действующие вещества: небиволол;
1 таблетка содержит небиволола (в форме небиволола гидрохлорида) 5 мг;
другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; натрия кроскармелоза; гипромелоза; кремния диоксид коллоидный безводный; стеарат магния.
Таблетки.
Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с крестообразной насечкой с одной стороны.
Селективные блокаторы β-адренорецепторов. Код АТХ С07А В12.
Фармакодинамика.
Небиволол – рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволол) и RSSS-небиволола (L-небиволол). Он объединяет два фармакологических действия:
Однократные и повторные дозы небиволола снижают частоту сердечных сокращений и АД в состоянии покоя и при нагрузке как у лиц с нормальным артериальным давлением, так и у лиц с артериальной гипертензией. Антигипертензивный эффект сохраняется при длительном лечении.
В терапевтических дозах -адренергический антагонизм не наблюдается.
Во время кратковременного и длительного лечения небивололом у пациентов с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшение сердечного выброса в покое и при нагрузке ограничено из-за увеличения ударного объема. Клиническое значение этой гемодинамической разницы по сравнению с другими блокаторами β-адренорецепторов еще недостаточно изучено.
У пациентов с артериальной гипертензией небиволол повышает реакцию сосудов на ацетилхолин (ACh), опосредованную монооксидом азота; у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена.
Эксперименты in vitro и in vivo на животных показали, что небиволол не имеет собственной симпатомиметической активности.
Эксперименты in vitro и in vivo на животных показали, что небиволол в фармакологических дозах не оказывает стабилизирующего влияния на мембраны.
У здоровых добровольцев небиволол не оказывает существенного влияния на переносимость максимальной нагрузки или выносливость.
Фармакокинетика.
После перорального приема происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небиволола. На всасывание небиволола пища не влияет, поэтому ее можно принимать с едой или без еды.
Небиволол полностью метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола происходит путем ациклического или ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронирования; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путем гидроксилирования подвергается генетическому окислительному полиморфизму, зависящему от CYP2D6. Биодоступность перорально примененного небиволола составляет 12% у лиц с быстрым метаболизмом и почти полной у лиц с медленным метаболизмом. При достижении стойкого состояния (steady-state) и при одинаковой дозе максимальная концентрация в плазме крови неизмененного небиволола у лиц с медленным метаболизмом приблизительно в 23 раза выше, чем у лиц с быстрым метаболизмом. Если учитывать сумму неизменного небиволола и его активных метаболитов, то разница максимальной концентрации в плазме крови составляет от 1,3 до 1,4 раза. Учитывая различия в степенях метаболизма, дозу лекарственного средства следует корректировать всегда в зависимости от индивидуальных потребностей пациента: поэтому лицам с медленным метаболизмом могут потребоваться более низкие дозы.
У лиц с быстрым метаболизмом значение периода полувыведения энантиомеров небиволола составляет в среднем 10 часов. У лиц с медленным метаболизмом это значение в 3–5 раз выше. У лиц с быстрым метаболизмом концентрация RSSS-энантиомера несколько выше, чем концентрация SRRR-энантиомера. У лиц с быстрым метаболизмом эта разница больше.
У лиц с быстрым метаболизмом значения периода полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров составляют в среднем 24 часа, а у лиц с медленным метаболизмом эти значения примерно в 2 раза больше.
Устойчивый уровень в плазме крови у большинства пациентов с быстрым метаболизмом достигается в течение 24 часов, для гидроксиметаболитов – в течение нескольких дней.
Концентрация в плазме крови, которая составляет от 1 до 30 мг небиволола, пропорциональна дозе. Возраст человека на фармакокинетику небиволола не влияет.
В плазме крови оба энантиомера преимущественно связаны с альбумином. Связывание с белками плазмы для SRRR-небиволола составляет 98,1%, а для RSSS-небиволола – 97,9%.
Через неделю после применения 38% дозы выводится с мочой и 48% – с калом. Выведение неизмененного небеволола почками составляет менее 0,5% дозы.
Эссенциальная артериальная гипертензия.
Лекарственное средство можно применять как для монотерапии, так и в сочетании с другими антигипертензивными препаратами.
Фармакодинамические взаимодействия.
Ниже указаны общие сведения о взаимодействии с антагонистами β-адренорецепторов.
Одновременное применение с небивололом нижеуказанных средств не рекомендуется.
Антиаритмические лекарственные средства I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон).
