действующее вещество : methotrexate;
1 мл концентрата содержит 100 мг метотрексата;
вспомогательные вещества : натрия гидроксид, вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор. В процессе хранения цвет раствора может измениться на оранжево-желтый.
Антинеопластичес средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.
Код АТХ L01B A01.
Фармакодинамика.
Метотрексат - производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует при S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановлению дигидрофолат к тетрагидрофолата, что необходимо для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка ротовой полости и кишечнике, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексата. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее нормы, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося непоправимый вред нормальным тканям.
Фармакокинетика.
Примерно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматив, которые могут содержаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в СМЖ проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует в широких пределах (3-17 часов) и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (гидроторакс, асцит) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.
Примерно 10% от принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.
Метотрексат выводится преимущественно в неизмененном виде почками (путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах).
Примерно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексат выводится с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.
У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют нарушения функции печени на выведение метотрексата.
Онкологические заболевания (в частности острый лимфоцитарный лейкоз, неходжкинская лимфома, рак молочной железы, хориокарцинома).
Поскольку метотрексат «Эбеве» не содержит консервантов, допускается только одноразовый отбор препарата из ампулы, а неиспользованные растворы имеют утилизироваться.
Метотрексат «Эбеве» нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.
При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Следует пользоваться защитными перчатками и очками. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промыть их большим количеством воды.
Для устранения временного жжение можно пользоваться смягчающим кремом для рук. При наличии угрозы абсорбции большого количества метотрексата, независимо от пути абсорбции, необходимо лечение с применением лейковорина.
Беременные не должны работать с препаратом.
Остатки препарата и все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, следует уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.
В случае амбулаторного применения не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.
Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксических препараты. Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя или сопутствующего приема других гепатотоксических препаратов. При лечении метотрексатом пациентов, принимающих другие гепато- и гематотоксических препараты (например, лефлуномид, метамизол), необходима особая осторожность. При одновременном применении Этретинат и метотрексата концентрация последнего в плазме крови может повышаться и может развиться тяжелый гепатит. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопенией и гепатотоксических эффектов увеличивается.
Пероральные антибиотики. Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклин, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбируются) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетение бактериального метаболизма.
Антибиотики. Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и Цефалотин в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт. Ципрофлоксацин также снижает канальцевую секрецию в почках, поэтому применять метотрексат с этим препаратом нужно под наблюдением.
Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты. Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, вследствие чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированного применения метотрексата в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов.
Препараты, действующие неблагоприятно на костный мозг. При одновременном применении препаратов, которые могут вызвать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамид, триметоприм / сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений (в редких случаях - острой панцитопенией).
Препараты, вызывающие дефицит фолатов. При одновременном применении препаратов, вызывающих дефицит фолатов (например, сульфаниламидами, триметопримом / сульфаметоксазол), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме. И наоборот, сопутствующий прием фолиевой кислоты может снижать эффективность терапии метотрексатом.
Другие противовоспалительные препараты. При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.
Сульфасалазин. Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может расти частота побочных эффектов), однако во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в единичных случаях.
Ингибиторы протонной помпы. При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола или лансопразола) возможно снижение или задержка почечного клиренса метотрексата и соответственно к косвенному повышению концентрации препарата в плазме. Пантопразол может ингибировать почечной элиминации метаболита 7-гидроксиметотрексат, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. Вслед за возможности избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы с метотрексатом в высоких дозах. Эти препараты следует с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью.
Напитки, содержащие кофеин и теофиллин. Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин (кофе, сладких напитков, содержащих кофеин, черного чая) и теофиллин, поскольку эффективность метотрексата может снижаться.
Алкалоиды барвинка могут повышать внутриклеточные концентрации метотрексата и полиглутаматив метотрексата.
Связан с белками плазмы крови метотрексат может замещаться салицилатами, сульфаниламидами, фенитоином, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. Высокий уровень в плазме крови несвязанного метотрексата приводит к повышению токсичности. Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, противозачаточные средства для приема внутрь, тетрациклин, производные амидопирина, сульфаниламиды и раминобензоева кислота вытесняют метотрексат по связям с альбумином сыворотки крови, в результате чего возрастает биодоступность последнего (опосредованное увеличение дозы). Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксацилином (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой для метотрексата), антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (период полувыведения 5-фторурацила). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях было отмечено значительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщалось о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, мышечно-скелетных инфекций и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается.
