действующее вещество: тенектеплаза (TNK-tPA)
1 флакон содержит тенектеплазы 50 мг (10 000 ЕД);
вспомогательные вещества: L-аргинин, фосфорная кислота концентрированная, полисорбат 20;
растворитель: вода для инъекций стерильная.
Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.
Антитромботические средства. Ферменты.
Код АТС В01А D11.
Тромболитическая терапия при подозрении на инфаркт миокарда с устойчивым подъемом сегмента ST или недавней блокады левой ножки пучка Гиса в течение 6:00 после начала симптомов острого инфаркта миокарда (ОИМ).
Метализе не следует применять пациентам с анафилактическими реакциями в анамнезе (а именно угрожающими жизни) к любому из компонентов (в частности тенектеплазы или любой вспомогательного вещества) или гентамицин (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовых количествах). Если терапия Метализе, несмотря на все, признана необходимой, оборудование для реанимации должно быть доступным при необходимости.
Кроме того, тромболитическая терапия связана с риском возникновения кровотечения. Метализе противопоказан в следующих случаях:
Метализе должен назначать врач, имеющий опыт применения тромболитической терапии и возможность контролировать это применение.
Терапию с применением Метализе следует начать как можно скорее после появления симптомов.
Метализе следует назначать с учетом массы тела пациента, максимальная доза составляет 10 000 единиц (50 мг тенектеплазы). Объем, необходимый для получения эффективной дозы, может быть рассчитан по следующей таблице:
Пациенты пожилого возраста (≥75 лет)
Метализе следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста (≥75 лет) в связи с высоким риском кровотечения (см. Информацию о кровотечения в разделе «Побочные реакции» и «Фармакологические»).
Необходимую дозу следует назначать в виде однократного болюсного введения в течение примерно 10 с.
Для ввода Метализе может быть использована система для внутривенного вливания, что применялась только для вливания 0,9% раствора натрия хлорида. Метализе несовместимо с раствором глюкозы.
Не следует добавлять любые другие лекарственные средства к инъекционного раствора.
Сопутствующая терапия.
Антитромботическая сопутствующая терапия ингибиторами тромбоцитов и антикоагулянтами должна осуществляться в соответствии с действующими рекомендациями по лечению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Относительно коронарного вмешательства см. «Особенности применения».
Нефракционированный гепарин и эноксапарин применялись как сопутствующая антитромботическая терапия в клинических исследованиях с Метализе.
Ацетилсалициловую кислоту следует применять как можно быстрее после возникновения симптомов и продолжать пожизненно, если это не противопоказано.
Приготовление раствора.
Метализе следует растворить путем добавления полного объема воды для инъекций с предварительно заполненного шприца во флакон, содержащий порошок для приготовления раствора для инъекций.
1. Убедиться, что объем раствора выбрано в соответствии с массой тела пациента согласно таблице, приведенной выше.
2. Проконтролировать сохранность крышечки на флаконе.
3. Удалить крышку на флаконе.
4. Снять наконечник со шприца, затем немедленно вкрутить шприц, заполненный растворителем, в переходное устройство для флакона и пронзить пробку флакона иглой переходного устройства.
5. Добавить воду для инъекций во флакон с помощью шприца, медленно нажимая на поршень, чтобы предотвратить пенообразованию.
6. Растворить, осторожно взбалтывая.
7. Растворенный средство должно быть прозрачным, бесцветным или бледно-желтым. Применять следует только прозрачный раствор, свободный от частиц.
8. Непосредственно перед введением раствора перевернуть флакон так, чтобы шприц, соединенный с флаконом, находился снизу.
9. Перенести в шприц соответствующий объем полученного р-ра Метализе, учитывая массу тела пациента.
10. Отделите шприц от переходного устройства.
11. Метализе следует вводить в течение примерно 10 с. Нельзя применять систему для внутривенного вливания, содержащий декстрозу.
12. Любое остаточное количество неиспользованного раствора следует ликвидировать.
Альтернативно приготовления раствора может быть проведено с помощью иглы, которая прилагается в упаковке.
Кровотечение является наиболее частой побочной реакцией, связанной с применением тенектеплазы. Тип кровотечения преимущественно поверхностный в месте инъекции. Часто наблюдались экхимозы, но обычно это не требовало каких-либо действий. Сообщалось о случаях смерти и постоянной утраты трудоспособности среди пациентов, перенесших инсульт (включая внутричерепное кровотечение) и другие случаи серьезных кровотечений.