При одновременном применении небиволола с такими средствами возможно усиление влияния на атриовентрикулярную проводимость и увеличение отрицательного инотропного эффекта (см. «Особенности применения»).
Антагонисты кальция типа верапамил/дилтиазем.
При одновременном применении небиволола с такими средствами возможно негативное влияние на сократимость и атриовентрикулярную проводимость. Введение верапамила пациентам, принимающим β-адреноблокаторы, может привести к значительной артериальной гипотензии и антриовентрикулярной блокаде (см. раздел «Особенности применения»).
Антигипертензивные центральные действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин).
При одновременном применении небиволола с такими средствами возможно усугубление сердечной недостаточности вследствие уменьшения тонуса симпатической нервной системы центрального характера (уменьшение частоты сердечных сокращений и ударного объема, вазодилатации) (см. раздел «Особенности применения»). При внезапной отмене, в частности перед окончанием применения β-адреноблокаторов, вероятность повышения АД может увеличиваться (синдром отмены).
Одновременное применение с небивололом нижеупомянутых средств требует осторожности.
Антиаритмические лекарственные средства ІІІ класса (амиодарон).
При одновременном применении небиволола с такими средствами возможно усиление воздействия на атриовентрикулярную проводимость.
Галогеновые летучие анестетики.
При одновременном применении небиволола с такими средствами возможно угнетение рефлекторной тахикардии и увеличение риска гипотензии (см. раздел «Особенности применения»). Как общее правило, следует избегать внезапной отмены лечения β-адреноблокаторами. Следует проинформировать анестезиолога о применении небиволола.
Инсулин и пероральные антидиабетические средства.
Хотя небиволол не влияет на уровень глюкозы в плазме крови, при его одновременном применении с такими средствами возможна маскировка определенных симптомов гипогликемии (усиленное сердцебиение, тахикардия).
Баклофен (антиспастическое средство), амифостин (дополнительное средство при лечении противоопухолевыми лекарственными средствами).
При одновременном применении небиволола с такими средствами возможно значительное снижение АД. При одновременном применении следует откорректировать дозу небиволола соответствующим образом.
При одновременном применении с небивололом нижеперечисленных средств следует учитывать возможность взаимодействия.
Гликозиды группы наперстянки.
При одновременном применении небиволола с такими средствами возможно увеличение времени атриовентрикулярной проводимости. При проведении клинических исследований признаков этого взаимодействия не было. Небиволол не влияет на кинетику дигоксина.
Антагонисты кальция типа дигидропиридина (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин).
При одновременном применении небиволола с такими средствами увеличивается риск гипотензии, а у пациентов с сердечной недостаточностью нельзя исключить увеличение риска дальнейшего ухудшения насосной функции желудочков.
Антипсихотические средства, антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, барбитураты и производные фенотиазина).
При одновременном применении небиволола с такими средствами возможно увеличение гипотензивного действия (аддитивный эффект).
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).
НПВС не влияют на антигипертензивное действие небиволола.
Симпатомиметики.
При одновременном применении небиволола с такими средствами возможно уменьшение гипотензивного действия. Действующие вещества с β-адренергическим действием, такие как небиволол, могут способствовать α-адренергической активности симпатомиметики с наличием как α-, так и β-адренергических эффектов (опасность развития артериальной гипертензии, тяжелой брадикардии и сердечной блокады).
Фармакокинетические взаимодействия.
Средства, подавляющие изофермент CYP2D6.
Поскольку в процессе метаболизма небиволола принимает участие изофермент CYP2D6, то одновременное применение средств, подавляющих этот фермент (а именно пароксетина, флуоксетина, тиоридазина, хинидина), может повышать уровень небиволола в плазме крови и, таким образом, повышать риск возникновения выраженной брадикардии реакций
Циметидин.
При одновременном применении с циметидином повышается уровень небиволола в плазме крови, однако его клиническая эффективность не меняется.
Ранитидин.
Одновременное применение с ранитидином не влияет на фармакокинетику небиволола. При условии, что небиволол следует применять во время еды, а антацидное средство между приемами пищи, оба лекарственных средства можно применять одновременно.
Никардипин.
При одновременном применении небиволола с никардипином несколько повышались уровни концентраций в плазме крови обоих средств без изменения клинической эффективности.
Одновременное применение алкоголя, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола.
Небиволол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.
Внезапная отмена лечения.
