действующее вещество: nimodipine;
1 таблетка содержит 30 мг нимодипина;
вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, крахмал кукурузный, повидон, железа оксид желтый (Е172), макрогол 4000, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства : таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с одной стороны вытеснено SK, с другой Байеривський крест.
Селективные блокаторы кальциевых каналов с преимущественным влиянием на сосуды. Производные дигидропиридина.
Код АТХ С08С А06.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Нимодипин является антагонистом кальциевых каналов 1,4 дигидропиридиновой группы. В связи с высокой липофильностью вещество хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. В ходе доклинических исследований было установлено, что нимодипин, проявляя высокую аффинность и селективность, связывается с кальциевыми каналами Ca 2+ L-типа и блокирует трансмембранный проникновения Ca 2+ . При патологических состояниях, связанных с повышенным проникновением ионов Ca 2+ до нервных клеток, например, при церебральной ишемии, считают, нимодипин улучшает их стабильность и функциональные свойства. Ишемические неврологические поражения у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием и уровень смертности при применении нимодипина существенно снижаются.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Активное вещество нимодипин практически полностью всасывается при пероральном применении. Уже через 10-15 минут после приема таблетированной формы препарата внутрь в неизмененном виде и ранние метаболиты первого прохождения могут быть обнаружены в плазме крови. У лиц пожилого возраста после многократного перорального применения препарата (30 мг 3 раза в сутки) средняя максимальная концентрация в плазме крови (C max ) составляет 7,3-43,2 нг / мл и достигается через 0,6-1,6 часов ( t max ). В молодых людей после однократного приема доз препарата по 30 мг или 60 мг средняя пиковая концентрация в плазме крови составляет 16 ± 8 нг / мл и 31 ± 12 нг / мл соответственно. Максимальная концентрация в плазме и площадь под кривой концентрации (AUC) увеличивается пропорционально дозы до самой исследуемой дозы (90 мг). При дозировке в 0,03 мг / кг / ч (непрерывная инфузия) достигается равновесная концентрация в плазме крови, что составляет 17,6-26,6 нг / мл. После болюсной инъекции наблюдается двухфазное снижение концентрации нимодипина в плазме крови с периодом полувыведения 5-10 минут и около 60 минут.
Рассчитан объем распределения (V ss , двухкомпонентная модель) для введения равен 0,9-1,6 л / кг массы тела. Общий (системный) клиренс составляет 0,6-1,9 л / ч / кг.
Связывание с белками и распределение. Нимодипин на 97-99% связывается с белками плазмы крови. Во время доклинических исследований нимодипин продемонстрировал способность пересекать плацентарный барьер. Несмотря на отсутствие таких данных для человека, возможно проникновение препарата через гематоплацентарный барьер у женщин. В ходе доклинических исследований в молоке кормящей животные были обнаружены значительно выше концентрации нимодипина и / или его метаболитов, чем в плазме крови. В грудном молоке человека нимодипин определяется в концентрациях, подобных таких в плазме крови.
После приема и введения нимодипин можно обнаружить в спинномозговой жидкости в концентрации, которая составляет около 0,5% концентрации, определенной в плазме крови. Это примерно эквивалентно концентрации несвязанного вещества в плазме крови.
Метаболизм, выведение и экскреция. Нимодипин метаболизируется через систему цитохрома P4503A4, главным образом путем дегидрогенизации дигидропиридинового кольца и окислительного расщепления эфира. Окислительное расщепление эфира, гидроксилирование 2 и 6-метил-групп и глюкуронизация как реакция конъюгации являются дальнейшими важными звеньями метаболизма препарата. Три основных метаболита, определенные в плазме крови, не обнаружили или обнаружили лишь незначительную остаточную терапевтическую активность.
Не выявлено индуцирующих или ингибирующей активности в отношении ферментов печени. Выведение метаболитов у человека осуществляется на 50% почками и на 30% - через желчевыводящие пути.
Кинетика выведения линейной. Период полувыведения нимодипина составляет от 1,1 до 1,7 часа. Терминальный период полувыведения 5-10 часов не является релевантным для установления интервала между приемом доз препарата.