Побочные реакции, приведенные ниже, классифицированы по частоте и системами органов: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко ( ≥1 / 10000 - <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (не может быть установлено из имеющихся данных).
Со стороны иммунной системы:
редко - анафилактоидные реакции (включая сыпь, крапивницу, бронхоспазм, отек гортани).
Со стороны нервной системы:
нечасто - внутричерепное кровоизлияние (например кровоизлияние в мозг, гематома мозга, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние), включая связанные симптомы, такие как сонливость, афазия, гемипарез, судороги.
Со стороны органов зрения:
нечасто - очный кровоизлияние.
Кардиологические нарушения:
нечасто - реперфузионные аритмии (например, асистолия, ускоренная идиовентрикулярный аритмия, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, предсердно-желудочковая блокада от первой стадии до полной, брадикардия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия) наблюдаются в близком временном взаимосвязи с применением Метализе. Реперфузионные аритмии могут привести к прекращению сердечной деятельности и угрожать жизни, поэтому могут потребовать применения традиционной антиаритмической терапии;
редко - перикардиальный кровоизлияние.
Сосудистые нарушения:
очень часто - кровотечение
редко - эмболия (тромбоэмболия).
Со стороны дыхательной системы:
часто - эпистаксис;
редко - легочное кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы:
часто - кровотечение в желудочно-кишечном тракте (например желудочная, язвенная, ректальное кровотечение, гематемезис, молотый, кровотечение ротовой полости)
нечасто - ретроперитонеальные кровотечение (например ретроперитониальна гематома)
неизвестно - тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
часто - экхимозы.
Со стороны мочевыделительной системы:
часто - урогенитальная кровотечение (например гематурия, кровотечение мочевыводящих путей).
Общие нарушения и реакции в месте введения:
часто - кровотечение в месте введения инъекции, кровотечение в месте пункции.
Исследование:
редко - снижение артериального давления;
неизвестно - повышение температуры.
Процедурные осложнения:
неизвестно - жировая эмболия, что может привести к определенным последствиям в соответствующих органах.
Хирургические и медицинские процедуры:
неизвестно - переливание крови.
Как и для других тромболитических средств следующие побочные реакции наблюдались в результате инфаркта миокарда и / или введение тромболитических средств:
Эти сердечно-сосудистые нарушения могут угрожать жизни и привести к летальному исходу.
В случае передозировки возникает повышенный риск кровотечения. В случае тяжелой продолжительной кровотечения следует рассмотреть вопрос о проведении заместительной терапии (плазма, тромбоциты), также см. «Особенности применения».
Беременность. Существует ограниченное количество данных по применению Метализе для лечения беременных женщин. Данные доклинических исследований показали вторичную смертность при кровотечениях в связи с известной фармакологической активностью действующего вещества. Также во время доклинических исследований состоялось несколько случаев прерывания беременности и резорбции плода, которые наблюдались лишь при введении повторной дозы.
Тенектеплаза не является тератогенным. Следует оценить соотношение пользы от лечения относительно потенциального риска в случае возникновения инфаркта миокарда в период беременности.
Кормления грудью. Неизвестно, проникает тенектеплаза в грудное молоко. Необходимо отказаться от кормления грудью в течение первых 24 часов после проведения тромболитической терапии.
Фертильность . Исследований по влиянию тенектеплазы на фертильность не проводилось.
Данных о безопасности и эффективности применения Метализе детям недостаточно, поэтому не рекомендуется применять препарат пациентам данной возрастной категории.
коронарное вмешательство
Если первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) запланировано в соответствии с действующими руководств по лечению, Тенектеплаза (см. Раздел «Фармакологические») не следует применять.
Пациенты, которым не может быть выполнено первичное ЧКВ в течение одного часа в соответствии с рекомендациями руководств и которые получают Тенектеплаза как первичный метод коронарной реваскуляризации, должны быть направлены без задержки в учреждение с возможностью коронарной интервенции в течение 6-24 часов или раньше в случае медицинской необходимости для ангиографии и своевременного сопутствующего коронарного вмешательства (см. раздел «Фармакологические»).