Пациентам с заболеваниями коронарных артерий не следует внезапно прекращать применение лекарственного средства. Сообщалось о тяжелом обострении стенокардии, инфаркте миокарда и желудочковых аритмиях у пациентов с коронарной болезнью сердца при внезапной отмене лечения β-адреноблокаторами. Инфаркт миокарда и желудочковые аритмии могут возникать при наличии или отсутствии предварительных обострений стенокардии. Пациентам без выраженных заболеваний коронарных артерий также следует соблюдать осторожность и не прерывать/отменять терапию лекарственным средством внезапно. Как и при применении других β-адреноблокаторов, при прекращении применения лекарственного средства следует осуществлять тщательный мониторинг состояния пациента и рекомендовать им минимизировать физическую активность. Дозу лекарственного средства следует снижать постепенно в течение 1–2 нед.
Применение при анестезии и массивных хирургических вмешательствах.
Поскольку отмена лечения β-адреноблокаторами повышает риск инфаркта миокарда и боли в грудной клетке, пациентам, уже принимающим β-адреноблокаторы, обычно следует продолжать лечение в периоперационном периоде. В случае продолжения приема лекарственного средства в периоперационный период следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента при применении анестезирующих препаратов, подавляющих функцию миокарда, таких как эфир, циклопропан и трихлорэтилен. В случае отмены терапии β-адреноблокаторами перед массивным хирургическим вмешательством нарушение сердечной способности отвечать на адренергические раздражители может усилить риски, характерные для общей анестезии и хирургических процедур.
β-блокирующие эффекты небиволола можно нейтрализовать β-агонистами, например добутамином или изопротеренолом. Однако у таких пациентов возможно продолжение периода тяжелой гипотензии. Также при применении β-адреноблокаторов сообщали о трудностях при запуске сердца и поддержании сердцебиения.
Риск анафилактических реакций.
Блокаторы β-адренорецепторов могут повышать чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций. Пациенты с тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе, получающие β-адреноблокаторы, могут более тяжело реагировать на повторное (случайное, диагностическое или терапевтическое) введение аллергена. В таких случаях лечение адреналином в обычных дозах может быть неэффективным.
Применение пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Лекарственное средство обычно не следует применять пациентам с нелеченой хронической сердечной недостаточностью (ХСН), пока их состояние не станет стабильным.
Прекращать применение лекарственного средства пациентам с ишемической болезнью сердца следует постепенно, то есть в течение 1–2 недель. В случае необходимости, чтобы предотвратить обострение стенокардии, рекомендуется одновременно начать заместительную терапию.
Блокаторы β-адренорецепторов могут вызывать брадикардию. Если при применении лекарственного средства пульс в состоянии покоя снижается до 50–55 ударов в минуту и/или у пациента развиваются симптомы, указывающие на брадикардию, то дозу рекомендуют снизить.
Лекарственное средство следует применять с осторожностью:
Применение пациентам с нарушением функции почек.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек почечный клиренс небиволола снижается. Небиволол не исследовался у пациентов, находящихся на гемодиализе (см. «Способ применения и дозы»).
Применение пациентам с нарушением функции печени.
У пациентов с умеренными нарушениями функции печени метаболизм небиволола снижается. Небиволол не исследовался у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. «Способ применения и дозы»).
Применение пациентам со стенокардией и недавно перенесенным острым инфарктом миокарда.
Применение небиволола таким пациентам не исследовали.
Применение пациентам с хроническими обструктивными болезнями дыхательных путей.
Таким пациентам лекарственное средство следует применять с осторожностью, поскольку может усугубиться сужение дыхательных путей.
Применение пациентам с сахарным диабетом и склонным к спонтанной гипогликемии.
Небиволол не влияет на уровень глюкозы в плазме крови у больных сахарным диабетом. Однако он может маскировать некоторые признаки гипогликемии, в частности, тахикардию. Неселективные β-адреноблокаторы могут потенцировать гипогликемию, вызванную инсулином, и задерживать восстановление уровней глюкозы в плазме крови. Неизвестно, характерны ли такие эффекты для небиволола. Пациентам с сахарным диабетом и склонным к спонтанной гипогликемии следует проинформировать о возможности развития таких эффектов.
Применение у пациентов с тиреотоксикозом.
β-адреноблокаторы могут маскировать клинические признаки гипертиреоза, такие как тахикардия. При внезапной отмене β-адреноблокаторов возможно обострение симптомов гипертиреоза или провоцирование тиреоидного криза.
