Состав:
действующее вещество: монтелукаст натрия (montelukast sodium);
1 таблетка содержит монтелукаст натрия 4,16 мг в пересчете на монтелукаст 4 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннит (Е 421), кросповидон, железа оксид красный (E 172), гидроксипропилцеллюлоза, динатрия эдетат, ароматизатор вишневый, аспартам (Е 951), тальк, магния стеарат.
Лекарственная форма
Таблетки жевательные.
Основные физико-химические свойства: светло-розовые, овальные, двояковыпуклые таблетки.
Фармакологическая группа
Противоастматические средства. Селективные и перорально активные блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Код ATX R03D C03.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Цистеинилллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) – мощные эйкозаноиды воспаления, высвобождающиеся из разных клеток, включая ячеистые клетки и эозинофилы. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и отвечают за реакцию бронхоспазма, выделение мокроты, проницаемость сосудов и увеличение количества эозинофилов. CysLTs коррелированы с патофизиологией астмы и аллергических ринитов. При аллергических ринитах цистеиниллейкотриены высвобождаются из назальной слизи после воздействия аллергена в течение ранней или поздней фазы реакции и ассоциируются с симптомами аллергического ринита. При интраназальной пробе CysLT было продемонстрировано увеличение резистентности дыхательных носовых путей и симптомов назальной обструкции.
Монтелукаст – это внутриактивное соединение, связывающееся с CysLT1 рецепторами с высоким сродством и селективностью. Монтелукаст вызывает значительную блокировку цистеиниллейкотриеновых рецепторов дыхательных путей, что было подтверждено его способностью ингибировать бронхоконстрикцию у пациентов с бронхиальной астмой, вызванной вдыханием LTD4.
Монтелукаст ингибирует бронхоконстрикцию благодаря ингаляционному LTD4 даже в дозе до 5 мг. Бронходилатация наблюдается в течение 2 часов после приема внутрь. Эффект бронходилатации, вызванный β-агонистом, добавляется к эффекту, вызванному монтелукастом. Лечение монтелукастом ингибировало раннюю и позднюю фазы бронхоконстрикции благодаря воздействию на антигены. Лечение монтелукастом существенно снижало количество эозинофилов в дыхательных путях (при измерении в мокроте). Также монтелукаст снижает количество эозинофилов у взрослых и детей от 2 до 14 лет в периферической крови и улучшает клинический контроль астмы.
В исследовании с участием детей в возрасте от 2 до 5 лет монтелукаст в дозе 4 мг улучшал дневные симптомы (включая кашель, хрипы, затруднение дыхания и ограничение активности) и ночные симптомы, а также снижал частоту использования β-агонистов при необходимости и неотложного применения корты. ухудшении течения астмы. Пациенты, применявшие монтелукаст, имели большее количество дней без проявлений астмы.
В исследовании с участием детей от 2 до 5 лет с астмой легкой степени и эпизодическими обострениями монтелукаст в дозе 4 мг уменьшал годовую частоту эпизодов обострения астмы.
В исследовании с участием детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет с интермиттирующей (но не персистирующей) астмой не наблюдалось выраженного различия у пациентов, получавших лечение монтелукастом в дозе 4 мг, и получавших плацебо относительно количества эпизодов переходящих астмы. в приступ астмы (определен как эпизод астмы, требующий внепланового посещения врача, пункта неотложной помощи или больницы; или лечения с применением пероральных, внутривенных или внутримышечных кортикостероидов).
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Монтелукаст быстро и почти полностью абсорбируется после приема внутрь. После приема натощак таблеток жевательных по 4 мг детям в возрасте от 2 до 5 лет, C max достигается через 2 часа после приема. Значение C max на 66% выше, а C min ниже, чем у взрослых, принимавших таблетки по 10 мг.
Распределение.
Более 99% монтелукаста связывается с протеинами плазмы крови. Равновесный объем распределения монтелукаста в среднем составляет 8-11 л. Исследования с радиомаркированным монтелукастом определили минимальное распределение через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, концентрации радиомаркированного материала через 24 часа после введения были минимальными во всех других тканях.
Биотрансформация.