Кровотечение.
Наиболее частым осложнением, что случается во время терапии Метализе, является кровотечение. Одновременное применение гепарина может способствовать кровотечения. Поскольку фибрин растворяется во время терапии Метализе, кровотечение может возникнуть в месте недавней пункции. Таким образом, тромболитическая терапия требует пристального внимания ко всем возможным местам возникновения кровотечения (включая, вызванных введением катетера, артериальной и венозной пункции, веносекции и пункционной иглы). Во время терапии Метализе следует избегать применения жесткого катетера, инъекций и манипуляций, которые не являются жизненно необходимыми.
Чаще всего наблюдались кровотечение в месте введения инъекции и редко - урогенитальная кровотечение и кровотечение из десен.
В случае возникновения серьезного кровотечения, особенно внутримозгового, одновременное применение гепарина следует немедленно прекратить и рассмотреть необходимость применения протамина, если гепарин был назначен в пределах 4:00 до начала кровотечения. Некоторым пациентам, для которых эти консервативные мероприятия не эффективны, может быть назначено переливание крови. Целесообразность переливания криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов следует рассматривать с учетом клинических и лабораторных показателей после каждого введения. Ожидаемый целевой уровень фибриногена после инфузии криопреципитата составляет 1 г / л. Также следует рассмотреть необходимость применения антифибринолитических агентов.
Целесообразность назначения терапии Метализе следует тщательно оценить, сопоставив потенциальный риск возникновения кровотечения и ожидаемую пользу при наличии таких состояний:
Пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, применение Метализе можно рассматривать, если дозировка или время с момента последнего приема антикоагулянта делает остаточную эффективность маловероятной и если соответствующие тесты антикоагулянтной активности препарата (-ов) показывают клинически значимую активность системы коагуляции (например МНО ≤ 1,3 для антагонистов витамина К или другие соответствующие тесты для других антикоагулянтов находятся в пределах соответствующей верхней границы нормы).
Аритмия.
Коронарный тромболизис может вызвать аритмию, связанную с реперфузией. При применении Метализе рекомендуется иметь возможность проведения антиаритмической терапии при брадикардии и / или желудочковой тахиаритмии (водитель ритма, дефибриллятор).
Антагонисты гликопротеина IIb / IIIa.
Одновременное применение антагонистов гликопротеина IIb / IIИа повышает риск кровотечения.
Повышенная чувствительность / повторное введение.
После лечения не наблюдалось образование антител к молекулам тенектеплазы. Но системного опыта повторного ввода Метализе нет. Следует проявлять осторожность при применении Метализе пациентам с известной гиперчувствительностью (другие кроме анафилактических реакций) к активному веществу, к любому из компонентов препарата или к гентамицину (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовых количествах). При возникновении анафилактоидной реакции введение следует прекратить и начать необходимое лечение. В любом случае Тенектеплаза не следует повторно вводить к оценке гемостатических факторов, таких как фибриноген, плазминоген и a2-антиплазмин.
Не исследована.
Специальные исследования взаимодействия Метализе с другими лекарственными средствами, обычно применяют для лечения пациентов с острым инфарктом миокарда, не проводились. Однако анализ данных более 12 000 пациентов, получавших лечение во время фазы 1, 2 и 3, не обнаружил никаких клинически значимых взаимодействий между лекарственными средствами, обычно назначают пациентам с острым инфарктом миокарда и сопутствующим применением Метализе.
Лекарственные средства, влияющие на коагуляцию, или те, что меняют функцию тромбоцитов (например тиклопидин, клопидогрел, низкомолекулярный гепарин), могут повысить риск возникновения кровотечения до, во время и после терапии Метализе.
Одновременное применение антагонистов GPIIb / IIIa повышает риск кровотечения.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Тенектеплаза является рекомбинантным фибринспецифических активатором плазминогена, полученным из природного тканевого активатора плазминогена (t-PA) путем модификации в трех местах структуры белка. Она связывается с фибриновыми компонентами тромба (сгусток крови) и селективно превращает связан с тромбом плазминоген в плазмин, расщепляющий фибриновую основу тромба. По сравнению с нативным t-PA тенектеплаза имеет большую специфичность к фибрина и большую устойчивость к инактивации под влиянием эндогенного ингибитора (РАИ-1).