Средняя прогрессия концентрации нимодипина в плазме крови после перорального приема таблетки 30 мг и после введения в виде инфузии 0,015 мг / кг 1:00 (n = 24, лица пожилого возраста)
Биодоступность. Благодаря интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень (на первое прохождение приходится около 85-95%) биодоступность составляет 5-15%.
Данные доклинических исследований по безопасности
Данные доклинических исследований не выявили специфических рисков для человека на основании стандартных исследований токсичности одноразовой и многоразовых доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и влияния на фертильность у мужчин и женщин.
После предварительной инфузии препарата Нимотоп®, раствором для инфузий, с целью лечения и профилактики ишемических неврологических расстройств, обусловленных спазмом сосудов головного мозга после субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы.
Применение препарата Нимотоп® противопоказано при индивидуальной гиперчувствительности к нимодипина или другим компонентам препарата.
Применение препарата Нимотоп®, таблеток, покрытых оболочкой, в сочетании с рифампицином или противоэпилептическими средствами (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) противопоказано, поскольку одновременное применение этих лекарственных средств приводит к значительному снижению эффективности препарата Нимотоп® (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Лекарственные средства, влияющие на нимодипин
флуоксетин
Одновременное применение нимодипина и антидепрессанта флуоксетина приводит к увеличению концентрации нимодипина в плазме крови почти на 50% в равновесном состоянии. Уровень флуоксетина в плазме крови значительно снижается, тогда как действие его активного метаболита норфлуоксетина не меняется (см. Раздел «Особенности применения»).
нортриптилин
Одновременное применение нимодипина с нортриптилином приводит к незначительному снижению экспозиции нимодипина в равновесном состоянии, концентрация нортриптилина в плазме крови остается неизменной.
Нимодипин метаболизируется через систему цитохрома Р450 ЗА4, локализованную как в слизистой оболочке кишечника, так и в печени. Таким образом, одновременное применение лекарственных средств, индуцирующих или ингибирующих эту ферментную систему, может повлиять на эффект первого прохождения или на клиренс нимодипина (при пероральном применении).
При применении препарата Нимотоп® таблеток, покрытых оболочкой, одновременно с нижеследующим препаратами следует учитывать степень, а также продолжительность взаимодействия.
На основании опыта применения других антагонистов кальциевых каналов известно, что рифампицин усиливает метаболизм нимодипина вследствие индукции ферментов. Таким образом, одновременное применение рифампицина и нимодипина приводит к значительному снижению эффективности последнего. Применение таблетированной формы нимодипина в комбинации с рифампицином противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»).
Предварительное систематическое применение таких противоэпилептических средств, как фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин, значительно снижает эффективность таблеток нимодипина, поэтому одновременное применение пероральной формы препарата Нимотоп® с этими лекарственными средствами противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»).
При одновременном применении следующих ингибиторов системы цитохрома Р450 ЗА4 следует контролировать артериальное давление и в случае необходимости рассмотреть вопрос о коррекции дозы нимодипина (см. Раздел «Особенности применения»).
Не проводилось исследований взаимодействия между нимодипином и макролидные антибиотики. Известно, что некоторые макролидные антибиотики ингибируют систему цитохрома Р450 ЗА4. Нельзя исключить возможности взаимодействия между лекарственными средствами, поэтому макролидные антибиотики не следует применять одновременно с нимодипином (см. Раздел «Особенности применения»).
Азитромицин, который хотя и принадлежит по структуре к классу макролидных антибиотиков, не ингибируется CYP3A4.
Не проводилось официальных исследований потенциального взаимодействия между нимодипином и ингибиторами протеазы ВИЧ. Установлено, что препараты этого класса являются мощными ингибиторами системы цитохрома Р450 ЗА4. Несмотря на это, нельзя исключить возможности выраженного и клинически значимого повышения концентрации нимодипина в плазме крови при одновременном применении с ингибиторами протеазы (см. Раздел «Особенности применения»).
