действующие вещества: 1 флакон содержит имипенема моногидрата 530 мг эквивалентно 500 мг имипенема и циластатина натрия 530 мг эквивалентно 500 мг циластатина;
вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат.
Порошок для приготовления раствора для инфузий.
Антибактериальные средства для системного применения. Имипенем и ингибитор фермента.
Код АТХ J01D H51.
Полимикробной и смешанные аэробно-анаэробные инфекции, первичная терапия, предшествует определению микроорганизма-возбудителя.
Инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами:
профилактика
Для предотвращения возникновения некоторых послеоперационных инфекций у больных, подвергающихся хирургическому вмешательству, что сопровождается инфицированием или его риском.
Повышенная чувствительность к имипенему, циластатина натрия или другим β-лактамным антибиотикам (например пенициллины, цефалоспорины), или к любому из компонентов препарата.
Суточную дозу и способ введения препарата определяют в пересчете на имипенем, принимая во внимание тип или степень тяжести инфекции; дозу делят на несколько равных введений, учитывая степень чувствительности возбудителя (-ов), состояние функции почек и массу тела пациента.
Лечение: схема дозирования для взрослых с нормальной функцией почек
Дозы, приведенные в таблице 1, назначают пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 70 мл / мин / 1,73 м 2 ) и массой тела не менее 70 кг. Дозу следует снизить для пациентов с клиренсом креатинина £ 70 мл / мин / 1,73 м 2 (см. Таблицу 2) и / или с массой тела менее 70 кг. Уменьшение дозы в зависимости от массы тела особенно важно для пациентов со значительно меньше 70 кг массой тела и / или умеренной / тяжелой формой нарушения функции почек.
Большинство инфекций поддается лечению при суточной дозе 1-2 г (имипенема), разделенной на 3-4 введения. При лечении инфекций средней степени тяжести возможен также режим дозирования 1 г (имипенема) дважды в сутки. В случае инфекций, вызванных менее чувствительными организмами, суточную дозу препарата можно увеличить до максимальной - 4 г (имипенема) в сутки или 50 мг / кг в сутки, в зависимости от того, какая меньше.
Каждую дозу, не превышающую 500 мг (имипенема) препарата для внутривенного применения, следует вводить в течение 20-30 мин. Каждую дозу, превышающую 500 мг (имипенема) следует вводить в течение 40-60 мин. Если у пациента во время инфузии появляется тошнота, необходимо снизить скорость введения препарата.
Таблица 1
Кратность дозирования для взрослых пациентов с нормальной функцией почек и массой тела 70 кг и более *
* Для пациентов с массой тела менее 70 кг дозу следует пропорционально снижать.
Учитывая высокую противомикробное эффективность препарата не рекомендуется превышать суточную дозу 50 мг / кг в сутки или 4 г в сутки, в зависимости от того, какая из них меньше. Однако больным с кистозным фиброзом и нормальной функцией почек назначают в дозе до 90 мг / кг в сутки, разделенную на несколько введений, при условии, что доза не превышает 4 г в сутки.
Препарат успешно применяют в качестве монотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями с ослабленным иммунитетом при подтвержденных или подозреваемых инфекциях, таких как сепсис.
Лечение дозы для взрослых с нарушением функции почек
Чтобы определить пониженную дозу для взрослых пациентов с нарушением функции почек, необходимо:
1. Выбрать общую суточную дозу из таблицы 1, принимая во внимание характеристики инфекции.
Подобрать необходимый режим ввода пониженной дозы с таблицы 2, учитывая выбранную суточную дозу из таблицы 1 и показатели клиренса креатинина пациента (продолжительность проведения инфузии указана выше в разделе « Лечение схема дозирования для взрослых с нормальной функцией почек» ).
Таблица 2
Схема снижения доз препарата для взрослых больных с нарушением функции почек и массой тела 70 кг и более *
При применении в дозе 500 мг у пациентов с клиренсом креатинина 6-20 мл / мин / 1,73 м 2 значительно возрастает риск возникновения судорог.
Препарат для внутривенного введения не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина £ 5 мл / мин / 1,73 м 2 , если в течение ближайших 48 часов им не проводить гемодиализ.
гемодиализ
Для лечения пациентов, у которых клиренс креатинина £ 5 мл / мин / 1,73 м 2 и находящихся на гемодиализе, применяют дозы, рекомендованные пациентам с клиренсом креатинина 6-20 мл / мин / 1,73 м 2 (см. Раздел « лечение дозы для взрослых с нарушением функции почек »).