Монтелукаст метаболизируется практически полностью. В исследованиях терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии плазмы крови взрослых и детей нельзя было определить. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека определено, что цитохромы P450 3A4, 2A6 и 2C9 вовлечены в метаболизм монтелукаста. На основе дальнейших тестов in vitro на микросомах печени человека, терапевтические концентрации монтелукаста в плазме крови не ингибируют цитохромы P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 или 2D6. Вклад метаболитов в терапевтический эффект монтелукаста минимальный.
Выведение
Плазменный клиренс монтелукаста составляет в среднем 45 мл/мин у взрослых здоровых лиц.
После приема внутрь примерно 86% радиомаркированного монтелукаста выводится с калом в течение 5 дней, менее 0,2% выводится с мочой. Учитывая значение биодоступности и особенности элиминации, можно заключить, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.
Фармакокинетика в разных группах пациентов.
Для пациентов пожилого возраста, а также пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Поскольку Монтелукаст и его метаболиты почти полностью элиминируются с желчью, коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек. Данных по характеру фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью нет.
Фармакокинетические исследования у взрослых и детей демонстрируют, что профили концентрации таблеток жевательных по 4 мг у детей в возрасте 2-5 лет и таблеток жевательных по 5 мг у детей в возрасте 6-14 лет аналогичны профилю концентрации для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, назначенных детям старше 15 лет и взрослым.
При приеме больших доз монтелукаста (более терапевтической в 20-60 раз) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. При приеме терапевтических доз (10 мг один раз в день) этот эффект не наблюдался.
Показания
Детям от 2 до 5 лет
Противопоказания
Гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу.
Детский возраст до 2-х лет.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Монтелукаст можно использовать вместе с другими препаратами для профилактики и хронического лечения астмы. В исследованиях лекарственных взаимодействий рекомендованная клиническая доза монтелукаста не оказывала клинически важного влияния на фармакокинетику таких препаратов: теофиллин, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.
Площадь под кривой «концентрация времени» (AUC) для монтелукаста снижалась примерно на 40 % у лиц, одновременно принимавших фенобарбитал. Монтелукаст метаболизируется CYP 3A4, 2С8 и 2С9, поэтому необходимо соблюдать меры предосторожности, особенно для детей, если его назначать одновременно с индукторами CYP 3A4, 2С8 и 2С9, такими как фенитоин, фенобарбитал и рифампицин.
В исследованиях in vitro было показано, что монтелукаст является сильным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинических исследований лекарственного взаимодействия монтелукаста и розиглитазона (маркерный субстрат, представляющий препараты, первично метаболизированные CYP 2C8) показали, что монтелукаст не ингибирует CYP 2C8 in vivo. Поэтому не ожидается, что монтелукаст значительно изменит метаболизм препаратов, метаболизирующихся этим энзимом (например, паклитаксел, розиглитазон и репаглинид).
Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8, и в меньшей степени – 2С9 и ЗА4. В клиническом исследовании взаимодействия препаратов с участием монтелукаста и гемфиброзила (ингибитор как CYP 2C8 и 2C9) гемфиброзил увеличил системное влияние монтелукаста в 4,4 раза. Обычно коррекция дозы монтелукаста при одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 не требуется, но в этом случае врачу следует учесть возможность увеличения побочных реакций.
На основании исследований in vitro, не предусматриваются клинически значимые лекарственные взаимодействия с менее мощными ингибиторами CYP 2C8 (например, триметоприм). Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, мощным ингибитором CYP 3A4, не привело к значительному увеличению системного воздействия монтелукаста.
Особенности по применению
Пациентов необходимо предупредить, что не следует применять Милукант для лечения острых приступов астмы и нужно держать наготове обычные препараты первой помощи для этих случаев. Если произошел острый приступ, следует использовать ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациенты должны как можно скорее проконсультироваться со своим врачом, если они требуют больше β-агонистов ингаляций короткого действия, чем обычно.
Не следует резко заменять монтелукастом терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидными препаратами. Отсутствуют данные, свидетельствующие о том, что прием пероральных кортикостероидов можно уменьшать при одновременном приеме монтелукаста.