В случае одновременного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.
Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего является непрогнозированное угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.
L-аспарагиназа имеет антагонистическое влияние на метотрексат при их одновременном применении.
Колестирамин может усиливать внепочечным выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс печеночной циркуляции.
При одновременном введении цельной нужен специальный надзор за пациентом. У пациентов, которым проводится переливание крови после инфузий метотрексата в течение 24 часов, может отмечаться повышенная токсичность через длительные высокие концентрации метотрексата в сыворотке крови.
В редких случаях кортикостероиды оговаривали диссеминированный опоясывающий лишай у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетической невралгии при одновременном применении метотрексата.
Одновременное применение меркаптопурину и метотрексата может повысить концентрацию меркаптопурину в плазме крови, вероятно, за счет замедления метаболизма меркаптопурину.
Таким образом, одновременное применение может потребовать корректировки дозы.
Снижение уровня фенитоина в плазме крови наблюдалось у пациентов с острым лимфобластным лейкозом при индукционной терапии, которая, в дополнение к преднизона, винкристина и 6-меркаптопурину, также включала метотрексат в высокой дозе с Кальциумфолинат как защитную терапию.
Пириметамин или ко-тримоксазол в сочетании с метотрексатом могут вызвать панцитопению, вероятно, из-за дополнительное ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты под действием этих веществ и метотрексата.
Введение прокарбазин во время терапии метотрексатом в высоких дозах увеличивает риск нарушения функции почек.
При применении метотрексата в комбинации с другими лекарственными средствами цитостатического действия следует учитывать замедленное выведение метотрексата.
При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.
Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащих фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.
Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например, ацитретин или Этретинат, увеличивает риск развития гепатотоксичности.
Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением опытного врача-онколога.
Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с миелосупрессией, нарушениями функции почек, язвенной болезнью, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и людей пожилого возраста.
При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать.
При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом должно быть приостановлено, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, представляющих угрозу для жизни пациента.
Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов необходимо детально проинформировать о возможных осложнений и рекомендованных мер.
Введение дозами, превышающими 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно угнетение функций костного мозга.
Следует не допускать попадания метотрексата на кожу и слизистые оболочки. В случае контакта загрязненный участок промыть большим количеством воды.
Рекомендуемые исследования и меры
Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, активности печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначать исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.
Во время лечения метотрексатом ( в течение двух первых недель - один раз в неделю в течение следующего месяца - каждые две недели, затем - в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, по крайней мере один раз в месяц в течение следующих 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводить следующие исследования:
Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.
Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При одновременном применении гематотоксических препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Лейкопения и тромбоцитопения обычно возникают на 4-й - 14-й день после введения метотрексата. Вторая фаза лейкопении редко возникает на 12-й - 21-й день после применения метотрексата. При лечении опухолевых заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если потенциальная польза перевешивает риск тяжелой миелосупрессии. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, носовые и кожные кровотечения. Во время длительной терапии у пациентов пожилого возраста наблюдалась мегалобластная анемия. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга .
Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае каких-либо отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продлен. При применении метотрексата за ревматологическими показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. При такой оценке необходимо дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, ранее злоупотребляли алкоголем, с устойчиво повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, пациентов с избыточным весом , а также тех, которые ранее принимали гепатотоксические препараты или контактировали с гепатотоксичными химическими веществами). Сообщалось о транзиторное повышение уровня трансаминаз (до 2-3 раз выше верхней границы нормы) у некоторых пациентов. В случае устойчивого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.
Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать морфологические изменения вследствие гепатотоксического воздействия, то есть даже при нормальных уровнях трансаминаз, имеющийся фиброз можно определить только по результатам гистологического анализа, или, реже, имеющийся цирроз печени.