Как имипенем, так и циластатин выводятся в течение проведения гемодиализа. Пациенту необходимо ввести препарат сразу же после сеанса гемодиализа и дальше вводить каждые 12:00 после его окончания. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, особенно те, в которых основным заболеванием является заболевание ЦНС, требуют внимательного наблюдения; назначать таким пациентам рекомендуется только при условии, что ожидаемый эффект превышает возможный риск возникновения судорог (см. раздел «Особенности применения»).
На сегодня недостаточно данных по применению препарата у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, поэтому не рекомендуется применять его для лечения этой категории пациентов.
Уровень креатинина и азота мочевины крови могут недостаточно точно отражать состояние функции почек у пациентов пожилого возраста. У таких пациентов для надлежащего подбора дозы предлагается определять клиренс креатинина.
Профилактика дозы для взрослых
Для профилактики послеоперационных инфекций взрослым следует вводить 1000 мг препарата во время вводной анестезии и 1000 мг - через 3:00. В случае хирургического вмешательства с высокой степенью риска (например, при операции на ободочной или прямой кишке) можно назначать две дополнительные дозы по 500 мг через 8 и 16 часов после первой.
Недостаточно данных, на основе которых можно было бы рекомендовать дозирования для профилактического применения препарата пациентам с клиренсом креатинина £ 70 мл / мин / 1,73 м 2 .
Лечение : дозы для детей (в возрасте от 3 месяцев)
Для детей рекомендуется следующая схема дозирования
Общая суточная доза не должна превышать 2 г.
Не рекомендуется применять препарат детям в возрасте до 3 месяцев или с нарушенной функцией почек (креатинин сыворотки крови> 2 мг / дл) из-за недостатка клинических данных.
Препарат не рекомендуется применять для лечения менингита. При подозрении на менингит следует назначать соответствующие антибиотики.
Препарат можно применять для лечения сепсиса у детей при отсутствии у них подозрения на менингит.
Приготовление раствора для внутривенного введения.
Препарат для внутривенной инфузии выпускается в виде стерильного порошка во флаконах, содержащих 500 мг имипенема и 500 мг циластатина.
В состав препарата в качестве буфера входит натрия гидрокарбонат, который обеспечивает получение раствора с рН от 6,5 до 8,5. Эти изменения рН не имеют существенного значения, если растворы готовятся и хранятся в соответствии с приведенными указаниями. В препарате для внутривенного применения (500 мг) содержится 37,5 мг натрия (1,6 мэкв).
Стерильный порошок Миксацил следует разводить так, как это указано в таблице 3. Полученный раствор следует встряхивать до образования прозрачной жидкости. Различия в цвете раствора, от бесцветного до желтого, не влияют на активность препарата.
Таблица 3
Приготовление раствора во флаконах объемом 20 мл.
Содержимое флакона нужно суспендировать и довести до 100 мл соответствующим раствором для инъекций.
Рекомендуется добавить примерно 10 мл соответствующего раствора для инфузий (0,9% раствора хлорида натрия или стерильной воды для инъекций) во флакон. Хорошо встряхнуть и перенести суспензию, образовавшуюся в емкости с раствором для инъекций.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: суспензия не готов раствора для инфузий.
Повторить процедуру, добавив вновь 10 мл раствора для инфузий для того, чтобы все содержимое флакона перешел к раствора для инфузий. Образовавшуюся смесь, нужно встряхивать, пока она не станет прозрачной.
Растворы хранят при комнатной температуре (25 ° С) в течение 4:00 или при температуре не выше 4 ° С в течение 24 часов.
Препарат в целом хорошо переносится. Побочные реакции редко требуют прекращения лечения и, как правило, являются умеренными и преходящими; серьезные побочные реакции возникают редко. Чаще всего возникают местные побочные реакции.
О нижеприведенные побочные эффекты сообщалось во время проведения клинических исследований и в течение постмаркетингового спостреження.
Реакции в месте введения: эритема, боль и затвердевания в месте введения препарата, тромбофлебит.
Инфекции и инвазии: суперинфекция, вызванная Candida или Stenotrophomonas maltophilia .
Со стороны кожи: сыпь, зуд, крапивница, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (редко), эксфолиативный дерматит (редко), кандидоз, лихорадка (включая лихорадку, вызванную медикаментами), анафилактические реакции.
Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диарея, окрашивание зубов и / или языка. Как и при применении многих других антибиотиков широкого спектра действия, сообщалось о псевдомембранозный колит.
Со стороны крови: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, включая агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, снижение уровня гемоглобина, панцитопения и увеличение протромбинового времени. У некоторых пациентов может отмечаться прямая положительная реакция Кумбса.
