действующее вещество: эноксапарин натрия
1 мл раствора содержит эноксапарина натрия с анти-фактор Ха активностью 10000 МЕ эквивалентно еноксопарину натрия 100 мг
2000 анти-фактор Ха МЕ / 0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг
4000 анти-фактор Ха МЕ / 0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг
6000 анти-фактор Ха МЕ / 0,6 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 60 мг
8000 анти-фактор Ха МЕ / 0,8 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 80 мг
10000 анти-фактор Ха МЕ / 1,0 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 100 мг
вспомогательные вещества : вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: бесцветный или светло-желтый прозрачный раствор.
Антитромботические средства. Группа гепарина. Эноксапарин.
Код АТХ В01А В05.
Фармакодинамика.
Эноксапарин - это низкомолекулярный гепарин (НМГ), в котором разделены антитромботической и антикоагулянтной активностью стандартного гепарина. Он имеет более высокую анти-фактор Ха активность, чем анти-фактор IИа, и антитромбиновую активность (для эноксапарина соотношение составляет 3,6).
При применении в профилактических дозах эноксапарин не имеет значительного влияния на АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).
При применении лечебных доз препарата АЧТВ может быть пролонгирован и в 1,5-2,2 раза превышать контрольное время максимальной активности. Эта пролонгация отражает остаточную антитромбиновую активность.
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с тромболитических средством у больных, которым проводят дальнейшую коронарную ангиопластику, а также у больных, которым эту процедуру не проводят.
В масштабном многоцентровом клиническом исследовании 20479 больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, после того как они получили фибринолитическую терапию, были рандомизированы разделены на группы для получения или эноксапарина в виде болюсной инъекции 3000 анти-фактор Ха МЕ, вслед за которой немедленно подкожно вводили дозу 100 анти-фактор Ха МЕ / кг, затем проводили подкожные инъекции по 100 анти-фактор Ха МЕ / кг каждые 12:00, или для введения внутривенного нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ / кг (максимум 4000 МЕ / кг) с последующей постоянной инфузией в дозе, которая была скорректирована в зависимости от показателя активированного частичного тромбопластинового времени. Подкожные инъекции эноксапарина проводили до выписки из стационара или не более 8 суток (в 75% случаев - не менее 6 суток). Половине больных, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 часов (в 89,5% случаев ≥ 36 часов). Все больные также получали ацетилсалициловую кислоту в течение не менее 30 суток. Дозу эноксапарина для больных в возрасте ≥ 75 откорректировали 0,75 мг / кг (75 анти-фактор Ха МЕ / кг) в виде подкожной инъекции каждые 12:00 без начальной болюсной инъекции.
В ходе исследования 4716 (23%) больным было проведено коронарную ангиопластику на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Больные не получали дополнительные дозы, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до раздувания баллона прошло менее 8:00, или же получали болюсную внутривенную инъекцию эноксапарина в дозе 0,3 мг / кг (30 анти-фактор Ха МЕ / кг) , если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до раздувания баллона прошло более 8:00.
Эноксапарин дал возможность значительно уменьшить частоту событий, которые соответствуют первичным конечным точкам (комбинированная конечная точка, включающая в себя рецидив инфаркта миокарда и летальность с какой-либо причине, имевших место в течение 30-дневного периода наблюдения после включения в исследование: 9,9 % в группе эноксапарина по сравнению с 12% в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска - 17% (р <0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4% по сравнению с 5%, р <0,001, снижение относительного риска - 31%). Летальность была ниже в группе эноксапарина, однако разница между группами не было статистически достоверным (6,9% по сравнению с 7,5%, р = 0,11).
Преимущество эноксапарина с точки зрения первичной конечной точки показателя была безоговорочной независимо от подгруппы (возраст, пол, локализация инфаркта миокарда, диабет или инфаркт миокарда в анамнезе, тип назначенного тромболитика и промежуток времени между появлением первых клинических признаков и началом лечения).
Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с нефракционированным гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности как у больных, перенесших коронарную ангиопластику в 30-дневный период после включения в исследование (10,8% по сравнению с 13,9%, 23% снижение относительного риска), так и у больных, которым коронарную ангиопластику не проводили (9,7% по сравнению с 11,4% на 15% снижение относительного риска).
Частота возникновения массивных кровотечений до 30-го дня была достоверно выше в группе эноксапарина (2,1%) по сравнению с группой гепарина (1,4%). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина (0,5%), чем в группе гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была одинаковой (0,8% в случае эноксапарина по сравнению с 0, 7% в случае гепарина).
Анализ комбинированных критериев, с помощью которых определяли клиническую пользу, показал статистически значимое преимущество (р <0,0001) эноксапарина над нефракционированным гепарином: снижение относительного риска на 14% в пользу эноксапарина (11% по сравнению с 12,8%) для комбинированных критериев, включавших летальный исход, рецидив инфаркта миокарда и тяжелой кровотечение (критерии Тиме) до 30-го дня, и 17% (10,1% по сравнению с 12,2%) для комбинированных критериев, включающих летальный исход, рецидив инфаркта миокарда и внутричерепное кровоизлияние до 30-го дня.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические параметры препарата оцениваются по изменениям анти-фактор Ха и анти-фактор IИа активности в плазме крови во времени в рекомендуемых диапазонах доз.