Не проводилось официальных исследований для изучения потенциального взаимодействия между нимодипином и кетоконазол. Известно, что азольные противогрибковые средства ингибируют систему цитохрома Р450 ЗА4. Сообщалось о различных взаимодействия других дигидропиридиновых антагонистов кальциевых каналов. Поэтому при одновременном применении с таблетированной формой нифедипина нельзя исключить существенного повышения системной биодоступности нимодипина вследствие снижения первичного метаболизма (см. Раздел «Особенности применения»).
Не проводилось официальных исследований потенциального взаимодействия между нимодипином и нефазодоном. Известно, что антидепрессант является мощным ингибитором цитохрома Р450 ЗА4. Несмотря на это, нельзя исключить возможности повышения концентрации нимодипина в плазме крови при одновременном применении с нефазодоном (см. Раздел «Особенности применения»).
На основании опыта применения антагониста кальция нифедипина можно предположить, что одновременное применение нимодипина и хинупристин / дальфопристин может приводить к увеличению концентрации нимодипина в плазме крови (см. Раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение препарата Нимотоп® и антагониста Н 2 рецепторов циметидина может привести к увеличению концентрации нимодипина в плазме крови (см. Раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение препарата Нимотоп® и противосудорожного препарата вальпроевой кислоты может привести к увеличению концентрации нимодипина в плазме крови (см. Раздел «Особенности применения»).
Влияние нимодипина на другие лекарственные средства
антигипертензивные средства
Нимодипин может усиливать гипотензивное действие таких антигипертензивных препаратов при их одновременном назначении:
Однако если невозможно избежать комбинаций такого типа, необходимо внимательно следить за состоянием пациента.
зидовудин
В ходе исследований на обезьянах установлено, что одновременное внутривенное применение нимодипина (в виде болюсной инъекции) и анти-ВИЧ препарата зидовудина приводит к значительному увеличению уровня зидовудина в плазме крови (AUC) и снижение объема его распределения и клиренса.
Взаимодействие с пищей и напитками
Грейпфрутовый сок ингибирует систему цитохрома Р450 ЗА4. Применение антагонистов кальциевых каналов дигидропиридинового ряда одновременно с грейпфрутовым соком приводит к повышению концентрации в плазме крови и пролонгированного действия нимодипина вследствие пониженного первичного метаболизма или задержки вывода. В результате может увеличиваться гипотензивное действие препарата. После употребления грейпфрутового сока этот эффект может длиться по крайней мере 4 дня. Поэтому во время лечения нимодипином необходимо избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента при повышении внутричерепного давления или повышенном содержании воды в тканях головного мозга (генерализованном отеке головного мозга), хотя применение нимодипина не ассоциировано с повышением внутричерепного давления.
Применение нимодипина требует особой осторожности при артериальной гипотензии (уровень систолического давления менее 100 мм рт.ст.).
У пациентов с нестабильной стенокардией или в течение первых 4 недель после развития острого инфаркта миокарда врач должен тщательно учитывать соотношение потенциального риска (например, пониженный коронарный кровоток и миокардиальная ишемия) и пользы от применения препарата (например, улучшение мозговой перфузии).
Нимодипин метаболизируется через систему цитохрома Р450 ЗА4. Поэтому препараты, ингибирующие или индуцируют эту ферментную систему, могут изменять первичный метаболизм или выведение нифедипина (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Препараты, которые являются ингибиторами системы цитохрома Р450 ЗА4, могут приводить к повышению концентрации нимодипина в плазме крови, например
При одновременном применении любого из этих препаратов и препарата Нимотоп®, таблеток, покрытых оболочкой, следует контролировать артериальное давление и в случае необходимости рассмотреть вопрос о снижении дозы нимодипина.
беременность
Нет данных соответствующих контролируемых клинических исследований по применению препарата беременным женщинам. Поэтому, если необходимо применить препарат Нимотоп® во время беременности, следует тщательно взвесить пользу и потенциальный риск от приема препарата в зависимости от тяжести клинической картины.