Необходимы дальнейшие исследования для определения того, является ли серийные биохимические тесты печени или тесты на определение содержания пропептида коллагена ИИИ типа достаточными для своевременного выявления гепатотоксического воздействия. Подобные оценки должны быть дифференцированными, с учетом отсутствия или наличия факторов риска у пациента, таких, например, как злоупотребление в прошлом алкоголем, стойкое повышение содержания печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печени у членов семьи, сахарный диабет, ожирение и предыдущее лечение гепатотоксичными лекарственными средствами или контакт с гепатотоксичными химикатами, или длительная терапия с применением метотрексата или получения совокупной дозой 1,5 г и более. При стойком увеличении активности печеночных ферментов следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или отмены дальнейшей терапии.
Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения не следует без крайней необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной степени ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно контролировать уровень печеночных ферментов нужно у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксических препаратами (в частности лефлуномидом).
Метотрексат может привести к реактивации инфекции гепатита В или ее осложнения, с летальным исходом в некоторых случаях. Некоторые случаи реактивации гепатита В наблюдались после отмены метотрексата.
Особая осторожность требуется при проведении терапии пациентам с инсулин-зависимым сахарным диабетом, поскольку есть сообщения об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного повышение активности трансаминаз.
Функциональные почечные пробы и исследования мочи. В случае повышения уровня креатинина в сыворотке крови необходимо уменьшение дозы препарата. В случае повышения уровня креатинина в сыворотке крови до уровня более 2 мг / мл дальнейшую терапию с применением метотрексата проводить не следует. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек возможно повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими выведение метотрексата, оказывают неблагоприятное воздействие на почки (в частности НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может усиливать токсическое действие метотрексата. Рекомендовано увеличение щелочности мочи и принудительное увеличение мочеиспускания.
Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследования функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат следует отменить и тщательно обследовать больного. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с удушьем, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключить инфекционные заболевания. Поражение легких может развиваться при лечении метотрексатом в любых дозах. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда являются полностью обратимыми. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, такие, как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходят полностью, и наблюдались при применении метотрексата всеми терапевтическими дозами (в том числе низкой дозой, по 7,5 мг / нед) . В случае заболевания легких, вызванного метотрексатом, следует начать ГКС. В дальнейшем терапия с применением метотрексата не обновляется. В период терапии с применением метотрексата возможные оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует приматы во внимание возможность наличия плазмоклеточных пневмонии.
Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможную активацию. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Метотрексат может повышать риск развития новообразований (преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, следует назначить терапию цитотоксическими препаратами.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма ( «третье пространство»), таких как асцит или плевральный выпот, продолжительность периода полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается.
Необходимо устранение плеврального выпота или асцита до начала терапии с применением метотрексата. Нарушения, является причиной обезвоживания организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повышать токсическое воздействие метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать до устранения таких симптомов. Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексата в течение 48 часов после введения, поскольку в противном случае токсическое воздействие метотрексата может быть необратимым. Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического воздействия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, в противном случае возможен геморрагический энтерит и летальный исход через перфорацию стенки кишечника.
В случае рвоты с примесью крови, черного цвета стула или наличии в испражнениях крови дальнейшую терапию следует отменить.
Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность терапии с применением метотрексата.
До начала лечения метотрексатом «Эбеве» необходимо исключить беременность. Метотрексат оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может привести к аборт. В период лечения метотрексатом нарушается сперматогенез и овогенез, что может привести к нарушению фертильности. Эти эффекты обратимы после прекращения терапии препаратом. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Врач должен информировать пациентов репродуктивного возраста и их партнеров о возможном неблагоприятном влиянии метотрексата на плод.
Токсическое воздействие на кожу. Вследствие риска развития реакций фототоксично, пациентам следует избегать солнечного облучения и посещений солярия.
Хорошо известны угрожающие жизни последствия интратекального введения метотрексата, поэтому в каждом индивидуальном случае необходимо оценивать соотношение риска и ожидаемой пользы от терапии, а также обеспечивать контроль за признаками нейротоксичности (повреждения ЦНС, раздражение мозговых оболочек, временный или постоянный паралич, энцефалопатия). При появлении первых признаков серьезных побочных эффектов препарат следует отменить.
Случаи тяжелых неврологических побочных эффектов от головной боли до паралича, комы и инсульта наблюдались у подростков и молодых пациентов, получавших метотрексат в сочетании с цитарабином.