Биодоступность. При подкожном введении эноксапарин всасывается быстро и практически полностью (почти на 100%). Максимальная активность в плазме крови наблюдается в период между 3-й и четвёртое ч после введения.
Эта максимальная активность (выраженная в анти-фактор Ха МЕ) составляет 0,18 ± 0,04 (после введения 2000 анти-фактор Ха МЕ), 0,43 ± 0,11 (после введения 4000 анти-фактор Ха МЕ) и 1 , 01 ± 0,14 (после введения 10000 анти-фактор Ха МЕ).
Болюсная внутривенная инъекция 30 мг (0,3 мл 3000 анти-фактор Ха МЕ) с последующими подкожными инъекциями по 1 мг / кг (100 анти-фактор Ха МЕ / кг) каждые 12:00 приводит к достижению первого максимального уровня концентрации анти-Ха, что составляет 1,16 МЕ / мл (n = 16), и среднего показателя площади под фармакокинетической кривой, соответствующей 88% равновесного уровня. Равновесное состояние достигается на второй день лечения.
В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина является линейной. Различия в показателях у отдельного пациента и между пациентами весьма незначительны. После повторного подкожного введения здоровым добровольцам 40 мг (0,4 мл 4000 анти-фактор Ха МЕ) 1 раз в сутки равновесное состояние было достигнуто на второй день, при этом средняя активность эноксапарина была почти на 15% выше, чем та, наблюдавшаяся при однократном введении. Стабильные уровни активности эноксапарина достаточно прогнозируемыми при введении однократных доз. После повторного подкожного введения 1 мг / кг (100 анти-фактор Ха МЕ / кг) 2 раза в сутки равновесное состояние было достигнуто в период между 3-й и четвёртым временем, при этом средняя АUС была на 65% выше, чем та наблюдавшейся при однократном введении, а максимальная и минимальная анти-фактор Ха активность составляла 1,2 и 0,52 анти-фактор Ха МЕ / мл соответственно. Согласно показателям фармакокинетики эноксапарина натрия эта разница в достижении равновесного состояния ожидается также и для терапевтического диапазона доз.
Анти-фактор Ха активность в плазме после подкожного введения почти в 10 раз ниже, чем анти-фактор IИа активность. Средняя максимальная анти-фактор Ха активность наблюдается примерно через 3-4 часа после введения препарата, достигая 0,13 анти-фактор Ха МЕ / мл после повторного введения дозы 1 мг / кг (100 анти-фактор Ха МЕ / кг) два раза в сутки.
Распределение. Объем распределения эноксапарина натрия по анти-фактор Ха активности составляет примерно5 л и почти соответствует объему циркулирующей крови.
Метаболизм. Метаболизм эноксапарина происходит преимущественно в печени (путем десульфатизации и деполимеризации).
Вывод. После введения препарата период полувыведения по анти-фактор Ха активности у низкомолекулярных гепаринов является более продолжительным по сравнению с этим показателем в нефракционированного гепарина.
Выведение эноксапарина Монофазные, при этом период полувыведения составляет примерно 4:00 после однократного подкожного введения и почти 7:00 при введении повторных доз. Для низкомолекулярных гепаринов характерен более быстрый спад анти-фактор IИа активности в плазме крови по сравнению с анти-фактор Ха активностью.
Эноксапарин и его метаболиты выводятся с мочой (ненасыщаемой механизм), а также с желчью.
Почечный клиренс веществ с анти-фактор Ха активности составляет 10% введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных метаболитов - 40% дозы.
Группы повышенного риска
Пациенты пожилого возраста. Поскольку в этой возрастной категории наблюдается физиологическое снижение функции почек, то элиминация более медленной. Это не влияет на дозировку или режим ввода при профилактическом лечении. У пациентов в возрасте от 75 лет очень важно систематически контролировать функцию почек с помощью формулы Кокрофта перед началом лечения препаратами НМГ.
Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина> 30 мл / мин). В отдельных случаях может быть полезным проведение мониторинга анти-фактор Ха активности с целью исключения возможности передозировки, если эноксапарин применять в лечебных дозах.
Для доз 2000 анти-фактор Ха МЕ / 0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг
Это лекарственное средство нельзя применять в следующих случаях:
Для доз 2000 анти-фактор Ха МЕ / 0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг 4000 анти-фактор Ха МЕ / 0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг
Это лекарственное средство в целом не рекомендуется в следующих случаях:
Кроме того, этот препарат желательно не назначать в профилактических дозах пациентам старше 65 лет в сочетании с такими лекарственными средствами (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »):
1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.
2. НПВП (НПВС) (системное применение).
3. Декстран 40 (парентеральное введение).
Для доз 6000 анти-фактор Ха МЕ / 0,6 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 60 мг
Для проведения расчета по формуле Кокрофта необходимо иметь данные последнего измерения массы тела больного (см. «Особенности применения» ).
Не рекомендуется применять препарат в следующих случаях:
Кроме того, этот препарат вообще не рекомендуется назначать в сочетании с такими средствами (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »):
3. Декстран 40 (парентеральное применение).
Определенные лекарственные средства или терапевтические классы могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, ингибиторы ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства, гепарин (низкомолекулярные или нефракционным гепарин), циклоспорин и такролимус, триметоприм.
