действующее вещество : methotrexate;
1 мл раствора содержит 10 мг метотрексата;
вспомогательные вещества : натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор.
Антинеопластичес средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.
Код АТХ L01B A01.
Фармакодинамика. Противовоспалительные препарат для лечения хронических, воспалительных ревматических болезней и полиартритних форм ювенильного идиопатического артрита.
Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, как антиметаболит относится к классу цитотоксических веществ. Он действует путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы, тем самым подавляя синтез ДНК. До сих пор нет четких данных о том, связана ли эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита с противовоспалительным или иммунодепрессивное эффектом, а также как внеклеточные концентрации аденозина способствуют этим эффектам.
Фармакокинетика. Примерно 50% метотрексата связывается в сыворотке с белками плазмы. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматив, которые могут сохраняться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в СМЖ проникает минимальное количество метотрексата. Конечный период полувыведения в среднем составляет 6-7 часов и в зависимости от дозы и состояния пациента может значительно колебаться (3-17 часов). У пациентов с третьей камерой распределения (гидроторакс, асцит) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.
Примерно 10% дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основной метаболит - 7-гидроксиметотрексат.
Выводится главным образом в неизмененном виде, в основном почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в проксимальных канальцах.
Примерно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексат выводятся с желчью. Наблюдается хорошо выраженная энтерогепатическая циркуляция.
У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют нарушения функции печени на выведение препарата.
Метотрексат «Эбеве» предназначается для лечения:
При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды. Для устранения временного жжение можно пользоваться смягчающим кремом для рук. При наличии угрозы абсорбции большого количества метотрексата, независимо от пути абсорбции, необходимо лечение с применением лейковорина. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.
В случае амбулаторного применения не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.
Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксических препараты.
Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя или сопутствующего применения других гепатотоксических препаратов. При лечении метотрексатом пациентов, принимающих другие гепато- и гематотоксических препараты (например лефлуномид, метамизол), необходима особая осторожность. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопенией и гепатотоксических эффектов увеличивается. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретин или Этретинат, увеличивает риск развития гепатотоксичности.
пероральные антибиотики
Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклин, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбируются) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетение бактериального метаболизма.
Антибиотики.
Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и Цефалотин, в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт. Ципрофлоксацин также снижает канальцевую секрецию в почках, поэтому применение метотрексата с этим препаратом должно проходить под наблюдением.
Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и НПВП
Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, вследствие чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированного применения метотрексата в низких дозах и НПВП или салицилатов.
Препараты, действующие неблагоприятно на костный мозг
При одновременном применении препаратов, которые могут вызвать побочные эффекты на костный мозг (такими как сульфонамид, триметроприм / сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.
Препараты, вызывающие дефицит фолатов
При одновременном применении препаратов, вызывающих дефицит фолатов (например сульфаниламидами, триметропримом / сульфаметоксазол), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме.
Другие противовоспалительные препараты
При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.
сульфасалазин
Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может расти частота побочных эффектов), однако во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдаться лишь в редких случаях.
Ингибиторы протонного насоса
При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола или лансопразола) может наблюдаться снижение или задержка почечного клиренса метотрексата. Пантопразол может ингибировать почечной элиминации метаболита 7-гидроксиметотрексат, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. Следует, по возможности, избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы с метотрексатом в высоких дозах. Эти препараты следует с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью.
Напитки, содержащие кофеин, теофиллин
Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин (кофе, сладких напитков, содержащих кофеин, черного чая), а также теофиллин, поскольку эффективность метотрексата может снижаться.
Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксацилином (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой для метотрексата), антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (период полувыведения 5-фторурацила). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях было отмечено значительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщалось о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, опорно-мышечных инфекций и снижением количества тромбоцитов). Одновременное применение лефлуномида может увеличить риск развития панцитопенией. Метотрексат приводит к увеличению уровня меркаптопурином в плазме. Соответственно, при данных комбинациях возможна необходимость коррекции дозы. Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается. Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, противозачаточные средства для приема внутрь, тетрациклин, производные амидопирина, сульфаниламиды и р-аминобензоева кислота вытесняют метотрексат по связям с альбумином сыворотки крови, в результате чего возрастает биодоступность последнего (опосредованное увеличение дозы).
В случае одновременного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.
Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащих фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.
Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего является не прогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.
Колестирамин может усиливать внепочечным выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс печеночной циркуляции.
