническая закономерность возникновения пневмонита Отсутствовала и у пациентов присутствовал ряд факторов, способствовавших развитию этого осложнения (онкологические заболевания и / или метастазы в легких, фоновая болезнь легких, курение в анамнезе и / или предыдущая химиотерапия и радиационная терапия). В случае появления новых или осложнения уже имеющихся симптомов со стороны дыхательных путей, таких как одышка, кашель и лихорадка, или рентгенологических изменений применения Линпарзы следует прервать и немедленно начать обследование. Если подтверждается наличие пневмонита, нужно прекратить применение Линпарзы и предоставить больному необходимое лечение.
эмбриофетальной токсичность
Исходя из механизма действия олапарибу (угнетение поле (АДФ-рибозы) полимеразы [PARP]), препарат может вредно воздействовать на плод в случае применения в период беременности. В доклинических исследованиях олапариб неблагоприятно влиял на эмбриофетальной выживаемость у крыс и вызывал значительные пороки развития плода при экспозициях, меньших, чем те, что ожидаются при применении рекомендуемой для человека дозы 400 мг дважды в сутки.
Беременность / контрацепция
Линпарзу не следует применять в период беременности, а также женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежными противозачаточными средствами в течение периода терапии и 1 месяца после приема последней дозы препарата (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
взаимодействия
Следует избегать совместного применения олапарибу с мощными индукторами или ингибиторами CYP3A (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Если во время терапии олапарибом возникает необходимость в применении ингибитора CYP3A4 или ингибитора P-gp, рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациента в случае развития нежелательных явлений, связанных с применением олапарибу, и в случае их возникновения снизить дозу препарата.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины детородного возраста / контрацепция у женщин
Женщинам детородного возраста следует избегать беременности в период применения Линпарзы и не быть беременными на момент начала терапии. Перед началом лечения всем женщинам, не достигшим менопаузы, необходимо сделать тест на определение беременности. Женщины детородного возраста должны обязательно применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения и 1 месяца после приема последней дозы Линпарзы. Через возможное взаимодействие олапарибу с гормональными контрацептивами, в период лечения следует применять дополнительные негормональные противозачаточные средства и регулярно делать тесты на определение беременности (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
беременность
В исследованиях на животных наблюдался токсическое воздействие на репродуктивную функцию, в том числе серьезные тератогенные действия и влияние на эмбриофетальной выживаемость у крыс при системных экспозициях препарата у беременных самок, которые были меньше экспозиции, которые наблюдаются у человека при применении терапевтических доз (см. «Фармакологические свойства»). Данных о применении олапарибу беременным женщинам нет, однако исходя из механизма действия препарата, его не следует применять в период беременности, а также женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежными противозачаточными средствами в период лечения и 1 месяца после приема последней дозы Линпарзы (дополнительная информация по контрацепции и тестов на беременность приведена выше.
кормление грудью
Исследований по выделению олапарибу в грудное молоко животных не проводили. Неизвестно, проникает олапариб / или его метаболиты в грудное молоко. Учитывая фармакологические свойства препарата, его применение в период грудного вскармливания и в течение 1 месяца после приема последней дозы противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»).
фертильность
Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют. В исследованиях на животных влияния на оплодотворение замечено не было, но наблюдался нежелательное воздействие на эмбриофетальной выживаемость (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
В период применения препарата были зарегистрированы случаи астении, усталости и головокружения. Пациентам, у которых возникают такие симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с механизмами.
Терапию Линпарзою следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.
Прежде чем начинать терапию Линпарзою, необходимо обязательно убедиться в наличии у пациента мутации (герминативной или в клетках опухоли) гена предрасположенности к раку молочной железы ( BRCA ). Статус мутации BRCA должен быть определен в лаборатории с соответствующим опытом с помощью валидизованого метода анализа (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Данные по пациентов с соматическими мутациями BRCA в клетках опухолей ограничены (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Генетическая консультация пациентов с мутациями BRCA должна проводиться в соответствии с местными нормами и требованиями.
дозы
Рекомендуемая доза Линпарзы составляет 400 мг (8 капсул) дважды в сутки, что соответствует общей суточной дозе 800 мг.
Применение Линпарзы следует начинать не позднее чем через 8 недель после введения последней дозы препарата платины.
Применение препарата рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания. Данные о повторной терапии Линпарзою после дальнейшего рецидива отсутствуют (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Пропущенный прием дозы
В случае пропуска приема дозы Линпарзы следует принять следующую обычную дозу в запланированное время.
коррекция дозы
Лечение нельзя прерывать для коррекции нежелательных реакций, таких как тошнота, рвота, диарея и анемия можно уменьшить дозу препарата (см. раздел «Побочные реакции»).
Дозу рекомендуется снизить до 200 мг дважды в сутки (что соответствует общей суточной дозе 400 мг).
Если дозу нужно снизить еще больше, ее уменьшают до 100 мг дважды в сутки (что соответствует общей суточной дозе 200 мг).