Развитие гиперкалиемии может зависеть от связанных с ней факторов риска.
Риск ее возникновения возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применять одновременно.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).
Нежелательные комбинации.
С ацетилсалициловой кислотой в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах (и по аналогии - другие салицилаты): повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение салицилатами функции тромбоцитов и поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта). Следует применять жаропонижающие, обезболивающие средства, не относящиеся к салицилатов (например, парацетамол).
С НПВП, включая кеторолак (системное применение) : повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение НПВП функции тромбоцитов и поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта). Если невозможно избежать одновременного применения, следует проводить тщательный клинический контроль.
С декстран 40, дипиридамолом и сульфинпиразоном (парентеральное применение) : повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение декстраном 40 функции тромбоцитов).
Комбинации, требующие мер .
С пероральными антикоагулянтами : усиление антикоагулянтного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клиническое наблюдение.
Комбинации, которые следует учитывать .
С ингибиторами агрегации тромбоцитов (другие, кроме ацетилсалициловой кислоты, в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах НПВС): абциксимаба, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, Клопидрогель, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан : повышенный риск возникновения кровотечения.
Пациенты в возрасте до 65 лет.
Комбинации, которые следует учитывать.
Комбинированное применение лекарственных средств, влияющих на различные фазы гемостаза, повышает риск возникновения кровотечения. Следовательно, независимо от возраста больного следует проводить постоянный мониторинг клинической картины и в случае необходимости выполнять лабораторные анализы, когда следует назначать профилактические дозы НМГ одновременно с пероральными антикоагулянтами, антагонистами гликопротеина IIb, / Ша, ингибиторами агрегации тромбоцитов ( абциксимаба, НПВС,
ацетилсалициловая кислота в любой дозе, Клопидрогель, системные глюкокортикостероиды, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан ) и тромболитических средств.
Препарат не разрешается вводить внутримышечно.
Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми препаратами, поскольку они отличаются по молекулярной массе, удельными значениями активности против фактора Ха, дозированием. Нужно уделять внимание и соблюдать конкретных способов применения, рекомендованных для каждого из препаратов низкомолекулярных гепаринов.
Меры предосторожности при применении.
Кровотечение.
Как и при лечении антикоагулянтами, может возникать кровотечение (см. Раздел « Побочные реакции »). В случае возникновения кровотечения следует установить ее причину и начать соответствующее лечение.
Функция почек.
Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином очень важно оценить функцию почек, особенно у больных в возрасте от 75 лет, путем определения клиренса креатинина с помощью формулы Кокрофта и последних показателей измерения массы тела.
У пациентов мужского пола: клиренс креатинина (140 - возраст) × масса тела / 0,814 × сывороточный креатинин, где возраст выражается в годах, масса тела - в кг, а сывороточный креатинин - в мкмоль / л.
Для пациенток эта формула должна быть скорректирована путем умножения полученного результата на 0,85.
Если сывороточный креатинин выражается в мг / мл, полученное значение необходимо умножить на коэффициент 8,8.
Применение НМГ в лечебных дозах противопоказано пациентам с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина около 30 мл / мин) (см. Раздел « Противопоказания »).
Подавление секреции альдостерона.
Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, предварительно существующим метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме крови, а также у пациентов, принимающих препараты калия. Риск гиперкалиемии увеличивается с продолжительностью терапии, но обычно является обратным. У пациентов с повышенным риском этого осложнения уровень калия в плазме крови необходимо измерить до начала лечения гепарином и регулярно контролировать в дальнейшем, особенно если лечение удлиненное более чем на 7 дней.
Лабораторные показатели.
Существует риск возникновения серьезной, иногда тромбогенной гепарин-индуцированной тромбоцитопении (которая также наблюдалась при применении нефракционного гепарина и реже - при применении НМГ) иммунного происхождения - ГИТ II типа (см. Раздел « Побочные реакции »).
Из-за наличия такого риска необходимо определять количество тромбоцитов независимо от терапевтических показаний и дозы применяется.
Определение количества тромбоцитов необходимо проводить до введения препарата или не позднее, чем через 24 часа после начала лечения, а затем - 2 раза в неделю в течение всего периода лечения.
Если подтверждена необходимость длительного лечения в некоторых особых случаях (например, при операции на коленном суставе, при II и III триместров беременности у женщин из группы риска (см. Раздел « Применение в период беременности или кормления грудью »), следует проводить анализ на количество тромбоцитов дважды в неделю в течение первого месяца лечения (период высокого риска) и 1 раз в неделю до прекращения лечения.
Следует заподозрить возникновение ГИТ, если количество тромбоцитов не превышает 150000 / мм 3 и / или если наблюдается уменьшение количества тромбоцитов на 30-50% по сравнению с предыдущим анализом крови. ГИТ развивается преимущественно с 5-го по 21-й день после начала лечения гепарином (чаще всего возникает примерно на 10-й день).
Однако у пациентов с гепарин тромбоцитопения в анамнезе это осложнение может возникать и значительно раньше. Единичные случаи наблюдались также и после 21-го дня лечения. Следует стараться выявить пациентов с таким анамнезом путем детального опроса перед началом лечения.
Кроме того, риск появления рецидива при повторном применении гепарина наблюдается в течение многих лет, а иногда остается навсегда (см. Раздел « Противопоказания »).
