действующее вещество : ерtacog alfa (activated) (rFVIIa)
1 флакон содержит 2 мг (100 КMО) или 5 мг (250 КМО) ептаког альфа (активированного)
вспомогательные вещества: натрия хлорид, кальция хлорид, дигидрат; глицилглицин; полисорбат 80 метионин; сахароза; манит (Е-421).
После растворения 1 мл раствора содержит 10 мг сахарозы.
Растворитель: гистидин, вода для инъекций.
Порошок лиофилизированный и растворитель для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого цвета.
Гемостатические средства. Факторы свертывания крови.
Код АТХ В02В D08.
Фармакодинамика.
В состав препарата НовоСевен ® входит активированный рекомбинантный VII фактор коагуляции с молекулярной массой ~ 50000 дальтонов, произведенный методом генной инженерии с использованием как клетки-хозяина клеток почек новорожденных хомячков (ННХ-клетки). Механизм действия заключается в связывании фактора VИИа с тканевым фактором. Этот комплекс переводит факторы IX и Х в активную форму - Иха и Ха, вызывает превращение небольших количеств протромбина в тромбин. Тромбин в месте повреждения активирует тромбоциты, V и VIII факторы, вызывающие превращение фибриногена в фибрин и образование гемостатического сгустка. Препарат НовоСевен ® в фармакологических дозах независимо от тканевого фактора активирует фактор Х непосредственно на поверхности активированных тромбоцитов, находящихся в зоне повреждения. Это вызывает превращение большого количества протромбина в тромбин без участия тканевого фактора. Соответственно, фармакодинамическая действие VIИа фактора заключается в локальном увеличении образования фактора Ха, тромбина и фибрина.
Теоретически нельзя полностью исключить генерализованную активацию системы свертывания крови у больных, страдающих заболеваниями, которые способствуют развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).
В неэкспериментальных реестре (F7HAEM-3578), включавший случаи с врожденным дефицитом VII фактора, в 3 из 91 пациентов, которые прошли хирургическое вмешательство, было отмечено тромбоэмболические явления.
Фармакокинетика .
здоровые добровольцы
Фармакокинетика препарата НовоСевен ® исследовалась в 35 здоровых добровольцев европейской расы и японцев в ходе исследования с эскалацией дозы с использованием коагуляцийоного анализа FVII. Участники были стратифицированы по полу и этническим происхождением и получали дозы 40, 80 и 160 мкг препарата НовоСевен ® на кг массы тела и / или плацебо (3 дозы). Фармакокинетические профили были пропорциональны дозе. Фармакокинетика не зависела от пола и этнической группы. Средний объем распределения в равновесном состоянии колебался от 130 до 165 мл / кг, средние значения клиренса - от 33,3 до 37,2 мл / ч х кг, а средний конечный период полувыведения - от 3,9 до 6:00.
Гемофилия А и В с наличием ингибиторов
Фармакокинетические свойства препарата НовоСевен ® с использованием FVII анализа исследовались у 12 детей (2-12 лет) и 5 взрослых пациентов при отсутствии кровотечения. Пропорциональность дозы изучалась у детей для исследуемых доз 90 и 180 мкг / кг массы тела в соответствии с полученными ранее данных при более низких дозах (17,5-70 мкг / кг rFVIIa). Средний клиренс был примерно на 50% выше у детей по сравнению со взрослыми (78 против 53 мл / ч х кг), тогда как средний конечный период полувыведения был определен как 2,3 часа в обеих группах. Средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 196 мл / кг у детей по сравнению с 159 мл / кг у взрослых. Очевидно, что клиренс связан с возрастом, поэтому у более молодых пациентов клиренс может расти более чем на 50%.
Дефицит фактора VII
Фармакокинетика однократного введения препарата НовоСевен ® из расчета 15 и 30 мкг / кг массы тела существенно не различалась по значениям таких независимых от дозы показателей, как общий клиренс - 70,8-79,1 мл / ч х кг, объем распределения в стационарном состоянии - 280 - 290 мл / кг, средняя длительность пребывания в кровотоке - 3,75-3,80 часа, период полувыведения - 2,82-3,11 часа. Среднее значение содержания in vivo в плазме крови составляло ~ 20% дозы, которая была введена.
тромбастения Гланцмана
Фармакокинетику препарата НовоСевен ® у больных тромбастенией Гланцмана не исследовалась, однако можно предположить, что она существенно не отличается от таковой при гемофилии А и В.
Данные по доклинической безопасности.
Все данные, полученные во время доклинических исследований по безопасности, были связаны с фармакологическим эффектом rFVIIa.
Потенциальный синергетический эффект при комбинированном лечении с использованием rFXIII фактора и rFVIIa фактора был показан на экспериментальной сердечно-сосудистой модели в макак, что привело к значительному фармакологического эффекта (тромбоза и смерти) при применении низких доз, чем при введении этих препаратов в отдельности.
Лечение кровотечений и их профилактика при хирургических вмешательствах или при других инвазивных процедурах у пациентов с такими заболеваниями:
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу (см. Состав (вспомогательные речовнины)), а также к белкам мышей, хомячков или коров.
Риск взаимодействия препарата НовоСевен ® с концентратами факторов коагуляции неизвестен. Следует избегать одновременного применения концентратов протромбинового комплекса (активированного или неактивированной).