Применение пациентам с заболеваниями периферических сосудов.
β-адреноблокаторы могут провоцировать или обострять симптомы артериальной недостаточности у пациентов с периферическими заболеваниями.
Применение пациентам с псориазом в анамнезе.
Таким пациентам лекарственное средство следует применять только после тщательной вытяжки.
Использование с другими средствами.
Одновременное применение небиволола с антагонистами кальция типа верапамила и дилтиазема, с антиаритмическими средствами I группы, а также с гипотензивными средствами центрального действия не рекомендуется вообще (подробную информацию см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Воздействие небиволола усиливается при ингибировании фермента CYP2D6 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При одновременном применении может потребоваться снижение дозы лекарственного средства.
Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Небиволол имеет фармакологические эффекты, которые негативно влияют на беременность и/или плод/младенца. В целом, β-адреноблокаторы уменьшают кровообращение в плаценте, с чем связывают задержку роста, внутриутробную гибель, выкидыш и преждевременные роды. Побочные эффекты (например, гипогликемия и брадикардия) могут возникнуть у плода и новорожденного. Если лечение β-адреноблокаторами необходимо, то предпочтительнее β1- селективных β-адреноблокаторов.
Лекарственное средство нельзя применять в период беременности, только если в этом есть несомненная необходимость. Если лечение небивололом считается необходимым, следует наблюдать маточно-плацентарное кровообращение и рост плода. При выявлении вредного воздействия на беременность или плод следует рассмотреть вопрос об альтернативном лечении. За новорожденным младенцем нужно тщательно наблюдать. Симптомы гипогликемии и брадикардии можно ожидать в течение первых 3 дней.
Период кормления грудью.
Исследования на животных показали, что небиволол проникает в молоко самок. Неизвестно, проникает ли это вещество в грудное молоко человека. Большинство β-адреноблокаторов, а именно липофильные соединения – такие как небиволол и его активные метаболиты – проникают, хотя в разной степени, в грудное молоко. Поэтому кормление грудью при применении лекарственного средства не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследования по влиянию небиволола на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Исследования по фармакодинамике показали, что небиволол не влияет на психомоторную функцию. Однако, иногда при применении лекарственного средства возможно возникновение головокружения и усталости, что следует учитывать при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки можно принимать независимо от еды.
Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг/сут; желательно применять ее всегда в одно и то же время суток. Гипотензивный эффект становится явным через 1–2 нед лечения, но иногда оптимальное действие наблюдается только через 4 недели. При необходимости дозу можно увеличить с двухнедельным интервалом до 40 мг/сут. Применение больших доз не придает терапевтических преимуществ.
Комбинация с другими антигипертензивными средствами.
β-адреноблокаторы можно применять как для монотерапии, так и в сочетании с другими антигипертензивными средствами. До этого дополнительный антигипертензивный эффект наблюдался только при комбинации небиволола в дозе 5 мг с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5–25 мг.
Пациенты с нарушением функции почек.
Для пациентов с почечной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг (½ таблетки) в сутки. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 5 мг. Нет данных о применении небиволола пациентам, находящимся на гемодиализе.
Пациенты с нарушением функции печени.
Данные о применении небиволола пациентам с печеночной недостаточностью или нарушением функции печени ограничены. Потому применение лекарственного средства таким пациентам противопоказано.
Пациенты пожилого возраста.
Для пациентов старше 65 лет рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг (½ таблетки) в сутки. При необходимости ее можно увеличить до 5 мг. Однако из-за недостаточного опыта применения небиволола больными старше 75 лет применение лекарственного средства требует осторожности и тщательного наблюдения за такими пациентами.
Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2D6.
Отсутствует необходимость в коррекции дозировки у таких пациентов, которые являются медленными метаболизаторами CYP2D6. Клинический эффект и профиль безопасности подобны медленным и быстрым метаболизаторам CYP2D6.
Дети.
Эффективность и безопасность применения небиволола детям не установлена. Лекарственное средство не рекомендуется применять детям.
Симптомы.
Частыми признаками передозировки небиволола являются брадикардия и гипотензия. Также сообщали о сердечной недостаточности, головокружении, гипогликемии, усталости и рвоте. При передозировке -адреноблокаторов также отмечались бронхоспазм и атриовентрикулярная блокада.