Во всех случаях возникновения ГИТ является неотложным состоянием , которое требует консультации со специалистом.
Любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с начальными показателями) является предупредительным сигналом, даже если показатель не достиг критического уровня. Если наблюдается снижение количества тромбоцитов, то во всех случаях должны быть приняты следующие меры:
1) немедленное повторное проведение подсчета количества тромбоцитов для получения подтверждения;
2) прекращения лечения гепарином , если полученные результаты подтверждают снижение количества тромбоцитов или даже указывают на ее увеличение, если другой очевидной причины этого не обнаружено.
Для проведения теста на агрегацию тромбоцитов иn vitro и иммунологического исследования образец крови необходимо поместить в пробирку с цитратным раствором. Однако при таких условиях немедленные меры, которые необходимо принять, основываются не на результатах теста на агрегацию тромбоцитов иn vitro или иммунологического исследования, при проведении которого возникают трудности, поскольку существует лишь несколько специализированных лабораторий, которые могут проводить такие тесты, а их результаты можно получить в лучшем случае только через несколько часов. Однако эти исследования необходимы, так как могут помочь диагностировать подобное осложнение, поскольку риск возникновения тромбоза при продолжении лечения гепарином очень высокий;
3) профилактика или лечение тромбоэмболических осложнений, связанных с ГИТ.
Если продолжение антикоагулянтной терапии очень важно, гепарин следует заменить на антитромботический средство, относится к химической группы, например, натрия данапарид или гирудин, назначенный в лечебных или профилактических дозах индивидуально для каждого пациента.
Переход на пероральные антикоагулянты можно проводить только после того, как количество тромбоцитов вернулась к норме, поскольку существует при применении пероральных антикоагулянтов риск ухудшения течения тромбоза.
Следует проводить более интенсивный клинический мониторинг и лабораторные исследования (протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МЧС) или контролировать эффекты, вызванные пероральными антикоагулянтами.
Поскольку существует определенный промежуток времени, пока пероральный антикоагулянт достигнет максимума своего действия, следует продолжать введение гепарина в постоянной дозе столько, сколько нужно, чтобы МЧС в двух последовательно выполненных анализах оставалось в необходимых терапевтических пределах.
Большинство клинических исследований, которые показали эффективность НМГ, были проведены с применением доз, рассчитанных в зависимости от массы тела больного и без специального мониторинга лабораторных показателей, поэтому полезность проведения лабораторных исследований с целью оценки эффективности НМГ пока не определена. Однако мониторинг анти-фактор Ха активности может быть полезным для уменьшения риска возникновения кровотечения в определенных клинических ситуациях, которые чаще всего связаны с риском передозировки.
Эти ситуации преимущественно касаются лечебных показаний к применению НМГ и возникают из-за дозы вводимых пациентам с:
В отличие от этого мониторинг лабораторных показателей не рекомендован при применении профилактических доз, если НМГ применять в соответствии с терапевтических рекомендаций (в частности относительно продолжительности лечения) или при проведении гемодиализа.
Чтобы выявить возможную кумуляции гепарина при повторном введении препарата, рекомендовано в случае необходимости проводить забор крови в момент наивысшей активности препарата (основываясь на имеющихся данных), то есть примерно через 4:00 после проведения третьей инъекции, если лекарственное средство вводить в виде подкожных др ' инъекций 2 раза в сутки.
Вопрос о проведении повторных исследований анти-фактор Ха активности с целью определения уровней гепарина в крови, например, через каждые 2 или 3 дня, следует решать индивидуально, в зависимости от результатов предыдущего исследования. Следует также рассмотреть возможность корректировки дозы НМГ.
Анти-фактор Ха активность, наблюдается, зависит от вида НМГ и режимов дозирования.
По информации, основанной на существующих данных, среднее значение (± стандартное отклонение), которое наблюдалось через 4:00 после семи инъекции эноксапарина в дозе 100 анти-фактор Ха МЕ / кг на инъекцию два раза в сутки, составляло 1, 2 ± 0,17 анти-фактор Ха МЕ / мл.
Это среднее значение было рассчитано в клинических исследованиях, во время которых изучение анти-фактор Ха активности проводилось хромогенным (амидолитичним) методом.
Некоторые НМГ вызывают умеренное увеличение показателя АЧТВ. Поскольку клиническое значение этого теста не установлено, нет необходимости проводить мониторинг лечения с его учетом.
Спинальная / эпидуральная анестезия у пациентов, получающих профилактическое лечение НМГ.
Риск спинальной гематомы выше в случае эпидуральной анестезии с применением катетера по сравнению со спинальной анестезией.
Риск этих редких явлений может расти при длительном послеоперационном использовании эпидуральных катетеров.
Если врач принимает решение о назначении антикоагулянтов на фоне проведения эпидуральной / спинальной анестезии, необходимо соблюдать чрезвычайной бдительности и осуществлять регулярный контроль для выявления каких-либо признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль по срединной линии спины, нарушение чувствительных и двигательных функций (онемение или слабость нижних конечностей), дисфункция кишечника и / или мочевого пузыря. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать своему врачу о возникновении у них каких-либо из вышеназванных признаков или симптомов. Если подозреваются признаков или симптомов спинальной гематомы, необходимо начать неотложные диагностические и лечебные мероприятия, в том числе вмешательства по декомпрессии спинного мозга.