Сообщалось о возникновении психоневрологических реакций у взрослых, подростков и детей, применяющих монтелукаст (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты и врачи должны быть внимательны к психоневрологическим реакциям. Пациентам и/или их наблюдателям следует дать указания о том, чтобы они сообщали своему врачу о возникновении таких реакций. Врачи должны тщательно оценивать риски и преимущества продолжения применения лекарственного средства Милукант, если такие реакции возникают.
В редких случаях у пациентов, лечащихся антиастматическими препаратами, включая монтелукаст, может развиться системная эозинофилия, иногда сопровождающаяся клиническими признаками васкулита – так называемый синдром Чарга – Страуса, состояние, которое лечат системной кортикостероидной терапией. Эти случаи обычно ассоциируются с уменьшением дозы или отменой терапии пероральными кортикостероидами. Не исключена вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут ассоциироваться с развитием синдрома Чарга – Страуса. Поэтому врачей необходимо предупредить о возможности возникновения эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшении легочных симптомов, сердечных осложнений и/или нейропатии у пациентов. Пациентам, у которых развивались вышеупомянутые симптомы, необходимо пройти повторное исследование, а схему лечения следует пересмотреть.
Лечение монтелукастом не изменяет необходимости избегать приема аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств у пациентов с аспирин-чувствительной астмой.
Милукант, жевательные таблетки по 4 мг, содержит аспартам, источник фенилаланина. Это может вредно повлиять на больных фенилкетонурией. Больным фенилкетонурией следует принять во внимание, что 1 таблетка жевательная по 4 мг содержит фенилаланин в количестве, эквивалентном 0,674 мг/дозу.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность.
В исследованиях на животных не было установлено вредного влияния монтелукаста на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.
Ограниченные данные из существующих баз данных беременных не предполагают причинно-следственной связи между монтелукастом и недостатками развития (такими как дефекты конечностей), о которых редко сообщалось в постмаркетинговых исследованиях в мире. Большинство этих женщин принимали и другие препараты от астмы. Причинная связь между этими случаями и приемом монтелукаста не доказана.
По данным опубликованных и ретроспективных когортных исследований с применением монтелукаста беременным женщинам, у которых оценивали значимые врожденные пороки у детей, не установлен риск, связанный с применением лекарственного средства. Проведенные исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и несовместимые группы сравнения.
Назначая Милукант беременным женщинам, необходимо учитывать соотношение пользы/риска.
Кормление грудью.
Исследования на крысах показали, что монтелукаст проникает в грудное молоко.
Нет данных о проникновении Милуканта в грудное молоко кормящих грудью, поэтому необходимо учитывать соотношение польза/риск при назначении препарата Милукант в период кормления грудью.
Фертильность.
В исследованиях на животных монтелукаст не влиял на фертильность или репродуктивную функцию при системном воздействии, что превышало клиническое системное воздействие более чем в
24 раза.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Обычно Милукант не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, но в очень редких случаях отмечали сонливость или головокружение у пациентов, принимавших препарат, поэтому во время приема препарата следует воздерживаться от вождения или другими механизмами.
Способ применения и дозы
Препарат следует применять детям под наблюдением взрослых. Таблетки следует разжевать перед проглатыванием.
Пациентам с астмой и аллергическим ринитом (сезонным и круглогодичным) необходимо принимать 1 таблетку жевательную (4 мг) 1 раз в сутки. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приема следует подбирать индивидуально.
Для лечения астмы доза для детей в возрасте от 2 до 5 лет составляет 1 жевательную таблетку
(4 мг) в сутки, вечером. Милукант следует принимать за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Нет необходимости в коррекции дозы для этой возрастной группы. Препарат Милукант в лекарственной форме таблетки жевательной (4 мг) не рекомендован для детей младше 2 лет.
Общие рекомендации по применению препарата.
Терапевтический эффект Милуканта по контролю за астматическими параметрами наблюдается в течение 1 суток. Пациентам необходимо посоветовать продолжать принимать Милукант, даже если астма под контролем, равно как и в течение периодов обострения астмы.
Корректировать дозы для пациентов с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени не требуется. Нет данных о коррекции дозы для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Дозировка для пациентов мужского и женского пола идентична.
Милукант в качестве альтернативного способа лечения по отношению к низким дозам ингаляционных кортикостероидов при персистирующей астме легкой степени.