Особая осторожность нужна при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и метотрексата. В этом контексте при одновременном применении метотрексата (особенно в высоких дозах) и НПВС сообщалось о серьезных побочных явлениях, в том числе смертельные случаи, внезапную тяжелую миелосупрессии, апластической анемией и желудочно-кишечную токсичность.
Применение препарата в высоких дозах . Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, через поведенческие аномалии, локальные сенсомоторные симптомы (включая временную слепоту) и аномальные рефлексы. Точная причина не установлена.
У детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) тяжелая нейротоксичность (повреждение нервной системы) может наблюдаться после лечения метотрексатом в в средних дозах (1 г / м 2 ППТ) обычно она проявляется через обобщенные или частичные эпилептические припадки. В симптоматических пациентов лейкоэнцефалопатия и / или микроангиопатической кальцификация наблюдались во время диагностической визуализации.
В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызвать боль в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезенки в результате разрушения лейкозных клеток).
При проведении терапии с применением метотрексата в высоких дозах необходимо одновременное введение фолиевой кислоты. Концентрация метотрексата в сыворотке крови является важным показателем для определения надлежащей продолжительности введения фолиевой кислоты. Через 48 часов после начала инфузии следует определять остаточный уровень метотрексата. Если остаточный уровень метотрексата является <0,5 мкмоль / л, дальнейшее введение фолиевой кислоты не требуется.
Растворы для инфузий с концентрацией метотрексата 0,1 мг / мл или 3 мг / мл, приготовленные путем разведения метотрексата «Эбеве» 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы, 10% раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рингера, является физически и химически стабильными в течение не менее 24 часов при хранении в защищенном от света месте при температуре 5 ± 3 ° C или комнатной температуре (20-25 ° C).
С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления.
Исследования показали тератогенное действие метотрексата, поэтому применение метотрексата противопоказано в период беременности. У женщин репродуктивного возраста беременность следует исключить надлежащими методами, такими как тест на беременность до начала лечения метотрексатом.
Поскольку метотрексат является генотоксических веществом, всем женщинам, планирующим беременность, рекомендуется обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.
Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее шести месяцев после окончания терапии метотрексатом «Эбеве». Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же беременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска негативного влияния метотрексата на плод.
Метотрексат выводится в материнское молоко, поэтому кормление грудью во время лечения необходимо прекратить.
При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы как утомляемость и спутанность сознания. Метотрексат «Эбеве» оказывает слабая или умеренная неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.
Лечение взрослых и детей с онкологическими заболеваниями
Метотрексат «Эбеве» 100 мг / мл можно вводить путем болезненных инъекций или инфузий. В случае необходимости интратекального, интравентрикулярного, внутримышечного или внутриартериального применения, а также введение низких доз следует применять препараты с концентрацией метотрексата 5 мг / мл или 10 мг / мл.
Дозы определять в зависимости от массы или площади поверхности тела пациента, за исключением случаев интратекального и интравентрикулярного ввода, когда максимальная доза не должна превышать 15 мг, а максимальная рекомендуемая концентрация составляет 5 мг / мл. При наличии у пациента гематологических нарушений или нарушений функции печени или почек дозы необходимо снижать. Высокие дозы (более 100 мг) обычно вводить путем инфузии продолжительностью не более 24 часов. Часть дозы может быть введена путем первоначальной быстрой внутривенной инъекции.
Метотрексат (в виде монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими средствами, гормональной терапией, лучевой терапией и оперативным вмешательством) применять для лечения широкого спектра онкологических заболеваний, поэтому дозы и схемы лечения могут значительно варьировать. После введения метотрексата в дозах более 150 мг / м 2 поверхности тела назначать кальция фолинат для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата. Дозы кальция фолината определять в зависимости от дозы метотрексата. Обычно в течение 12-24 часов вводить до 150 мг кальция фолината в распределенных дозах (путем инъекций, болезненных инъекций, инфузий или перорально), а в последующие 48 часов каждые 6:00 вводить 12-25 мг кальция фолината внутримышечно или внутривенно или принимать по 15 мг перорально. Начинать защитную терапию Кальциумфолинат обычно через 8-24 часа после начала инфузии метотрексата. В случае применения метотрексата в низких дозах (менее 100 мг) может быть достаточно принимать по одной капсуле (15 мг) кальция фолината каждые 6:00 в течение 48-72 часов.