Рекомендуется тщательный мониторинг неврологического статуса пациента, помня о риске гематомы спинного мозга.
Почти у всех пациентов профилактическое лечение НМГ можно начинать через 6-8 часов после анестезии или удаление катетера, с контролем неврологического статуса.
Особенно осторожными следует быть при одновременном лечении другими препаратами, которые могут влиять на систему гемостаза (в частности НПВП, ацетилсалициловой кислотой).
Ситуации, которые сопровождаются определенным риском.
Контроль за проведением лечения необходимо повысить в следующих случаях:
Хотя все концентрации различных низкомолекулярных гепаринов выражаются в международных единицах (МЕ) анти-фактор Xa активности, их эффективность связана не только с их анти-фактор Xa активностью. Замена одного режима дозирования НМГ на другой может быть опасной, поскольку каждый режим был опробован в специальных клинических исследованиях. Поэтому необходима большая осторожность и соблюдение инструкций для применения каждого препарата.
Оговорки.
Риск кровотечения.
Следует придерживаться рекомендуемых режимов дозирования (дозировки и продолжительность лечения).
Несоблюдение этих рекомендаций может привести к возникновению кровотечения, особенно у больных из группы повышенного риска (пациенты пожилого возраста, больные с почечной недостаточностью).
Случаи серьезного кровотечения наблюдались:
средствами и другие виды взаимодействий »).
Инъекции эноксапарина, как и любого другого антикоагулянта, необходимо применять с осторожностью при состояниях, для которых свойственна повышенная вероятность возникновения кровотечений, таких как нарушения гемостаза, наличие язвенной болезни в анамнезе, недавно перенесенный ишемический инсульт, неконтролируемая артериальная гипертензия, диабетическая ретинопатия , недавно перенесенное нейрохирургическое или офтальмологическое хирургическое вмешательство.
В любом случае необходимо тщательно контролировать состояние пациентов пожилого возраста и / или больных с почечной недостаточностью, а также если лечение продолжается более 10 дней.
Анализ на определение анти-фактор Ха активности в некоторых случаях может быть полезным для выявления кумуляции препарата (см. Раздел « Особенности применения »).
Риск гепарин- индуцированной тромбоцитопении (ГИТ).
Если у пациента, получает НМГ (в лечебных или профилактических дозах), возникнет тромбоэмболических осложнений:
всегда следует помнить о вероятности возникновения ГИТ и немедленно определить количество тромбоцитов (см. раздел « Особенности применения »).
Процедуры реваскуляризации коронарных артерий.
Для ограничения риска развития кровотечения у пациентов, которым проводится ангиопластика коронарных артерий с целью лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q или острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, следует строго придерживаться рекомендованных промежутков времени между приемами эноксапарина. Важное значение имеет достижение гемостаза в месте инъекции после проведения ангиопластики коронарных артерий. В случае применения специальных средств закрытия сосуда (гемостатических устройств) следует немедленно удалить проводник. В случае осуществления ручной компрессии проводник необходимо удалить через 6:00 после последнего подкожного / в введения эноксапарина. При продолжении лечения с применением эноксапарина следующую инъекцию следует осуществлять не ранее чем через 6-8 часов после удаления проводника. Необходимо следить за местом пункции кожи на наличие каких-либо признаки кровотечения или гематомы.
Наличие механических клапанов сердца из искусственных материалов.
Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов, имеющих механические искусственные клапаны сердца, специально не исследовалось.
Однако у пациентов с протезированными клапанами сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, в отдельных случаях наблюдался тромбоз.
Беременные женщины.
В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, которые получали эноксапарин в дозе 100 анти-фактор Xa МЕ / кг дважды в сутки с целью снижения риска тромбоэмболических осложнений, в двух из восьми женщин развился тромбоз, который привел к обструкции клапана и летального исхода матери и ребенка. Также в период послерегистрационного надзора поступали сообщения о единичных случаях тромбоза у беременных женщин с протезированными клапанами сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений. Таким образом, риск тромбоэмболических осложнений у этих пациентов может быть выше.
Кровотечения у людей пожилого возраста.
У людей пожилого возраста не отличается повышенной тенденции к кровотечениям в пределах профилактического диапазона доз. Пациенты пожилого возраста (особенно пациенты в возрасте от 80 лет) могут находиться в группе повышенного риска возникновения осложнений, связанных с кровотечениями в терапевтическом диапазоне доз. При лечении острого инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST увеличение явлений кровотечений отмечалось у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет, указывая на то, что эти пациенты могут попадать в группу особого риска кровотечений. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг.
Почечная недостаточность.
Пациенты с почечной недостаточностью подпадают под возросшее влияние эноксапарина, что повышает риск кровотечений. Поскольку влияние эноксапарина существенно повышается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Низкая масса тела.
У женщин с низкой массой тела (
Мониторинг.
Оценка риска и клинический мониторинг являются лучшими предикторами риска потенциальных кровотечений. Обычно нет необходимости в обычном мониторинга активности анти-фактор Ха. Тем не менее, мониторинг анти-фактор Ха активности можно рассматривать в тех пациентов, которые получают НМГ, а также имеют повышенный риск кровотечений (например, у пациентов с почечной недостаточностью, пациентов пожилого возраста и пациентов с пограничными значениями массы тела) или активного кровотечения.