Со стороны пищеварительной системы: повышение уровня трансаминаз, билирубина и / или щелочной фосфатазы сыворотки крови печеночная недостаточность (редко), гепатит (редко) и фульминантной гепатит (очень редко). Со стороны мочевыделительной системы: олигурия / анурия, полиурия, острая почечная недостаточность (редко). Трудно оценить, влияет препарат на функцию почек, поскольку одновременно существуют, как правило, другие факторы, способствующие нарушению функции почек и развития азотемии.
Наблюдалось повышение уровня креатинина сыворотки и азота мочевины крови. Отмечалась изменение цвета мочи. Это не представляет какой-либо угрозы и такую реакцию не следует путать с гематурией.
Со стороны нервной системы / психики: при применении препарата, как и других b-лактамных антибиотиков, наблюдаются побочные эффекты, такие как миоклония, психические отклонения (включая галлюцинации), спутанность сознания и судороги. Парестезии, энцефалопатия. Со стороны органов чувств: снижение слуха, искажение вкусовых ощущений. Пациенты с гранулоцитопенией
Вызванные применением препарата тошнота и / или рвота возникают чаще у больных с гранулоцитопенией, чем без нее.
Есть специфической информации по лечению при передозировке препаратом. Препарат удаляется путем гемодиализа. Однако эффективность этой процедуры при передозировке не установлена.
Лечение: симптоматическая терапия.
Беременность.
Применение препарата для лечения беременных должным образом не изучено, поэтому назначать его во время беременности можно только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Период кормления грудью.
Имипенем был обнаружен в грудном молоке. В случае необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.
Поскольку недостаточно клинических данных, не рекомендуется применять препарат детям в возрасте до 3 месяцев и детям с нарушением функции почек (креатинин сыворотки> 2 мг / дл).
Известны некоторые клинические и лабораторные данные, которые указывают на частичную перекрестную аллергенность препарата и других b-лактамных антибиотиков, пенициллинов и цефалоспоринов. Тяжелые реакции (включая анафилаксии) наблюдаются при применении большинства b-лактамных антибиотиков. Перед началом терапии препаратом следует тщательно изучить анамнез больного на наличие реакции гиперчувствительности к b-лактамным антибиотикам. Если во время применения препарата развилась аллергическая реакция, препарат следует отменить и принять соответствующие меры.
Развитие псевдомембранозного колита был зарегистрирован как осложнение при применении почти всех антибиотиков; формы его могут быть от легких к таким, которые угрожают жизни. Поэтому антибиотики необходимо с осторожностью назначать больным, в анамнезе которых являются желудочно-кишечные заболевания, особенно колиты. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита, когда у больного во время лечения антибиотиками развивается диарея. Несмотря на существующие данные исследований, которые указывают на то, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является первоочередной причиной колита, связанного с применением антибиотиков, не следует упускать из виду и другие возможные факторы.
Центральная нервная система
Как и при терапии антибиотиками группы β-лактамов, при применении препарата описаны такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как миоклония, спутанность сознания или судороги, особенно при превышении рекомендуемых доз и в зависимости от функции почек и массы тела. Обычно подобные расстройства отмечались у пациентов с поражением ЦНС (травмами головного мозга или приступами судорог в анамнезе) и / или у пациентов с нарушенной функцией почек, в которых возможна кумуляция препарата в организме. В связи с этим, особенно в вышеупомянутых больных, крайне необходимо строго придерживаться рекомендуемых доз и лечебного режима. Терапию противосудорожными препаратами нужно продолжить больным с судорогами в анамнезе.
Если в процессе лечения возникают фокальный тремор, миоклония или судорожные припадки, пациенты должны пройти неврологическое обстеженння с назначением противосудорожной терапии, если к этому она не была назначена. Если симптомы нарушений со стороны ЦНС сохраняются, дозу препарата следует уменьшить или совсем отменить препарат.
Препарат показан для лечения пациентов с клиренсом креатинина £ 5 мл / мин / 1,73 м 2 , за исключением тех случаев, когда через 48 часов должна проводиться гемодиализ. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, препарат рекомендуется только тогда, когда положительные результаты лечения превышают потенциальный риск развития судорог.
Учитывая риск возникновения побочных явлений, как миоклония, галлюцинации, спутанность сознания и судороги, следует избегать управления автотранспортом и работы с механизмами при применении препарата.