При применении метотрексата в комбинации с другими лекарственными средствами цитостатического действия следует учитывать замедленное выведение метотрексата.
При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.
Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с миелосупрессией, нарушениями функции почек, язвенной болезнью, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении детей и лиц пожилого возраста. Среди пациентов пожилого возраста были зарегистрированы случаи летальных исходов при случайном введении в течение дня недельной дозы препарата.
При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначают.
При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом следует приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, представляющих угрозу для жизни пациента.
Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов необходимо детально проинформировать о возможных осложнений и рекомендованных мер.
Введение дозами, превышающими 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функций костного мозга.
Следует не допускать попадания метотрексата на кожу и слизистые оболочки. В случае контакта загрязненный участок промыть большим количеством воды.
Рекомендуемые исследования и меры
Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо провести анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, активности печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.
Во время лечения метотрексатом ( в течение двух первых недель - один раз в неделю в течение следующего месяца - каждые две недели, затем, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, - по крайней мере один раз в месяц в течение следующих 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят нижеприведенные исследования:
Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.
Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов . Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При одновременном применении гематотоксических препаратами (например лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга .
Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае каких-либо отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продлен. При применении метотрексата за ревматологическими показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. При такой оценке необходимо дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например тех, которые ранее злоупотребляли алкоголем, в которых устойчиво повышенный уровень активности печеночных ферментов, имеющиеся заболевания печени в анамнезе, наследственные заболевания печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, пациентов с избыточной массой тела, а также тех, которые ранее принимали гепатотоксические препараты или контактировали с гепатотоксичными химическими веществами).
Сообщалось о транзиторное повышение уровня трансаминаз (до 2-3 раз выше верхней границы нормы) в 13-20% пациентов. В случае устойчивого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.
Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать морфологические изменения вследствие гепатотоксического воздействия, то есть даже при нормальных уровнях трансаминаз имеющийся фиброз можно определить только по результатам гистологического анализа или, реже, - имеется цирроз печени.
Необходимы дальнейшие исследования для определения того, является ли серийные биохимические тесты печени или тесты на определение содержания пропептида коллагена ИИИ типа достаточными для своевременного выявления гепатотоксического воздействия. Подобные оценки должны быть дифференцированными, с учетом отсутствия или наличия факторов риска у пациента, таких, например, как злоупотребление в прошлом алкоголем, стойкое повышение содержания печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печени у членов семьи, сахарный диабет, ожирение и предыдущее лечение гепатотоксичными лекарственными средствами или контакт с гепатотоксичными химикатами, или длительная терапия с применением метотрексата или получения этих препаратов совокупными дозами 1,5 г и более. При стойком увеличении активности печеночных ферментов следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или отмены дальнейшей терапии.
Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения не следует без необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной степени ограничить употребление алкоголя. Особенно тщательно контролировать уровень печеночных ферментов нужно у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксических препаратами (в частности лефлуномидом).
Метотрексат может привести к реактивации инфекции гепатита В или ее осложнения, в некоторых случаях с летальным исходом. Некоторые случаи реактивации гепатита В имевших место после отмены метотрексата.
Особая осторожность требуется при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку есть сообщения об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного повышение активности трансаминаз.
Функциональные почечные пробы и исследования мочи. В случае повышения уровня креатинина в сыворотке крови необходимо снизить дозу препарата. В случае повышения уровня креатинина в сыворотке крови до уровня более 2 мг / мл дальнейшую терапию с применением метотрексата проводить не следует. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек возможно повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например пожилых больных). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими выведение метотрексата, оказывают неблагоприятное воздействие на почки (в частности НПЛЗ) или на систему кроветворения. Дегидратация также может усиливать токсическое действие метотрексата. Рекомендовано увеличение щелочности мочи и форсированный диурез.
Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и в случае необходимости назначать соответствующие исследования. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют больного. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с удушьем, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключить инфекционные заболевания. Поражение легких может развиваться при лечении метотрексатом в любых дозах. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда являются полностью обратимыми. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, такие как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходят полностью и наблюдались при применении метотрексата во всех терапевтических дозах (в том числе в низких дозах по 7,5 мг / неделю). В случае заболевания легких, вызванного метотрексатом, следует начать ГКС. В дальнейшем терапия с применением метотрексата не обновляется.
В период терапии с применением метотрексата возможные оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует принимать во внимание возможность наличия плазмоклеточных пневмонии.
Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических текстов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможную активацию. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Метотрексат может повышать риск развития новообразований (преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма ( «третье пространство»), таким как асцит или плевральный выпот, продолжительность периода полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается.
Необходимо устранение плеврального выпота или асцита до начала терапии с применением метотрексата. Нарушения, является причиной обезвоживания организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повышать токсическое воздействие метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать до устранения таких симптомов. Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексата в течение 48 часов после введения, поскольку токсическое воздействие метотрексата может быть необратимым. Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического воздействия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, иначе возможен геморрагический энтерит и летальный исход через перфорацию стенки кишечника.
В случае кровавой рвоты, черного цвета стула или наличии в испражнениях крови дальнейшую терапию следует отменить.
Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность терапии с применением метотрексата.
До начала лечения метотрексатом «Эбеве» необходимо исключить беременность. Метотрексат оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может привести к аборт. В период лечения метотрексатом нарушается сперматогенез и овогенез, что может привести к нарушению фертильности. Эти эффекты обратимы после прекращения терапии препаратом. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Врач должен информировать пациентов репродуктивного возраста и их партнеров о возможном неблагоприятном влиянии метотрексата на плод.
Токсическое воздействие на кожу. В связи с риском развития реакций фототоксично пациентам следует избегать солнечного облучения и посещений солярия. Серьезные, иногда с летальным исходом, кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), отмечались после разового или длительного приема метотрексата.
Хорошо известны угрожающие жизни последствия интратекального введения метотрексата, поэтому в каждом индивидуальном случае необходимо оценивать соотношение риска и ожидаемой пользы от терапии. При появлении первых признаков серьезных побочных эффектов препарат отменяют.
Введение метотрексата может привести к острому энцефалита и острой энцефалопатии с летальным исходом.
Применение препарата в высоких дозах. При проведении терапии с применением метотрексата в высоких дозах необходимо одновременное введение фолиевой кислоты. Концентрация метотрексата в сыворотке крови является важным показателем для определения надлежащей продолжительности введения фолиевой кислоты. Через сорок 8:00 после начала инфузии следует определять остаточный уровень метотрексата. Если остаточный уровень метотрексата является <0,5 мкмоль / л, дальнейшее введение фолиевой кислоты не требуется.
Растворы для инфузий с концентрацией метотрексата 0,1 мг / мл или 3 мг / мл, приготовленные путем разведения метотрексата «Эбеве» 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы, 10% раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рингера, является физически и химически стабильными в течение не менее 24 часов при хранении в защищенном от света месте при температуре 5 ± 3 ° С или при комнатной температуре (20-25 ° С).
С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Исследования показали тератогенное действие метотрексата (пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей), поэтому применение метотрексата противопоказано в период беременности. У женщин репродуктивного возраста беременность следует исключить надлежащими методами, такими как тест на беременность до начала лечения метотрексатом.
Пациентам репродуктивного возраста (и женщинам, и мужчинам) и их партнерам следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее шести месяцев после окончания терапии метотрексатом «Эбеве». Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременела, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного влияния метотрексата на плод.
Поскольку метотрексат является генотоксических веществом, всем женщинам, планирующим беременность, рекомендуется обращаться в центры генетического консультирования, желательно, еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.
Метотрексат выводится в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения необходимо прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как утомляемость и спутанность сознания. Метотрексат «Эбеве» оказывает слабая или умеренная неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.
Лечение больных ревматоидным артритом и псориаз
Лечение метотрексатом «Эбеве» необходимо осуществлять под наблюдением врача-ревматолога или дерматолога, а также терапевта. Препарат вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно.
Дозы для взрослых, больных ревматоидным артритом
Рекомендованная начальная доза - 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно.
Обычно терапевтический эффект проявляется после 4-6 недель терапии. Если после 6-8 недель лечения признаков улучшения, а также признаков токсических эффектов нет, дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю. Обычно оптимальная недельная доза составляет 7,5-15 мг. Не следует превышать максимальную дозу 25 мг в неделю. Если после 8 недель лечения в максимальной дозе эффекта нет, метотрексат следует отменить. В случае достижения желаемого терапевтического эффекта лечение продолжают в минимально возможной эффективной поддерживающей дозе. Оптимальная продолжительность терапии метотрексатом пока не определена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта в течение не менее 2 лет в случае продолжения поддерживающей терапии. После прекращения лечения метотрексатом симптомы болезни могут возвращаться через 3-6 недель.