Монтелукаст не рекомендуется применять для монотерапии для пациентов с умеренной стойкой астмой. Использование монтелукаста как альтернативы низкодозированным ингаляционным кортикостероидам у детей, больных персистирующей астмой легкой степени, можно рассматривать только для тех пациентов, которые не имели в последнее время серьезных приступов астмы, требующих перорального применения кортикостероидов или тех, которые не могут принимать ингаляционные корты. Персистирующая астма легкой степени определяется как астма с проявлением симптомов чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в сутки, ночными симптомами чаще 2 раза в месяц, но реже 1 раза в неделю и нормальной функцией легких между эпизодами. Если удовлетворительный контроль астмы в дальнейшем не достигнут (обычно в течение 1 месяца), необходимо оценить потребность в дополнительных или других средствах противовоспалительной терапии на основе поэтапной системы терапии астмы. Необходимо периодически оценивать контроль астмы у пациентов.
Профилактика астмы у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет, у которых основным компонентом астмы является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.
Милукант рекомендован пациентам в возрасте от 2 до 5 лет для профилактики бронхоспазма, индуцированного физическими нагрузками, который может быть основным проявлением персистирующей астмы, при которой необходимо применение ингаляционных кортикостероидов.
Состояние пациента необходимо оценивать на 2-4 недели после начала лечения монтелукастом. В случае, если удовлетворительный результат лечения не достигнут, следует принять решение о дополнительном или другом лечении.
Лечение Милукантом по сравнению с другими способами лечения.
В случае, когда лечение Милукантом проводится как дополнительная терапия для лечения ингаляционными кортикостероидами, нельзя резко вводить Милукант вместо ингаляционных кортикостероидов.
Дети
Милукант, таблетки жевательные по 4 мг, предназначен для применения детям от 2 до 5 лет.
Передозировка
Специфической информации по лечению передозировки монтелукаста нет. В исследованиях хронической астмы монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сутки взрослым пациентам в течение 22 недель, а при краткосрочных исследованиях – до 900 мг/сутки в течение примерно 1 недели, клинически значимые побочные реакции отсутствовали.
При постмаркетинговом применении и в клинических исследованиях поступали сообщения об острой передозировке, включая сообщения приема препарата взрослым и детям в дозе, превышающей 1000 мг (приблизительно 61 мг/кг у детей 42 месяца). В большинстве сообщений о случаях передозировки никаких нежелательных явлений не наблюдалось. Чаще проявления побочных эффектов соответствовали профилю безопасности препарата и включали: абдоминальную боль, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность. Лечение симптоматическое. Неизвестно, выводится ли монтелукаст при перитонеальном диализе или гемодиализе.
Побочные эффекты
В общем, Милукант хорошо переносится. При клинических исследованиях продолжительное лечение в разных возрастных группах демонстрирует неизменность профиля безопасности.
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тенденция к усилению кровоточивости, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, эозинофильная инфильтрация печени.
Со стороны психики: нарушение внимания, ухудшение памяти, нарушение сна, в том числе ночные кошмары, бессонница, сомнамбулизм, раздражение, гнев, нетерпение, тревожность, возбуждение, включая агрессивное поведение или враждебность, депрессии, тремор, очень редко – галлюцинации, дезориентация, суицидальные мысли и поведение (проба суицида), дисфемия, обсессивно-компульсивные расстройства.
Со стороны нервной системы: головокружение и вялость, сонливость, парестезия/гипестезия, приступы, головные боли.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовые кровотечения, синдром Чарга – Страуса (СЧС) (см. раздел «Особенности применения»), легочная эозинофилия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышенный уровень трансаминаз сыворотки крови (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы) гепатиты, включая холестатический, гепатоцеллюлярный и смешанного образца, повреждение печени.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: энурез у детей.
Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, гематома, крапивница, зуд, сыпь, узелковая эритема, мультиформная эритема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, включая судороги мышц.
Общие расстройства и состояние участка введения: лихорадка, астения / повышенная утомляемость, дискомфорт, отеки, жажда.
Срок годности
2 года.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 7 таблеток в блистере. По 4 или по 12 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
АО «Адамед Фарма», Польша
Адрес
ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьянице, Польша.
Людям с нарушением зрения 