Пациентам пожилого возраста коррекция начальной дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата пациентам в возрасте от 75 лет ограничены.
Пациенты с нарушением функции почек
Влияние нарушения функции почек на экспозицию Линпарзы не исследовали. Препарат можно применять пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина> 50 мл / мин).
Данные по применению препарата пациентам с умеренными (клиренс креатинина
Пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек препарат можно применять, только если польза от лечения превышает потенциальный риск; за такими пациентами необходимо внимательно наблюдать с целью контроля функции почек и выявления развития нежелательных явлений.
Пациенты с нарушением функции печени
Влияние нарушения функции печени на экспозицию Линпарзы не исследовали. Препарат не рекомендуется применять пациентам с нарушениями функции печени (уровень билирубина в сыворотке крови которых более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы), поскольку безопасность и эффективность для таких пациентов не установлены.
Пациенты неевропеоиднои расы
Клинические данные по применению препарата пациентам неевропеоиднои расы ограничены. Однако коррекция дозы с учетом этнического происхождения не требуется (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Пациенты, общее состояние которых соответствует 2-4 баллам
Клинические данные по применению препарата пациентам, общее состояние которых оценивается в 2-4 балла, очень ограничены.
способ применения
Препарат предназначен для перорального применения.
Поскольку пища влияет на всасывание олапарибу, препарат следует принимать не менее через 1:00 после еды после приема желательно воздерживаться от пищи в течение 2:00.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата детям и подросткам не установлены.
Данные отсутствуют.
Специального лечения в случае передозировки Линпарзою не существует, симптомы передозировки не установлены. В случае передозировки следует принять общих поддерживающих мер и начать симптоматическое лечение.
На фоне монотерапии олапарибом обычно наблюдались легкие или умеренно тяжелые побочные реакции (1-го или 2-й степени за СТСАЕ), которые не требовали отмены препарата. Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях на фоне монотерапии олапарибом (≥ 10% пациентов), были тошнота, рвота, диарея, диспепсия, усталость, головная боль, дисгевзия, снижение аппетита, головокружение, анемия, нейтропения, лимфопения, увеличение среднего об объёма эритроцитов и повышение уровня креатинина.
Табличный перечень нежелательных реакций
Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные в рамках клинических исследований на фоне монотерапии Линпарзою. Частота реакций указана по классификации Совета международных организаций медицинских наук (CIOMS III) реакции перечисленные по классам систем органов MedDRA в терминах, которым отдается предпочтение. По частоте побочные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100) редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000). В этом разделе приведены лишь данные завершенных исследований, для которых известна экспозиция пациентов.
Таблица 3.
a Отображает частоту результатов лабораторных анализов, которые свидетельствовали об отклонении от нормы, а не сообщений о нежелательных явлениях.
b Снижение уровня гемоглобина, абсолютного количества нейтрофилов, тромбоцитов, лимфоцитов соответствовали степени тяжести 2 или больше CTCAE.
c Повышение среднего объема эритроцитов от исходного значения до уровня, который превышал верхнюю границу нормы. После прекращения лечения показатели возвращались к норме без явных клинических последствий.
d В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании медиана повышения показателя составляла до 23% (изменение в процентах по сравнению с исходным значением), повышение оставалось стабильным во времени и после прекращения лечения значение возвращались к исходному уровню без явных клинических последствий. В 90% пациентов исходные показатели соответствовали степени тяжести 0 за СТСАЕ, у 10% степени тяжести 1 по СТСАЕ.
Описание отдельных нежелательных реакций
Проявления токсического действия со стороны желудочно-кишечного тракта при применении олапарибу наблюдаются часто, они обычно нетяжелые (степени 1 или 2 по СТСАЕ), нерегулярные, и их можно скорректировать прервав применения препарата, снизив его дозу и / или назначив сопутствующие лекарственные средства (например, противорвотные). Профилактическое применение противорвотных средств не требуется.
Анемия и другие проявления гематологической токсичности обычно нетяжелые (степени 1 или 2 по СТСАЕ), однако были сообщения о случаях степени тяжести 3 и выше. На исходном этапе рекомендуется сделать клинический анализ крови, который следует повторять ежемесячно в течение первых 12 месяцев лечения и периодически после этого, чтобы выявить клинически значимые изменения какого-либо показателя в период лечения, которые могут требовать прерывания терапии, снижение дозы и / или применения дополнительных лекарственных средств.
Исследований с участием пациентов детского возраста не проводили.
Другие особые группы пациентов
Данные о безопасности применения препарата у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) и неевропеоиднои расы ограничены.
2 года.
Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Не применяется.
По 112 капсул твердых во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой с системой защиты от открытия детьми и контролем первого вскрытия; по 4 флакона в картонной коробке.
По рецепту.
АстраЗенека ЮК Лимитед / AstraZeneca UK Limited.
Силк Роуд Бизнес Парк, Макклсфилд, Чешир, SK10 2NA, Великобритания /
Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, United Kingdom.
Людям с нарушением зрения 