Лабораторные анализы.
В дозах, используемых для профилактики венозной тромбоэмболии, эноксапарин натрия не влиял существенно ни на время кровотечения и общие анализы свертывания крови, ни на агрегацию тромбоцитов или связывание фибриногена с тромбоцитами. В высоких дозах может появляться увеличение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) и АВС (активированный время
свертывания). Увеличение АЧТВ и АВС не коррелирует линейно с увеличенной антитромботической активностью эноксапарина натрия и таким образом не является подходящим и достоверным для мониторинга активности эноксапарина натрия.
Для доз 2000 анти-фактор Ха МЕ / 0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг 4000 анти-фактор Ха МЕ / 0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг.
Беременность.
Профилактическое лечение в I триместре.
Сейчас существует недостаточно клинических данных, на основании которых можно было бы оценить возможные тератогенные или фетотоксические эффекты эноксапарина при его профилактическом применении в I триместре беременности.
Поэтому в качестве предупредительного мероприятия эноксапарин желательно не назначать с профилактической целью беременным в первом триместре.
Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином по возможности следует прекратить позднее по 12:00 перед анестезией.
Профилактическое лечение во II и III триместрах.
С тех ограниченных данных, которые существуют в настоящее время клинического применения эноксапарина во II и III триместрах беременности, неизвестно о каких-либо тератогенные или фетотоксические эффекты эноксапарина в профилактических дозах. Однако, чтобы оценить его влияние в этих условиях, должны быть проведены дополнительные исследования.
Поэтому возможность профилактического лечения эноксапарином во II и III триместрах беременности следует рассматривать только в случае необходимости.
Имеющихся клинических данных недостаточно для того, чтобы выявить возможную способность эноксапарина вызывать пороки развития или оказывать фетотоксического влияние при его введении в лечебных дозах в период беременности, поскольку в качестве меры пресечения применять лечебные дозы эноксапарина в период беременности не рекомендуется.
Ни в коем случае нельзя проводить спинальную или эпидуральную анестезию больным, получающим лечение препаратами НМГ.
Кормления грудью.
Поскольку абсорбция в желудочно-кишечном тракте новорожденных невозможна в принципе, лечение эноксапарином не является противопоказан женщинам, которые кормят ребенка грудью.
Прием препарата не влияет на способность управлять автотранспортным средством и работать с механизмами. Однако следует быть осторожными, учитывая возможные побочные реакции (см. Раздел « Побочные реакции »).
1 мг (0,01 мл) эноксапарина натрия соответствует примерно 100 единицам активности анти-фактор Ха МЕ. Новопарин ® следует вводить подкожно при профилактическом и лечебном применении за исключением следующих случаев:
Новопарин ® не допускается вводить внутримышечно. Препарат рекомендован к применению только взрослым пациентам.
Техника подкожного введения. Заполненные производителем шприцы готовы к непосредственному использованию. В случае необходимости дозу можно откорректировать в зависимости от массы тела пациента. Для этого в случае необходимости перед проведением инъекции из шприца нужно удалить лишнее количество препарата. Если в удалении излишнего количества препарата необходимости нет, то во избежание потери препарата устранять воздушные пузырьки из шприца перед инъекцией не нужно.
Подкожную инъекцию препарата лучше выполнять, когда пациент находится в лежачем положении. Вводить препарат в подкожно-жировую ткань переднебоковой или заднебоковой поверхности брюшной стенки, чередуя правый и левый бок, используя разные места для каждой инъекции. Иглу нужно ввести на всю длину вертикально в толщу складки кожи, а не под углом к ней, образованной между большим и указательным пальцами. Складку кожи нужно удерживать в течение всего введения инъекции. Нельзя тереть место инъекции после введения.
Техника внутривенного (болюсного) ввода / применения препарата острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
Лечение начинать с болюсной инъекции, после чего немедленно проводить подкожную инъекцию. Для проведения внутривенного болюса из заполненного производителем градуированного шприца с препаратом, который содержит 40 мг (0,4 мл 4000 анти-фактор Ха MO), 60 мг (0,6 мл 6000 анти-фактор Ха MO) или 80 мг (0 8 мл 8000 анти-фактор Ха MO), необходимо удалить излишнее количество препарата, чтобы в шприце осталась доза 30 мг (0,3 мл 3000 анти-фактор Ха MO).
Эту дозу вводить в трубку системы для внутривенного введения растворов. Не допускается смешивание или одновременное введение препарата с другими лекарственными средствами. Для удаления остатков других лекарственных средств, а следовательно, и для предупреждения их смешивания с препаратом перед проведением болюсной инъекции препарата и после него систему необходимо промыть достаточным количеством 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Новопарин ® можно безопасно вводить в 0,9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы.
В условиях стационара препарат можно применять для:
В течение всего периода лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов, поскольку существует риск возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ).
Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах, сопровождающихся умеренным и высоким тромбогенным риском.
Как общее правило, эти рекомендации касаются хирургических процедур, которые проводятся под общей анестезией.
В случае спинальной и эпидуральной анестезии следует взвесить пользу от введения эноксапарина перед операцией и теоретически повышенный риск развития спинальной гематомы (см. Раздел « Особенности применения »).
