действующее вещество : тестостерона ундеканоат;
1 ампула или 1 флакон содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата в 4 мл раствора для инъекций (250 мг тестостерона ундеканоата / мл, что соответствует 157,9 мг тестостерона)
Вспомогательные вещества: бензилбензоат, масло касторовое рафинированное.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, свободный от частиц раствор.
Гормоны и их аналоги. Андрогены.
Код АТХ G03B A03.
Фармакодинамика.
Тестостерона ундеканоат является сложным эфиром природного андрогена тестостерона. Активная форма, тестостерон, образуется в результате отщепления боковой цепи.
Тестостерон является важнейшим андрогеном в мужском организме и синтезируется главным образом в яичках и в меньшем количестве - в коре надпочечников.
Тестостерон отвечает за формирование мужских половых признаков во время внутриутробного развития, в раннем детстве, а также в период полового созревания, а затем - за поддержку мужского фенотипа и андрогензависимые функции (например, сперматогенез, придаточкови половые железы). Тестостерон также реализует другие функции - в коже, в тканях опорно-двигательного аппарата, почках, печени, костном мозге и центральной нервной системе.
В зависимости от целевого органа действие тестостерона является главным образом андрогенная (например, простата, семенные пузырьки, придаток яичка) или протеино-анаболическое (мышцы, кости, кроветворная система, почки, печень).
Действие тестостерона в некоторых органах обнаруживается после преобразования в периферических тканях тестостерона в эстрадиол, который затем связывается с рецепторами эстрогенов в ядрах клеток-мишеней (например, гипофиза, жировой ткани, мозга, костей и тестикулярных клеток Лейдига).
Фармакокинетика.
абсорбция
Небидо представляет собой препарат-депо, который вводится и содержит тестостерона ундеканоат; и вследствие этого эффект первого прохождения отсутствует. После инъекции тестостерона ундеканоата в виде масляного раствора данное соединение постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и Ундеканоиновая кислоту. Рост концентрации тестостерона в сыворотке крови относительно базальных показателей может определяться уже на следующий день после инъекции.
распределение
В сыворотке крови мужчин около 98% циркулирующего тестостерона связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) и альбумином. Биологически активной считается только свободная фракция тестостерона. После инфузии тестостерона мужчинам пожилого возраста ожидаемый объем распределения определялся на уровне около 1 л / кг.
метаболизм
Тестостерон, образующийся в результате расщепления эфира тестостерона ундеканоата, метаболизируется и выводится из организма теми же путями, что и эндогенный тестостерон. Ундеканоиновая кислота метаболизируется с помощью b-окисления так же, как и другие алифатические карбоновые кислоты. Главными активными метаболитами тестостерона является эстрадиол и дигидротестостерон.
Выведение
Тестостерон подвергается значительному метаболизму в печени и за ее пределами. После введения обозначенного тестостерона примерно 90% радиоактивности определяется в моче в виде глюкоронидних и сульфатных кислотных конъюгатов, а 6% после прохождения внутрипеченочного циркуляции в кале. Продукты, которые определяются в моче, включают андростерон и этиохоланолон. После введения Небидо скорость полувыведения составляет 90 ± 40 дней.
равновесная концентрация
У мужчин с гипогонадизмом средний показатель C max , что составляет 38 нмоль / л (11 нг / мл) достигался через 7 дней после первой инъекции 1000 мг тестостерона ундеканоата. Вторую инъекцию проводили через 6 недель после первой, при этом наблюдали максимальную концентрацию тестостерона на уровне 50 нмоль / л (15 нг / мл). Следующие три инъекции осуществляли с постоянным интервалом дозирования, составлял 10 недель. Равновесные условия были достигнуты между третьей и пятой инъекциями. Средние значения C max и C min тестостерона в равновесных условиях составляли примерно 37 нмоль / л (11 нг / мл) и
16 нмоль / л (5 нг / мл) соответственно. Средняя интра- и интериндивидуальний вариабельность (коэффициент изменчивости, выраженный в%) значений C min составляли соответственно 22% (диапазон изменчивости: 9-28%) и 34% (диапазон изменчивости: 25-48%).
Заместительная терапия тестостероном у мужчин при гипогонадизме в условиях подтверждения дефицита тестостерона клинически и результатами лабораторных методов исследования.
Андрогензависимые карцинома простаты или рак грудной железы у мужчин; опухоли печени в настоящее время или в анамнезе повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту препарата. При гиперкальциемии, сопровождает злокачественные опухоли.
Не применять женщинам.