Фармакодинамическая влияние. После назначения тенектеплазы наблюдается дозозависимое поглощения a2-антиплазмину (ингибитора жидкой фазы плазмина) с последующим увеличением уровня системного плазмина. Это наблюдение не возражает ожидаемого эффекта активации плазминогена. В ходе сравнительных исследований уменьшение концентрации фибриногена менее чем на 15% и уменьшение концентрации плазминогена менее чем на 25% наблюдалось у пациентов, получавших максимальную дозу тенектеплазы (10000 единиц, соответствует 50 мг), тогда как Алтеплаза вызывала снижение уровней фибриногена и плазминогена примерно на 50%. Образование клинически значимых антител не наблюдалось в течение 30 дней.
Фармакокинетика.
Абсорбция и распределение. Тенектеплаза - предназначен для введения рекомбинантный протеин, активирующий плазминоген. После болюсного введения 30 мг тенектеплазы у пациентов с острым инфарктом миокарда начальная ожидаемая концентрация тенектеплазы в плазме составляла 6,45 ± 3,60 мкг / мл (среднее ± стандартное отклонение). Фаза распределения составляет от 31% ± 22% до 69% ± 15% (среднее ± стандартное отклонение) от общего AUC после введения дозы в пределах от 5 до 50 мг.
Данные о распределении в тканях были получены в исследованиях с радиоактивно меченой тенектеплазой на крысах. Главным органом, в который поступала тенектеплаза, была печень. Неизвестно, связывается тенектеплаза и в какой мере она связывается с белками плазмы у человека. Среднее время удерживания препарата в организме составляет примерно 1:00, а средний объем распределения (± стандартное отклонение) в состоянии равновесия (Vss) находится в пределах от 6,3 ± 2 л до 15 ± 7 л.
Метаболизм . Тенектеплаза выводится из кровообращения путем связывания со специфическими рецепторами в печени с последующим катаболизмом к малым пептидов. Связывания с рецепторами печени меньше по сравнению с нативным t-PA, что приводит к пролонгированного периода полувыведения.
Выведение. После однократного болюсного введения тенектеплазы пациентам с острым инфарктом миокарда антиген тенектеплазы демонстрировал бифазной элиминацию из плазмы. В рамках терапевтических доз дозозависимость клиренс тенектеплазы отсутствует. Первичный доминантный период полувыведения составляет 24 ± 5,5 (в среднем +/- стандартное отклонение) минут, что в 5 раз дольше, чем в случае с природным тканевым активатором плазминогена. Конечный период полувыведения составляет 129 ± 87 мин, а клиренс из плазмы - 119 ± 49 мл / мин.
Избыточная масса тела приводит к умеренному увеличению клиренса тенектеплазы, пожилой возраст - к незначительному уменьшению клиренса. У женщин вообще меньше клиренс, чем у мужчин, но это можно объяснить общей разницей массы тела.
Линейность / нелинейность.
Анализ линейности доз, основанной на AUC свидетельствует, что тенектеплаза проявляет нелинейные фармакокинетические свойства в диапазоне доз от 5 до 50 мг.
Нарушение функции почек и печени. Выведение тенектеплазы осуществляется через печень, поэтому ожидается, что нарушение функции почек будет влиять на фармакокинетику Метализе. Однако влияние нарушения функций печени и почек на фармакокинетику тенектеплазы специально не исследовался. Соответственно, нет указаний относительно коррекции дозы тенектеплазы для пациентов с печеночной и тяжелой почечной недостаточностью.
испеченная масса от белого до бледно-желтого цвета.
Метализе не совместим с раствором глюкозы.
Не следует добавлять любой другой препарат в инъекционного раствора или в систему для внутривенного вливания.
2 года.
Приготовленный раствор может храниться 24 часа при температуре 2-8 ° С и 8:00 при температуре 30 ° С.
Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.
Лиофилизат в стеклянном флаконе типа I, закрытом резиновой пробкой и колпачком с отрывной накладкой; по 10 мл растворителя в пластиковом шприце;
по 1 флакону лиофилизат и по 1 шприцу с растворителем в комплекте со стерильным переходным устройством для флакона и стерильной одноразовой иглой в картонной коробке.
По рецепту.
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.
Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Бибера / Рисс, Германия /
Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach / Riss, Germany.
Людям с нарушением зрения 