Хирургические операции, которые сопровождаются умеренным риском тромбообразования.
Во время операции, сопровождающиеся умеренным риском тромбообразования, и у пациентов, не имеющих высокого риска тромбоэмболии, эффективная профилактика обеспечивается ежедневным введением препарата в дозе 20 мг (0,2 мл 2000 анти-фактор Ха МЕ). Режим дозирования, был исследован, предусматривает введение первой инъекции за 2:00 до операции.
Хирургические операции, которые сопровождаются высоким риском тромбообразования.
Операции на тазобедренном, коленном суставах.
Доза составляет 40 мг (0,4 мл 4000 анти-фактор Ха) 1 раз в сутки.
Режим дозирования, был исследован, предусматривает введение первой инъекции 4000 анти-фактор Xa МЕ (полная доза) за 12:00 перед операцией или первой инъекции 2000 анти-фактор Xa МЕ (половина дозы) по 2:00 перед операцией.
Другие ситуации.
Если существует повышенный риск венозной тромбоэмболии, связанный с видом хирургического вмешательства (особенно при онкологических операциях) и / или с анамнезом пациента (если он перенес случаи венозной тромбоэмболии), следует вводить такую же профилактическую дозу, как и при ортопедических операциях с высоким риском , таких как операции на тазобедренном, коленном суставах.
Лечение НМГ следует продолжать вместе с наложением обычных компрессионных эластичных повязок на ноги, пока пациент сможет полноценно и активно передвигаться:
Следует отметить, что клиническая польза длительного лечения низкомолекулярных гепаринов или пероральными антикоагулянтами не исследовались.
Профилактика тромбоза глубоких вен у пациентов, находящихся на постельном режиме в связи с острыми терапевтическими заболеваниями.
Рекомендуемая доза составляет 40 мг (0,4 мл 4000 анти-фактор Ха МЕ) 1 раз в сутки подкожно. Новопарин ® назначать минимум на 6 дней, длительность лечения - не более
14 дней. Если риск возникновения венозной тромбоэмболии все еще сохраняется, следует проводить длительное профилактическое лечение с применением пероральных антикоагулянтов.
Профилактика тромбообразования в экстракорпоральном контуре кровообращения при проведении гемодиализа.
Препарат вводить внутрисосудисто (в внутриартериально катетер или диализный контур).
Для больных, которые получают повторные сеансы гемодиализа, профилактика свертывания крови в экстраренальных системе очистки крови обеспечивается введением начальной дозы 100 анти-фактор Xa МЕ / кг в внутриартериально катетер или диализный контур в начале сеанса.
Эта доза вводится внутрисосудисто в виде одноразовой болюсной инъекции. Антикоагулянтного эффекта этой дозы, как правило, достаточно для проведения сеанса гемодиализа, что продолжается 4:00 или меньше. Она может затем корректироваться с учетом значительных индивидуальных колебаний ответа.
Максимальная рекомендованная доза составляет 100 анти-фактор Xa МЕ / кг.
Для гемодиализных пациентов из группы высокого риска кровотечения (особенно при диализе в пре- и постоперативному периоде) или с активной кровотечением, во время сеансов диализа можно применять дозу 50 анти-фактор Xa МЕ / кг (двойной сосудистый доступ) или 75 анти-фактор Xa МЕ / кг (один сосудистый доступ).
Лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии и не имеет тяжелых клинических симптомов.
Любое подозрение на возникновение тромбоза глубоких вен следует немедленно подтвердить с помощью соответствующих методов исследования.
Дозировки.
Новопарин ® назначать подкожно 2 раза в сутки в дозе 100 анти-фактор Ха МЕ / кг каждые 12:00. У пациентов с массой тела более100 кг и меньше 40 кгкоррекция дозы НМГ не изучали. НМГ может быть менее эффективным у пациентов с массой тела более100 кг и приводить к повышенному риску возникновения кровотечения у пациентов с массой тела менее 40 кг. Поэтому необходимо тщательно контролировать клиническое состояние этих пациентов.
Продолжительность лечения тромбоза глубоких вен.
При лечении с применением низкомолекулярного гепарина следует как можно быстрее перейти на прием пероральных антикоагулянтов, если противопоказания отсутствуют. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, включая время, необходимое для достижения пероральными коагулянтами равновесного состояния, за исключением тех случаев, когда трудно достичь равновесного состояния. Поэтому терапию пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.
Рекомендуемая разовая доза составляет 1 мг / кг (100 анти-фактор Ха МЕ / кг) подкожно через каждые 12:00; одновременно назначать ацетилсалициловую кислоту перорально (рекомендованные дозы: от 75 до 325 мг перорально после начальной нагрузочной дозы 160 мг).
Продолжительность лечения - не менее 2-8 суток, до клинической стабилизации состояния пациента.
Начальное болюсная инъекцию препарата проводить в дозе 30 мг (0,3 мл 3000 анти-фактор Ха МЕ). После чего подкожно вводить 1 мг / кг (100 анти-фактор Ха МЕ / кг) в течение 15 минут, затем каждые 12:00 (для первых двух подкожных инъекций максимальная суммарная доза составляет 10000 анти-фактор Ха МЕ).
Первую дозу препарата следует вводить в любое время за 15 минут до или через 30 минут после начала тромболитической терапии.
Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или пока пациента не выпишут из стационара, если госпитализация длится менее 8 дней.
Сопутствующая терапия: после появления симптомов следует как можно быстрее начинать прием ацетилсалициловой кислоты и продолжать в дозе 75-325 мг в день в течение не менее 30 дней, если не показано иначе.
Больные, которым проводят коронарную ангиопластику:
Объемы, необходимые для инъекционного введения, когда разведение осуществляется для больных, которым проводится коронарная ангиопластика
Пациентам в возрасте от 75 лет, которые находятся на лечении по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, начальную болюсная инъекцию не проводить. Каждые 12:00 им следует подкожно вводить дозу 0,75 мг / кг (75 анти-фактор Ха МЕ / кг) (только для первых двух инъекций максимальная суммарная доза составляет 75 мг (7500 анти-фактор Ха МЕ).
Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуется применять НМГ в педиатрической практике.
Случайная передозировка при подкожном введении больших доз низкомолекулярного гепарина может привести к геморрагических осложнений.
В случае кровотечения для лечения некоторых больных можно применять протамина сульфат, учитывая следующие факторы:
Нейтрализацию гепарина осуществлять с помощью медленного введения протамина (сульфат или гидрохлорид).
Необходимая доза протамина зависит:
Эти рекомендации касаются больных с нормальной функцией почек, которые получают повторные дозы.
Однако невозможно полностью нейтрализовать анти-фактор Ха активность. Более того, нейтрализация может носить временный характер из-за особенности абсорбции низкомолекулярного гепарина и в результате может возникнуть необходимость распределить общую рассчитанную дозу протамина на несколько инъекций (2-4) для введения в течение 24 часов.
После попадания низкомолекулярного гепарина в желудок тяжелые осложнения маловероятны даже при больших количествах (таких случаев зарегистрировано не было) через незначительное желудочное и кишечное всасывание препарата.
Были зарегистрированы случаи значительных геморрагических осложнений, некоторые из них были летальными. Наблюдались внутричерепные и ретроперитонеальные кровоизлияния. Также регистрировались случаи геморрагических осложнений (кровотечения), таких как гематома, экхимозы в местах и в отличных от места инъекции, гематома раны, гематурия, петехии, экхимозы в месте инъекции, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.
Геморрагические проявления, главным образом связанные:
Зарегистрированы случаи спинальной гематомы после введения низкомолекулярного гепарина во время спинальной анестезии, анальгезии или эпидуральной анестезии.
Эти побочные реакции вызывали неврологические изменения различной степени тяжести, в том числе длительное и постоянное паралич (см. Раздел « Особенности применения »).
После подкожного введения возможно образование гематомы на месте введения инъекции. Были зарегистрированы случаи боли в месте инъекции, других реакций, включая раздражение, отек в месте инъекции, повышенная чувствительность, воспаления и образования узелков. Этот риск возрастает, если нарушается рекомендованная техника проведения инъекции или применяются неподходящие средства для ее проведения. Воспалительные узелки в месте инъекции, которые проходят через несколько дней, могут возникать вследствие воспаления. Однако это не требует прекращения терапии.
Зарегистрировано тромбоцитоз и тромбоцитопения. Существует два ее типа:
Возможно бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов.
Зарегистрированы случаи некроза кожи при применении гепарина. Им может предшествовать появление пурпуры или инфильтрированных и мучительных эритематозных пятен. В таких случаях следует немедленно прекратить терапию.
Возникали проявления системных аллергических реакций (анафилактические / анафилактоидные реакции) или реакций со стороны кожи (крапивница, зуд, эритема, буллезные высыпания), которые в определенных случаях могли приводить к прекращению лечения.
Как и с нефракционированного гепарина, не исключена возможность развития остеопороза при продлении срока лечения.
Нефракционным гепарин могут вызвать гипоальдостеронизм, который приводит к увеличению плазменных уровней калия. Может возникнуть клинически значимая гиперкалиемия, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом.
Кратковременное повышение уровней трансаминаз.
Сообщалось о нескольких случаях развития гиперкалиемии.
Наблюдались случаи васкулита, связанного с повышенной чувствительностью кожи.
Наблюдалась гиперэозинофилия отдельно или одновременно с кожными реакциями, которая приводила к прекращению лечения.
Очень редко наблюдались случаи гиперлипидемии и спонтанного разрыва селезенки.
Зарегистрированы случаи нарушения свертываемости крови и анемия.
3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° Cв оригинальной упаковке. Не замораживать.
Не смешивать с другими лекарственными средствами.
Раствор для инъекций 100 мг / мл по 20 мг / 0,2 мл; или по 40 мг / 0,4 мл; или по 60 мг / 0,6 мл; или по 80 мг / 0,8 мл; или по 100 мг / 1,0 мл в предварительно наполненных шприцах № 2 в блистере в картонной коробке.
По рецепту.
Шенджен Текдоу Фармасьютикал Ко., Лтд / Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co., Ltd.
№ 10 Гаоксинзонгуай Роуд, Хай-тек Индастриал Парк Няншанський округ, Шенджен, Н.Р. Китай / No 10 Gaoxinzhongyi Road, Hi-tech Industrial Park, Nanshan District, Shenzhen, PR China.
Людям с нарушением зрения 