Раствор для инъекций должен пройти визуальную проверку перед применением. Разрешается применение только чистых растворов, не содержащих видимых частиц. Это лекарственное средство предназначено исключительно для одноразового применения. Любые неиспользованные остатки препарата необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Инструкции по работе с ампулами с кончиком, что отламывается, и точкой разлома:
Благодаря предварительно нанесенной насечке под цветной точкой на ампуле нет необходимости подпиливать кончик ампулы. Перед открыванием ампулы следует убедиться, что весь раствор переместился с верхней части ампулы в нижнюю. Открытие ампулы проводить обеими руками. Придерживая нижнюю часть ампулы одной рукой, другой рукой отломить верхнюю часть ампулы, начиная от обозначенной точки.
флакон
Флаконы предназначены исключительно для одноразового использования препарата.
пероральные антикоагулянты
Сообщалось, что тестостерон и его производные повышают активность пероральных антикоагулянтов. Поэтому пациенты, которые принимают пероральные антикоагулянты, нуждаются в тщательном наблюдении, особенно в начале и после завершения терапии андрогенами. Рекомендовано чаще контролировать протромбиновое время и показатели международного нормализованного соотношения (МНО).
Барбитураты и другие препараты, вызывающие индукцию ферментов
Возможно взаимодействие с препаратами, которые индуцируют микросомальные ферменты, что может привести к росту клиренса тестостерона.
Рифампицин, карбамазепин, дихлорал феназон, фенилбутазон, фенитоин, примидон и другие препараты, вызывающие индукцию ферментов, могут снизить эффективность препарата.
Оксифенобутазон
Было отмечено повышение уровня оксифенобутазону в сыворотке крови.
гипогликемические препараты
Андрогены могут повысить уровень содержания сахара в крови, снижая тем самым действие инсулина. Следовательно, может возникнуть необходимость в коррекции дозы противодиабетических препаратов.
Другие виды взаимодействий
Одновременное применение тестостерона с АКТГ или ГКС может провоцировать развитие отеков. Поэтому эти препараты в качестве сопутствующей терапии следует применять с осторожностью, особенно пациентам с патологией сердца или печени или больным со склонностью к образованию отеков.
Влияние на результаты лабораторных исследований
Андрогены могут снижать уровень глобулина, связывающего тироксин, и, соответственно, приводить к снижению общего уровня тироксина и усиления захвата трийодтиронина и тироксина. Однако концентрация свободного тиреоидных гормона остается без изменений. Клинические признаки ухудшения функции щитовидной железы отсутствуют.
Препарат Небидо можно применять исключительно в случаях подтвержденного (гипо- или гипергонадотропный) гипогонадизма и только после предварительного исключения других возможных причин, которые могут стоять по имеющимся симптомам. Дефицит тестостерона должен четко проявляться клинически (снижение выраженности вторичных половых признаков, изменения строения тела, астения, снижение полового влечения, эректильная дисфункция) и быть подтвержденным двумя отдельными измерениями уровня тестостерона в крови.
С особой осторожностью тестостерон следует применять у больных артериальной гипертензией, эпилепсией или мигренью, сахарным диабетом, поскольку может ухудшаться эти заболевания.
При чрезмерной сексуальной стимуляции нужно отменить препарат.
Опыт применения Небидо пациентам в возрасте от 65 лет незначительно. Пока нет единой точки зрения относительно возрастных норм уровня тестостерона. Однако следует учитывать, что с возрастом физиологический уровень тестостерона в сыворотке крови снижается.
Медицинские обследования
Перед началом терапии с применением тестостерона все пациенты должны пройти тщательное медицинское обследование с целью исключения уже имеющегося рака простаты. У пациентов, получающих лечение тестостероном, необходимо регулярно и подробно проверять состояние простаты и грудных желез с применением общепринятых методов исследования (пальцевое ректальное исследование, контроль сывороточного уровня специфического антигена простаты (PSA)) по крайней мере 1 раз в год или 2 раза в год у пациентов пожилого возраста и особых категорий больных (с клиническими или наследственными факторами риска). Следует учитывать локальные принципы мониторинга безопасности применения заместительной терапии тестостероном.
Кроме лабораторного контроля концентраций тестостерона у пациентов, которые проходят длительную терапию андрогенами, необходимо также регулярно определять следующие показатели: гемоглобин, гематокрит и функциональные пробы печени (см. Раздел «Побочные реакции»).
Через вариабельность лабораторных показателей все измерения уровня тестостерона рекомендуется проводить в одной лаборатории.