Дозы для больных псориазом и псориатическим артритом
Рекомендуется пробное парентеральное введение 5-10 мг метотрексата за 1 неделю до начала терапии с целью выявления идиосинкразийних нежелательных эффектов. Рекомендованная начальная доза - 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно. Дозу можно постепенно увеличивать, однако не следует превышать максимальную недельную дозу 30 мг метотрексата. Обычно терапевтический эффект проявляется примерно после 2-6 недель терапии. В случае достижения желаемого терапевтического эффекта лечение продолжают в минимально возможной эффективной поддерживающей дозе.
Дозировка для детей до 16 лет, страдающих полиартритни формы ювенильного идиопатического артрита
Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг / м 2 поверхности тела / неделя. В случае недостаточного действия недельную дозу можно увеличить до 20 мг / м 2 поверхности тела / неделя.
При ювенильном идиопатическом артрите препарат применяют только внутримышечно, так как нет достаточных данных о подкожного и внутривенного применения детям.
Продолжительность и способ применения
Метотрексат «Эбеве» в предварительно заполненных шприцах пригоден для самовведения пациентом. В этом случае рекомендуется проведение инструктажа со стороны врача.
Врач решает вопрос об общей продолжительности лечения.
При переходе от приема до парентерального применения может возникнуть необходимость в снижении дозы через различную биодоступность метотрексата после перорального применения.
Возможно добавление фолиевой кислоты согласно текущим терапевтическими руководствами.
Лечение пациентов с нарушениями функции почек
Метотрексат «Эбеве» необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозу корректируют в зависимости от клиренса креатинина (клиренс> 50 мл / мин снижать дозу нет необходимости, при клиренсе 20-50 мл / мин дозу снижают на 50%, а при клиренсе
Лечение пациентов с нарушениями функции печени
Метотрексат «Эбеве» необходимо с большой осторожностью назначать (если это крайне необходимо) пациентам со значительными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина 85,5 мкмоль / л.
Лечение пожилых пациентов
Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пожилых пациентов.
Дети.
Рекомендации по применению детям приведены в разделе «Способ применения и дозы».
Симптомы передозировки . Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и пищеварительной системы. Симптомами являются лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, мукозит, стоматит, язвенные поражения слизистых оболочек полости рта, тошнота, рвота, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Имеются сообщения о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии
Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.
В случае случайной передозировки кальция фолинат вводят внутривенно или внутримышечно в дозе, равна или выше дозу метотрексата, не позднее чем через час после применения метотрексата. Затем вводят еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10 -7 моль / л.
В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивании мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшает выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермиттирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью ( «high-flux»).
У пациентов с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиевой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление слизистой оболочки полости рта, выпадение волос и увеличение уровня печеночных ферментов), см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Перед применением продуктов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина B 12 , поскольку фолиевая кислота может маскировать существующий дефицит витамина В 12 , особенно у взрослых старше 50 лет.
Частота и тяжесть побочных реакций, как правило, зависят от дозы, способа применения и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим постоянный надзор со стороны врача. Большинство побочных реакций обратимы, в случае выявления на ранней стадии. Однако, некоторые из тяжелых побочных реакций, названных ниже, могут редко привести к внезапному летательного последствия.
При возникновении побочных реакций в зависимости от тяжести и интенсивности следует уменьшить дозу, если это необходимо или прекратить терапию и принять надлежащие меры (см. Раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, с тщательной оценкой необходимости терапии и повышенной бдительностью через возможен рецидив токсического воздействия.
Частоту нижеперечисленных побочных реакций определены следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: нечасто - опоясывающий лишай; редко - сепсис очень редко - гепатит вызванный вирусом простого герпеса, частота неизвестна - оппортунистические инфекции, которые могут быть летальными, включая сепсис с летальным исходом, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, цитомегаловирусной инфекции включая пневмонию, реактивация инфекции гепатита В и осложнения гепатита С.
Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - злокачественные новообразования, которые уменьшались в ряде случаев после прекращения лечения метотрексатом.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия нечасто - панцитопения, снижение гемопоэза, агранулоцитоз редко - мегалобластная анемия очень редко - апластическая анемия, тяжелые формы миелосупрессии; частота неизвестна - лимфаденопатия и лимфопролиферативные расстройства, частично обратно, эозинофилия, нейтропения.