кормление грудью
Выявлено, что концентрация нимодипина и его метаболитов в грудном молоке в порядке величин соответствует такой концентрации в плазме крови матери. Поэтому во время применения препарата следует прекратить кормление грудью.
фертильность
В редких случаях в условиях оплодотворения in vitro антагонисты кальция ассоциировались с оборотными биохимическими изменениями в области головки сперматозоидов, что может приводить к нарушению функции спермы. Неизвестно, насколько значимы эти изменения при кратковременном лечении.
Способность управлять автотранспортом и другими механизмами может быть нарушена в связи с возможным возникновением головокружения.
После предварительной инфузионной терапии препаратом Нимотоп®, продолжавшейся от 5 до 14 дней, назначают в суточной дозе 6 раз в сутки по 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой (6x60 мг нимодипина).
В случае развития побочных реакций дозу следует уменьшить, а при необходимости - прекратить применение препарата.
В случае применения для сопутствующего лечения вместе с препаратами, индуцирующими или ингибирующими систему цитохрома P450 3A4, может потребоваться коррекция дозы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты с нарушением функции печени
В случае тяжелых нарушений функции печени, особенно при циррозе печени, биодоступность нимодипина может повышаться в связи со снижением эффекта первого прохождения и снижением метаболического клиренса. Действие препарата и побочные реакции, например артериальная гипотензия, у этих пациентов могут быть более выраженными.
В таких случаях следует уменьшить дозу или в случае необходимости рассмотреть вопрос о прекращении лечения.
Способ и длительность применения
После окончания 5-14-дневного курса лечения с применением препарата Нимотоп®, раствора для инфузий рекомендуется назначение препарата Нимотоп®, таблеток, покрытых оболочкой, в течение около 7 дней. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать не разжевывая и принимать независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости (желательно 1 стаканом воды). Интервал между приемом каждой дозы должен составлять не менее 4:00. Необходимо избегать употребления грейпфрутового сока (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Безопасность и эффективность применения препарата Нимотоп® для лечения детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Поскольку на данный момент опыт применения нимодипина у детей недостаточно, препарат Нимотоп® не предназначен для лечения пациентов этой возрастной группы.
Симптомы интоксикации: при острой передозировке наблюдаются выраженная артериальная гипотензия, тахикардия или брадикардия, тошнота, а в случае приема передозировки - нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и тошнота.
Лечение интоксикации: при острой передозировке рекомендуется немедленная отмена препарата. При назначении экстренной помощи показана симптоматическая терапия. При пероральном применении нимодипина как экстренной терапии рекомендуется промывание желудка с последующим применением активированного угля.
При существенном снижении артериального давления внутривенно вводят норадреналин или допамин. Поскольку специфический антидот неизвестен, при лечении других побочных реакций руководствуются наиболее выраженными симптомами.
Ниже приведен перечень побочных реакций, определенных в ходе клинических исследований при применении нимодипина по показаниям субарахноидальное кровоизлияние вследствие аневризмы, которые распределены по частоте согласно категориям CIOMS ΙΙΙ (плацебо-контролируемые исследования: нимодипин N = 703; плацебо N = 692; неконтролируемые исследования: нимодипин N = 2496 - по состоянию на 31 августа 2005)
В рамках каждой группы в соответствии с частотой возникновения побочных реакций приведены в порядке убывания их степени тяжести. Перечисленные ниже побочные реакции распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градации: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10), нечастые (≥1 / 1000, <1/100), редкие ( от ≥1 / 10000 до <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).
Сообщение о подозреваемых побочные реакции
Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза / риск по препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.
5 лет.
Хранить при температуре не выше 30 ° С, в оригинальной упаковке для защиты от света, в недоступном для детей месте.
Не следует применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.
По 10 таблеток в блистере, по 10 блистеров в картонной коробке.
По рецепту.
Байер Фарма АГ, Германия / Bayer Pharma AG, Germany.
Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия /
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Germany.
Людям с нарушением зрения 