У больных, получавших ганцикловир вместе с препаратом для внутривенного применения, отмечались генерализованные судороги. Эти препараты можно применять совместно, только если ожидаемая польза от применения препарата превышает возможный риск.
Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в плазме крови при одновременном применении с карбапенемами, а в некоторых случаях сообщалось о внезапных судороги. При совместном применении имипенема с вальпроевой кислотой нужно тщательно контролировать уровень вальпроевой кислоты в плазме крови.
Фармакодинамика. Препарат показан для лечения смешанных инфекций, вызванных чувствительными к нему штаммами аэробных и анаэробных бактерий. Большинство из этих смешанных инфекций связаны с заражением фекальной флорой или флорой, влагалища, кожи или ротовой полости. Bacteroides fragilis - анаэробный патоген, что чаще всего встречается при таких смешанных инфекциях и есть конечно устойчивым к аминогликозидам, цефалоспоринам и пенициллинам. Однако Bacteroides fragilis является, как правило, чувствительным к препарату.
Препарат обнаружил эффективность при лечении многих инфекций, вызванных аэробными и анаэробными грамположительными и грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам, в том числе и к цефазолина, цефоперазона, цефалотину, цефокситина, цефотаксима, моксалактаму, цефамандола, цефтазидима и цефтриаксона. Большое количество инфекций, обусловленных устойчивыми к аминогликозидам (гентамицин, амикацина, тобрамицину) и / или пенициллинов (ампициллина, карбенициллина, пенициллина-G, тикарциллину, пиперациллина, азлоциллина, мезлоциллином) возбудителями, также поддается лечению препаратом.
Препарат показан для лечения менингита.
Препарат состоит из двух компонентов: имипенема, первого представителя нового класса b-лактамных антибиотиков - тиенамицина, и циластатина натрия, особого ингибитора фермента, блокирует метаболизм имипенема в почках и значительно повышает концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Весовое соотношение имипенема и циластатина натрия в препарате составляет 1: 1.
Класс тиенамицинових антибиотиков, к которому принадлежит имипенем, характеризуется широким спектром мощной бактерицидного действия, чем любой из изученных антибиотиков.
Препарат является мощным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерии и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных патогенных микроорганизмов.
Препарат вместе с новейшими цефалоспоринами и пенициллинами имеет широкий спектр действия видностно грамотрицательных видов, но его выдающимся чертой является высокая активность в отношении грамположительных видов, ранее наблюдалась только в b-лактамных антибиотиков узкого спектра. Спектр активности препарата охватывает Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Bacteroides fragilis , разнообразную по составу и проблемную в клиническом плане группу возбудителей, устойчивых, как правило, к другим антибиотикам.
Препарат устойчив к разрушению b-лактамаз бактерий, за счет чего он эффективен против большого количества микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, виды Serratia и Enterobacter, которые являются от природы устойчивыми к большинству b-лактамных антибиотиков.
Антибактериальный спектр препарата шире, чем любого другого из уже известных антибиотиков, и охватывает все клинически важные патогенные микроорганизмы. К микроорганизмам, по которым препарат обычно эффективен in vitro , относятся:
грамотрицательные аэробные бактерии: виды Achromobacter , виды Acinetobacter (ранее Mima-Herellea ), Aeromonas hydrophila , виды Alcaligenes , Bordetella bronchicanis , Bordetella bronchiseptica , Bordetella pertussis , Brucella melitensis , Burkholderia pseudomallei (ранее Pseudomonas pseudomallei ), Burkholderia stutzeri (ранее Pseudomonas stutzeri ), виды Campylobacter, виды Capnocytophaga , виды Citrobacter , Citrobacter koseri (ранее Citrobacter diversus), Citrobacter freundii , Eikenella corrodens , виды Enterobacter , Enterobacter aerogenes , Enterobacter agglomerans , Enterobacter cloacae , Escherichia coli , Gardnerella vaginalis , Haemophilus ducreyi , Haemophilus influenzae (включая b- лактамазопродуцирующие штаммы), Haemophilus parainfluenzae , Hafnia alvei , виды Klebsiella , Klebsiella oxytoca , Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, виды Moraxella, Morganella morganii (ранее Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы), Neisseria meningitidis, виды Pasteurella, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, виды Proteus, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, виды Providencia, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri ), Providencia stuartii, виды Pseudomonas * Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Pseudomonas aeruginosa, виды Salmonella, Salmonella typhi, виды Serratia , Serratia proteamaculans (ранее Serratia liquefaciens ), Serratia marcescens, виды Shigella, виды Yersinia (ранее Pasteurella ), Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis, * Stenotrophomonas maltophilia (ранее Xanthomas maltophilia, ранее Pseudomonas maltophilia ) и штаммы Burkholderia cepacia (ранее Pseudomonas cepacia ) в целом нечувствительны по препарата