В настоящее время наибольшее известное количество небиволола принято перорально (вместе с несколькими таблетками ацетилсалициловой кислоты по 100 мг) – 500 мг. Наблюдались гипергидроз, бледность, угнетение сознания, гипокинезия, гипотензия, синусовая брадикардия, гипогликемия, гипокалиемия, угнетение дыхания и рвота. Пациент поправился.
Лечение.
Небиволол обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови и не выводится при диализе. При передозировке необходимо прекратить лечение лекарственным средством и проводить поддерживающую и симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку в соответствии с ожидаемым фармакологическим действием и основываясь на рекомендациях для других β-адреноблокаторов, следует рассмотреть следующие общие мероприятия.
При брадикардии внутривенное введение атропина. Если отсутствует реакция, следует с осторожностью вводить изопротеренол или другой препарат с положительным хронотропным эффектом. В исключительных случаях может потребоваться трансвенозное введение искусственного водителя ритма.
При артериальной гипотензии: введение жидкости и сосудосуживающих препаратов. Введение глюкагона может быть полезным.
При атриовентрикулярной блокаде II и III степени: тщательное наблюдение и инфузионное введение изопротеренола или трансвенозное введение кардиостимулятора.
При обострении хронической сердечной недостаточности: вначале применение гликозидов наперстянки и диуретиков. В некоторых случаях следует рассмотреть применение инотропных препаратов и вазодилататоров.
При бронхоспазме: применение бронхолитических препаратов, таких как короткодействующие ингаляционные β2 - адреномиметики и/или аминофиллин.
При гипогликемии внутривенное введение глюкозы. Может потребоваться многократное введение глюкозы или применение глюкагона.
Поддерживающие мероприятия следует проводить до стабилизации клинического состояния пациента. Период полувыведения низких доз небиволола составляет 12–19 часов.
При применении небеволола наиболее частыми побочными реакциями являются головная боль, тошнота и брадикардия.
Побочные реакции классифицируются по следующей частоте: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); очень редко (≤1/10000).
Со стороны метаболизма и питания:
нечасто – гиперхолестеринемия;
Со стороны психики:
часто – бессонница; нечасто – ночные ужасы, депрессия.
Со стороны нервной системы:
часто – головная боль, головокружение, парестезия; очень редко – синкопе.
Со стороны органов зрения:
нечасто – нарушение зрения.
Со стороны сердца:
нечасто – брадикардия, сердечная недостаточность, замедление атриовентрикулярной проводимости/АВ-блокада.
Со стороны сосудов:
нечасто – артериальная гипотензия, усиление перемежающейся хромоты.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто – одышка; нечасто – бронхоспазм.
Со стороны пищеварительного тракта:
часто – диарея, тошнота, запор; нечасто – боль в животе, диспепсия, метеоризм, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто – сыпь (включая эритематозные), зуд; очень редко – усиление псориаза.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
нечасто – импотенция.
Общие расстройства и реакции в месте введения:
часто – повышенная утомляемость, боль за грудиной, периферические отеки; нечасто – астения.
Результаты лабораторных исследований
В контролируемых исследованиях пациентов с гипертензией применение небиволола было связано с повышением уровня азота мочевины, мочевой кислоты, триглицеридов и снижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности и количества тромбоцитов крови.
Послерегистрационный опыт
При применении небиволола также сообщали о следующих побочных реакциях: нарушения функции печени (включая повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина), острый отек легких, ОПН, гиперчувствительность (включая укроп) – ангионевротический отек), инфаркт миокарда, псориаз, феномен Рейно, периферическую ишемию/хромоту, сонливость, тромбоцитопению, различные типы высыпаний и кожных нарушений, вертиго.
Кроме этого, сообщали о таких побочных реакциях, вызванных некоторыми β-адреноблокаторами: галлюцинации, психозы, спутанность сознания, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость глаз и окуло-мукокутанная токсичность по практололовому типу.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза/риск при применении лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.
3 года.
Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.
По 14 таблеток в блистере; по 2 или 6 блистеров в картонной коробке.
По рецепту.
УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. A.Ш./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. AS
15 Теммуз Махаллеши Джами Йолу Джаддеси №50 Гюнешли Багджилар/Стамбул, Турция/
15 Теммуз Махаллэси Ками Йолу Каддиси No:50 Gunesli Bagcilar/Иstanbul, Турция.
УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. A.Ш., Турция/
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. AS, Turkey.
Людям с нарушением зрения 