Ниже приведены лишь некоторые из применяемых схем лечения метотрексатом.
Лейкоз.
Неходжкинская лимфома.
Рак молочной железы.
Хориокарцинома.
Лечение пациентов с нарушениями функции почек. Метотрексат «Эбеве» необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозы корректировать в зависимости от клиренса креатинина (клиренс> 50 мл / мин снижать дозу нет необходимости, при клиренсе 20-50 мл / мин дозу снижают на 50%, а при клиренсе <20 мл / мин метотрексат не следует назначать).
Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Метотрексат «Эбеве» необходимо с осторожностью, только в случае крайней необходимости, назначать пациентам со значительными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина> 85,5 мкмоль / л.
Лечение пациентов пожилого возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.
Препарат применять детям, больным острым лимфоцитарный лейкоз и неходжкинская лимфома, только в составе комбинированной терапии. У детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) может наблюдаться тяжелая нейротоксичность после лечения метотрексатом в в средних дозах (1 г / м 2 ППТ) обычно она проявляется через обобщенные или частичные эпилептические припадки. В симптоматических пациентов лейкоэнцефалопатия и / или микроангиопатической кальцификация наблюдались во время диагностической визуализации. Очень осторожно следует применять младенцам, поскольку в них снижены функции печени и почек.
Симптомы передозировки . Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и пищеварительной системы. Симптомами являются лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, мукозит, стоматит, язвенные поражения слизистых оболочек полости рта, тошнота, рвота, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Имеются сообщения о летальный исход для пациентов в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.
Профилактика передозировки . При введении метотрексата в дозе 100 мг / м 2 ППТ, терапию необходимо сопровождать введением кальция фолианта.
Лечение при передозировке . Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.
В случае случайной передозировки кальция фолинат вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равна или выше дозу метотрексата, не позднее чем через 1:00 после применения метотрексата. Затем ввести еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10 -7 моль / л.
В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивании мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшает выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермиттирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью ( «high-flux»).
Частота и тяжесть побочных реакций, как правило, зависят от дозы, способа применения и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций обратимы при их выявлении на ранней стадии. Однако, некоторые из тяжелых побочных реакций, названных ниже, могут в очень редких случаях привести к внезапной смерти.
При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу, если это необходимо, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и принять надлежащие меры (см. Раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического воздействия.
Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, дозолимитирующим токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и длительности применения метотрексата. Воспаление слизистой оболочки возникает примерно через 3-7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникает через 4-14 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами вывода.
Чаще всего сообщается о таких побочных реакциях, как тромбоцитопения, лейкопения, стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота и рвота (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), снижение клиренса креатинина, а также повышение активности печеночных ферментов (АЛТ [GPT ], АСТ [GOT]), щелочной фосфатазы и билирубина.
Значение частоты определены с использованием следующих условий: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: часто - опоясывающий лишай; нечасто - оппортунистические инфекции, которые могут быть летальными в некоторых случаях, включая пневмонию; редко - сепсис очень редко - нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, рассеянный поражения вирусом простого герпеса, сепсис с летальным исходом, цитомегаловирусной инфекции.
Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - злокачественные новообразования; очень редко - синдром лизиса опухоли.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения часто - анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз редко - мегалобластная анемия очень редко - апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия и лимфопролиферативные расстройства.
Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, лихорадка, иммуносупрессия; очень редко - гипогаммаглобулинемия
Нарушение обмена веществ: нечасто - сахарный диабет.
Психические расстройства : нечасто - депрессия редко - колебания настроения, преходящие расстройства чувствительности.
Со стороны нервной системы : часто - головная боль, усталость, сонливость, парестезии нечасто - судороги, энцефалопатия / лейкоэнцефалопатия (в случае парентерального применения), гемипарез, головокружение, спутанность сознания; редко - парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазии, миелопатия (после люмбального применения) очень редко - необычное краниальным сенсорное восприятие, миастения, боль в конечностях, нарушение вкуса, острый асептический менингит с менингизмом; частота неизвестна - увеличение давления спинномозговой жидкости после интратекального введения.