опухоли
Андрогены могут ускорять развитие субклинического рака простаты и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Следует с осторожностью применять Небидо больным с онкологическими заболеваниями, имеющих риск развития гиперкальцемия (и связанной с этим гиперкальциурии), обусловленной метастазами в костную ткань. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточный уровень кальция у таких пациентов. Сообщалось о случаях образование доброкачественных и злокачественных опухолей печени у лиц, принимающих гормональные вещества, в частности андрогенные соединения. Если у мужчины, который получает лечения Небидо, возникают выраженные боли в верхней части живота, увеличение печени или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, при дифференциальной диагностике необходимо исключить возможную опухоль печени.
другие заболевания
У пациентов с тяжелыми сердечной, печеночной или почечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца терапия с применением тестостерона может вызвать тяжелые осложнения, характеризующиеся отеками, которые могут сопровождаться / не сопровождаться застойной сердечной недостаточностью. В таком случае необходимо немедленно прекратить терапию. Исследования по изучению эффективности и безопасности применения лекарственного средства с участием пациентов с нарушением функции почек или печени не проводились. Согласно заместительную терапию тестостероном таким пациентам следует проводить с осторожностью.
Необходимо соблюдать осторожность при пациентов, у которых есть склонность к отекам, так как лечение препаратами группы андрогенов может приводить к увеличению задержки натрия (см. Раздел «Побочные реакции»).
Существующий синдром апноэ во сне может усилиться.
После назначения Небидо были сообщения о подозрении на анафилактические реакции.
Согласно основным правилам необходимо соблюдать условия выполнения внутрен-ньомьязових инъекций пациентам с приобретенными или врожденными нарушениями свертываемости крови.
Следует с осторожностью применять Небидо пациентам с эпилепсией или мигренью, из-за возможного ухудшения этих состояний.
У пациентов, которые получают андрогены и в достигнутые нормальные уровни тестостерона в плазме крови после заместительной терапии тестостероном может наблюдаться повышение чувствительности к инсулину.
Определенные клинические симптомы, такие как раздражительность, нервозность, увеличение массы тела, устойчивые или частые эрекции могут указывать на передозировку андрогена и требуют коррекции дозы.
Если симптомы гиперандрогении сохраняются или восстанавливаются во время терапии в рекомендованных режимах дозирования, следует временно прекратить применение препарата Небидо.
введение
Как и инъекции всех масляных растворов, инъекции Небидо следует осуществлять точно и очень медленно (в течение 2-х минут) внутримышечно. В редких случаях при введении маслянистых растворов может развиваться легочная микроэмболии, что может привести к развитию таких симптомов как кашель, тревожность, одышка, общее недомогание, гипергидроз, боль в груди, головокружение, парестезии или обморок. Эти реакции могут возникать во время инъекции или сразу после инъекции и являются обратимыми. Поэтому пациент должен находиться под наблюдением во время проведения инъекции и после ее завершения для того, чтобы вовремя выявить симптомы и признаки масляной микроэмболии легких.
Обычная доза поддерживающую терапию, например, назначение дополнительно кислородной терапии.
Андрогены не следует применять для усиления развития мышц у здоровых субъектов, так же как и для повышения физических способностей. При применении Небидо возможные положительные результаты допинг-контроля. Последствия для здоровья при применении Небидо в качестве допинга непредсказуемые; не исключена возможность серьезной угрозы для здоровья (см. раздел «Побочные реакции»).
Препарат не следует применять женщинам.
Не наблюдалось никакого влияния на способность управлять машинами или работе с механизмами.
Инъекцию Небидо (1 ампула содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата) проводить 1 раз в 10-14 недель. При такой частоте инъекций обеспечивается поддержание достаточного уровня тестостерона и не происходит кумуляции вещества.
Инъекции следует делать очень медленно. Препарат предназначен только для внутримышечных инъекций. Необходимо тщательно следить за тем, чтобы вещество, которое вводят, не попала в кровеносный сосуд.
начало лечения
Перед началом лечения и в начале применения следует определять уровень тестостерона в сыворотке крови. В зависимости от концентрации в сыворотке крови тестостерона и имеющихся клинических симптомов интервал между первыми инъекциями может быть короче, чем рекомендованные
10-14 недель при поддерживающей терапии и составлять не менее 6 недель. Равновесная концентрация при такой ударной дозе достигается быстро.
Индивидуальное корректировки лечения
Необходимо соблюдать рекомендованного интервала между инъекциями, что составляет от 10 до 14 недель. Во время поддерживающей терапии следует проводить тщательный мониторинг сывороточного уровня тестостерона. В конце интервала между инъекциями рекомендуется регулярно измерять уровень содержания тестостерона в сыворотке крови, а также учитывая клинические симптомы. Значение концентрации тестостерона в сыворотке крови должны находиться в пределах нижней трети нормы. Если этот уровень ниже нормы, это может свидетельствовать о необходимости сокращения интервала между инъекциями. При высоких концентрациях следует рассмотреть вопрос о целесообразности продления данного интервала.