грамположительные аэробные бактерии: виды Bacillus, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, виды Nocardia, виды Pediococcus, Staphylococcus aureus (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus группы С, Streptococcus группы G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans Streptococci (включая α- и γ-гемолитические штаммы), Enterococcus faecium и некоторые устойчивые к метициллину стафилококки нечувствительны к препарату
грамотрицательные анаэробные бактерии: виды Bacteroides, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovalus, Bacteroides thelaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, виды Fusobacterium, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica (ранее Bacteroides asaccharolyticus ), Prevotella bivia (ранее Bacteroides bivius ), Prevotella disiens (ранее Bacteroides disiens ), Prevotella intermedia (ранее Bacteroides intermedius ), Prevotella melaninogenica (ранее Bacteroides melaninogenicus ), Veilonella spp. ;
грамположительные анаэробные бактерии: виды Actinomyces , виды Bifidobacterium , виды Clostridium, Clostridium perfringens, виды Eubacterium, виды Lactoballus, виды Mobiluncus, Microaerophilic streptococcus, виды Peptococcus, виды Peptostreptococcus, виды Propionibacterium (включая P. acnes )
другие: Mycobacterium fortuitum , Mycobacterium smegmatis, испытания in vitro свидетельствуют, что имипенем действует синергически с аминогликозидами в отношении некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокинетика.
У здоровых добровольцев инфузия препарата в дозе 500 мг в течение 20 мин приводила к пиковым уровням в плазме имипенема от 21 до 58 мкг / мл. Период полувыведения имипенема из плазмы крови составлял 1:00. Примерно 70% примененного антибиотика проявляли в неизмененном виде в моче в течение 10:00, и последующего выведения препарата с мочой не наблюдалось. При применении препарата по схеме каждые 6:00 не наблюдалось накопление имипенема в плазме или моче у пациентов с нормальной функцией почек. Совместное применение препарата и пробенецида приводило к минимальному повышению уровня в плазме и полувыведения имипенема из плазмы крови. При применении отдельно имипенем метаболизируется в почках дегидропептидазы-И. Индивидуальное восстановление в моче было в диапазоне от 5 до 40%, в среднем в нескольких исследованиях - 15-20%. Связывание имипенема с протеинами сыворотки крови человека составляет примерно 20%.
Циластатин - специфический ингибитор фермента дегидропептидазы-И, он эффективно подавляет метаболизм имипенема, поэтому одновременное применение имипенема и циластатина позволяет достичь терапевтических антибактериальных уровней имипенема в моче и плазме. Пиковые уровни в плазме циластатина после 20-минутной инфузии препарата в дозе 500 мг находились в диапазоне от 21 до 55 мкг / мл. Период полувыведения циластатина из плазмы крови составляет примерно один час. Примерно 70-80% дозы циластатина течение 10:00 после применения выводится в неизмененном виде с мочой. После этого циластатин не выявлялся в моче. Примерно 10% проявляли в виде метаболита N-ацетил, которое оказывает угнетающее действие по дегидропептидазы, сравнимую с таковой материнского препарата. Совместное применение препарата и пробенецида приводит к увеличению вдвое уровня в плазме и периода полувыведения циластатина, но не оказало влияния на выведение с мочой циластатина. Связывания циластатина с белками плазмы крови человека составляет примерно 40%.
гигроскопичен порошок от белого до желтовато-белого цвета.
ВНИМАНИЕ: препарат для внутривенного введения химически несовместим с лактата (солями молочной кислоты) и не должен распространяться растворителями, в состав которых они входят. Несмотря на это, препарат можно вводить через ту же внутривенную систему, через которую осуществляется инфузия растворов лактата.
Препарат для внутривенного введения нельзя смешивать с другими антибиотиками.
2 года.
Не требует специальных условий хранения.
После вскрытия / растворения: не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Во флаконе из стекла емкостью 20 мл или 100 мл, закупоренной резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком. По 5 флаконов (емкостью 20 мл) или по 1 флакону (емкостью 100 мл) в пачке из картона.
По рецепту.
Алвоген ИПКо С.ар.л.
5, Руе Хайенхафф, L-1736, Зеннингерберг, Люксембург.
Хоспира ЮК Лимитед.
Квинсвей, Лимингтон Спа, Уорвикшир СV 31 3RW, Великобритания.
Людям с нарушением зрения 