Первыми признаками таких угрожающих жизни реакций могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистых оболочек ротовой полости, гриппоподобный синдром, усталость, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. При значительном снижении содержания форменных элементов крови дальнейшую терапию с применением метотрексата следует отменить немедленно.
Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, анафилактический шок очень редко - гипогаммаглобулинемия; частота неизвестна - аллергический васкулит, лихорадка (необходимо уточнение по бактериальной или грибковой септицемии), иммуносупрессия
Нарушение обмена веществ: нечасто - диабетчний метаболический синдром.
Психические расстройства : нечасто - депрессия редко - колебания настроения, преходящие расстройства чувствительности.
Со стороны нервной системы : часто - головная боль, усталость, сонливость, парестезии нечасто - судороги, энцефалопатия / лейкоэнцефалопатия (в случае парентерального применения), гемипарез, головокружение, спутанность сознания; редко - парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазии; очень редко - миастения, боль в конечностях, нарушение вкуса (металлический привкус), менингизм (паралич, рвота), острый асептический менингит.
Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения (затуманивание зрения, помутнение зрения), тяжелая дизопия неизвестной этиологии очень редко - конъюнктивит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы : редко - гипотония; очень редко - перикардит, тампонада перикарда, экссудативный перикардит.
Со стороны сосудистой системы: нечасто - васкулит (как симптом тяжелой токсичности); редко - тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки и легочную эмболию).
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - легочные осложнения, вызванные интерстициальный пневмонит, альвеолитом, которые могут иметь летальный исход (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом) нечасто - легочный фиброз, плеврит; редко - фарингит, остановка дыхания; очень редко - пневмоцистная пневмония, одышка, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень часто - анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, воспаление и язвы в полости рта и глотке (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата, часто - диарея (в частности, в течение первых 24 -48 часов после введения метотрексата) часто - желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит, редко - энтерит, гингивит, молотый, очень редко - рвота кровью, частота неизвестна - неинфекционный перитонит.
Со стороны желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных ферментов (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), щелочной фосфатазы и билирубина нечасто - жировые преобразования печени, хронический фиброз печени и цирроз печени (в этих случаях часто, несмотря на постоянное наблюдение, отмечаются нормальные значения печеночных ферментов) снижение сывороточного альбумина; редко - гепатотоксичность, острый гепатит очень редко - острый некроз печени частота неизвестна - печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей : часто - экзантема, эритема, зуд нечасто - крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, алопеция, нодульоз, болезненные эрозии псориатического налета; сильные токсические реакции: герпетиформный кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) редко - усиление изменений пигментации ногтей, акне, петехии, синяки, эритема, кожные эритематозные высыпания; очень редко - фурункулез, телеангиэктазия, острая паранихия; частота неизвестна - ухудшение заживления ран.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия / миалгия, остеопороз редко - перелом в связи с напряжением.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - цистит с язвой (возможно с гематурией) редко - азотемия; очень редко - протеинурия.
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: нечасто - врожденные пороки плода; редко - викедень; очень редко - летальный исход для плода.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - вагинальные язвы и воспаление; редко - олигоспермия и расстройства менструального цикла, которые проходят при завершении лечения; очень редко - нарушение овогенеза, сперматогенеза, потеря либидо, импотенция, бесплодие, выделения из влагалища.
Нарушение общего и нарушения, возникающие в месте введения нечасто - при в применении метотрексата возможны местные побочные реакции (жжение) или повреждения (формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте введения очень редко - лихорадка, при подкожном введении метотрексата отмечена хорошая местная переносимость. До сих пор наблюдались только незначительные местные кожные реакции, количество которых уменьшается в ходе лечения.
Побочные реакции, которые наблюдались при обычно высоких дозах метотрексата при онкологических заболеваниях, включают: нечасто - тяжелая нефропатия, почечная недостаточность очень редко - необычная чувствительность в черепной области, преходящая слепота / потеря зрения.
2 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Поскольку исследования совместимости не проводились, это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
По 0,75 мл (7,5 мг), по 1 мл (10 мг), по 1,5 мл (15 мг), по 2 мл (20 мг) в предварительно заполненном шприце. По 1 или по 5 предварительно заполненных шприцев в картонной коробке вместе со стерильной инъекционной иглой и салфетками.
По рецепту.
ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ /
EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG
Мондзеештрассе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия /
Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee, Austria
Людям с нарушением зрения 