Пациенты пожилого возраста
Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют, что необходимости коррекции дозы для пациентов данной категории нет (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Не было проведено исследований по применению Небидо пациентам с печеночной недостаточностью. Препарат противопоказан мужчинам при наличии опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (см. Раздел «Противопоказания»).
Пациенты с почечной недостаточностью
Не было проведено исследований по применению Небидо пациентам с почечной недостаточностью.
Дети.
Небидо не показан для применения у детей. Нет никаких клинически значимых данных по применению детям до 18 лет (см. Раздел «Особенности применения»).
В случае передозировки не нужна специальная терапия. Может потребоваться прерывание терапии препаратом или уменьшения дозы.
По нежелательных эффектов, связанных с применением андрогенов см. «Особенности применения».
Частыми побочными эффектами, возникающими при применении Небидо, является акне и боль в месте инъекции.
Таблица 1 отражает побочные реакции, связанные с применением Небидо согласно MedDRA по классам систем органов (MedDRA SOCs, версия 11.0) *. Следующие побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований с применением препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: часто (≥1 / 100, <1/10) и нечасто (≥1 / 1000, <1/100). Побочные реакции наблюдались в ходе 6 клинических исследований (N = 422) и рассматривались менее чем имеющие причинная связь с Небидо.
Таблица 1.
Распределены по частоте возникновения побочные реакции у мужчин (MedDRA SOC), зарегистрированных в ходе 6 клинических исследований, N = 422 (100%) **
* Указанный наиболее подходящий срок MeDRA (версия 10.1) для описания соответствующей побочной реакции. Синонимы и родственные состояния не указываются, но также должны учитываться.
** N = 302 - количество мужчин с гипогонадизмом, которым были сделаны внутримышечные инъекции в дозе 4 мл, и N = 120 - количество мужчин, которым были сделаны инъекции в дозе 3 мл с содержанием тестостерона ундеканоата 250 мг / мл.
*** Различные типы реакций в месте введения боль, дискомфорт, зуд, эритема, гематома, раздражение, реакции в месте введения
1 Кожные высыпания, в том числе узловатые
2 Мышечные расстройства: мышечные судороги, мышечное напряжение и миалгия
В редких случаях легочная микроэмболии масляным раствором может привести к развитию таких признаков и симптомов как кашель, одышка, общее недомогание, гипергидроз, боль в груди, головокружение, тревожность, парестезии или обморок. Эти реакции могут возникать при инъекции или сразу после инъекции и являются обратимыми. Зафиксированы компанией или исследователями случаи, которые могут рассматриваться как легочная микроэмболии, редко определялись как в ходе клинических исследований (от ≥1 / 10000 до <1/1000 инъекций), так и при постмаркетинговом наблюдении (см. Раздел «Особенности применения») .
Андрогены могут ускорять развитие бессимптомного рака простаты и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Также сообщалось о таких побочных реакциях, как холестатическая желтуха, гепатит обструкция мочевыводящих путей; нарушение обмена натрия, хлора, калия и кальция и неорганических фосфатов; нарушение толерантности к глюкозе; отеки, желудочно-кишечные кровотечения.
В дополнение к вышеприведенным побочных реакций при лечении препаратами, содержащими тестостерон, наблюдались состояния нервозности, враждебности, апноэ во сне, различные кожные реакции, в том числе себорея, повышенная частота эрекций и в редких случаях - желтуха.
Лечение препаратами тестостерона в высоких дозах часто обратимо прерывает или уменьшает сперматогенез, в связи с чем уменьшается размер яичек. Заместительная терапия гипогонадизма тестостероном изредка может привести к персистирующих мучительных эрекций (приапизма). Высокие дозы или долгосрочное введение тестостерона изредка приводит к возникновению задержки жидкости и отеков.
5 лет.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 o С.
Поскольку исследования совместимости не проводились, не следует смешивать данный медицинский препарат с другими лекарственными средствами в одной емкости.
По 4 мл в ампуле; по 1 ампуле в картонной пачке.
По 4 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной пачке.
По рецепту.
Байер Фарма АГ, Германия / Bayer Pharma AG, Germany.
13353, Берлин, Мюллерштрассе 178, Германия / 13353, Berlin, Mullerstrasse 178, Germany.
Людям с нарушением зрения 