Введение метотрексата может привести к острому энцефалита и острой энцефалопатии с летальным исходом.
Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения (затуманивание зрения, помутнение зрения), тяжелая дизопия неизвестной этиологии очень редко - периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения.
Со стороны сердца : редко - гипотония; очень редко - экссудативный перикардит, тампонада полости перикарда, перикардит.
Со стороны сосудистой системы: нечасто - васкулит (как симптом тяжелой токсичности); редко - тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки и легочную эмболию).
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - легочные осложнения на основе интерстициального пневмонита, альвеолита, которые могут иметь летальный исход (см. Раздел «Особенности применения»); нечасто - легочный фиброз, плеврит, редко -фарингит; очень редко - хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, астмоподибни реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции, пневмоцистная пневмония.
Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень часто - стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, рвота (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата) часто диарея; нечасто - желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит редко - энтерит, гингивит, молотый; очень редко - кровавая рвота; частота неизвестна - неинфекционный перитонит.
Со стороны желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных ферментов (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), щелочной фосфатазы и билирубина нечасто - жировые преобразования печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; редко - гепатотоксичность, острый гепатит очень редко - восстановление хронического гепатита, острый некроз печени, острое заболевание печени, печеночная недостаточность частота
неизвестна - реактивация инфекции гепатита В, усиление инфекции гепатита С.
Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки : часто - экзантема, эритема, зуд нечасто - выпадение волос, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетический сыпь, светочувствительность, крапивница, усиление пигментации кожи, нарушение заживления ран; редко - акне, язвы кожи, синяки, эритема, нодульоз, болезненные эрозии псориаза, усиление пигментации ногтей, онихолизис, увеличение ревматических узлов
очень редко - фурункулез, телеангиэктазия, острая паранихия.
Псориатические поражения могут усиливаться под действием УФ-излучения при одновременном применении метотрексата. Дерматит и солнечные ожоги, вызванные излучением, могут повториться во время применения метотрексата (так называемые реакции памяти).
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия / миалгия, остеопороз редко - перелом в связи с напряжением.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - снижение клиренса креатинина нечасто - тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвой, нарушения мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия редко - гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко - азотемия, гематурия, протеинурия.
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: нечасто - врожденные пороки плода; редко - аборт; очень редко - смерть плода.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - вагинальные язвы и воспаление; редко - нарушение менструального цикла; очень редко - нарушение овогенеза / сперматогенеза, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящая олигоспермия, выделения из влагалища, расстройства цикла, гинекомастия.
Побочные реакции при интратекальном применении метотрексата
Токсичность для ЦНС, возможна после интратекального применения метотрексата, может проявляться по-разному:
Существуют подтверждения того, что сопутствующее черепной облучения и интратекальное применение метотрексата увеличивает частоту лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения метотрексата следует тщательно проверять пациента о возможных признаков нейротоксичности (раздражение мозговых оболочек, преходящий или постоянный паралич, энцефалопатия).
Интратекальное и введение метотрексата может привести к острому энцефалита и острой энцефалопатии с летальным исходом.
Были сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, в которых возникала мозговая грыжа после интратекального применения метотрексата.
Побочные реакции при в применении метотрексата
При в применении метотрексата возможны местные побочные реакции (жжение) или повреждения (формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте введения.
Лекарственный препарат в оригинальной упаковке - 3 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Препарат несовместим с сильными оксидантами и кислотами. При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазина гидрохлорид, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлорид, гепарином, преднизолона натрия фосфат и прометазин гидрохлорид возможно выпадение осадка или помутнения раствора.
По 5 мл (500 мг) или 10 мл (1000 мг), или по 50 мл (5000 мг) во флаконе из прозрачного стекла, закупоренные пробками с каучука и алюминиевыми обжимной колпачками; по 1 флакону в картонной коробке.
По 5 мл (500 мг) в ампуле с янтарного стекла; 5 ампул в картонной коробке.
По 10 мл (1000 мг) в ампуле с янтарного стекла; 1 ампула или 5 ампул в картонной коробке.
По рецепту.
ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ /
EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG.
Мондзеештрассе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия /
Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee, Austria
Людям с нарушением зрения 