Введение антифибринолитиков больным гемофилией уменьшает кровопотерю при хирургических вмешательствах, особенно ортопедических или в областях с высокой фибринолитической активностью, например в ротовой полости. Однако опыт одновременного введения антифибринолитиков и препарата НовоСевен ® ограничен.
Согласно данным доклинических исследований (см. Раздел «Данные по доклинической безопасности»), не рекомендуется совместное применение VIИа фактора и фактора XIII.
Клинические данные по взаимодействию между VIИа фактором и фактором XIII отсутствуют.
При патологических состояниях, когда тканевой фактор экспрессируется более интенсивно, чем в норме, при введении препарата НовоСевен ® может существовать потенциальный риск развития тромбоза или ДВС-синдрома. Подобная ситуация может возникнуть у больных с выраженным атеросклерозом, краш-синдромом, септицемией или ДВС синдромом.
Учитывая риск тромбоэмболических осложнений следует с осторожностью применять препарат НовоСевен ® пациентам с ишемической болезнью сердца в анамнезе, заболеваниями печени, после обширных оперативных вмешательств, новорожденным или пациентам с риском тромбоэмболических феноменов или ДВС. В каждой из таких ситуаций потенциальная польза лечения НовоСевен ® должна сравниваться с риском этих осложнений.
Поскольку препарат рекомбинантного коагулирующего фактора VIIа НовоСевен ® может содержать следы иммуноглобулинов G мышей и коров, а также других культуральных белков (сывороточные белки хомячков и коров), у больных, получающих его, в отдаленные сроки возникает опасность развития повышенной чувствительности к этим белкам . В таких случаях следует рассмотреть возможность внутривенного лечения антигистаминные.
При возникновении аллергических или анафилактических реакций следует немедленно прекратить применение препарата. При шоке следует прибегнуть к стандартному медицинского лечения шока. Пациента следует проинформировать о ранних признаках реакций гиперчувствительности. При возникновении таких симптомов пациенту следует порекомендовать немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу.
При тяжелых кровотечениях этот препарат следует вводить в лечебных учреждениях, специализирующихся на лечении больных гемофилией с наличием ингибиторов VIII или IX факторов, а при отсутствии такой возможности - в тесном сотрудничестве с врачом, который является специалистом по лечению гемофилии.
Если не удалось остановить кровотечение, больного обязательно госпитализируют. Больные или лица, которые оказывали им помощь, должны как можно скорее информировать сотрудников лечебного учреждения обо всех инъекции препарата НовоСевен ® . У больных с дефицитом VII фактора перед и после введения препарата НовоСевен ® следует определять протромбиновое время и активность VII фактора коагуляции. Если активность VIИа фактора не достигает ожидаемого уровня или введением доз не удается остановить кровотечение, можно предполагать образование антител. В этих случаях необходимо определить их уровень.
Сообщалось о случаях тромбоза у больных с дефицитом VII фактора, получавших лечение препаратом НовоСевен ® при хирургических вмешательств, однако степень риска возникновения такого явления не выяснен (см. Раздел «Фармакологические»).
Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы или недостаточностью сахароза-изомальтазы не следует применять этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
В качестве предупредительной меры рекомендуется избегать применения препарата НовоСевен ® в течение беременности. Ограниченные данные о применении препарата в период беременности по утвержденным показаниям свидетельствуют об отсутствии побочных воздействий rFVIИа на течение беременности или на здоровье плода / новорожденного. На сегодня других соответствующих эпидемиологических данных нет. Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие плода / эмбриона, роды или постнатальное развитие (см. Раздел «Данные по доклинической безопасности»).
кормление грудью
Неизвестно, попадает rFVIИа в грудное молоко. Экскреция rFVIИа в грудное молоко домашних животных не исследовалась. Решение о продлении / прекращении кормления грудью или терапии препаратом НовоСевен ® следует принимать, учитывая преимущества кормления грудью для ребенка и терапии препаратом НовоСевен ® для женщины.
фертильность
Данные доклинических исследований, а также постмаркетинговые данные не свидетельствуют о негативном влиянии rFVIIa на фертильность мужчин или женщин.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований эффекта на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось.
Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии и / или кровотечений.
Дозировка Гемофилия А или В с наличием ингибиторов или приобретенная гемофилия
Доза Препарат НовоСевен ® следует вводить как можно быстрее после начала кровотечения. Рекомендуемая начальная доза вводят внутривенно (болюсно) из расчета 90 мкг (4,5 КМЕ) на кг массы тела.
После введения начальной дозы может потребоваться повторные инъекции. Продолжительность лечения и интервалы между инъекциями варьируют в зависимости от тяжести кровотечения, вида инвазивной процедуры или оперативного вмешательства.
Дозировка для детей
Имеющийся клинический опыт свидетельствует об отсутствии в целом разницы между дозировкой для взрослых и детей, хотя дети имеют более быстрый клиренс, чем взрослые. В связи с этим детям могут быть необходимы более высокие дозы rFVIIa для достижения плазменной концентрации, подобной таковой у взрослых пациентов (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Интервал между приемами
Сначала для достижения гемостаза препарат повторно вводят через 2-3 часа. При необходимости продолжения лечения после достижения эффективного гемостаза введение повторяют через 4, 6, 8 или 12:00 столько, сколько потребуется для лечения.
Легкие или умеренные кровотечения (в том числе при амбулаторном лечении)
В амбулаторных условиях раннее введение препарата оказывается эффективным при лечении слабых или умеренных кровоизлияний в суставах, мышцах, коже и слизистых оболочках. Можно рекомендовать две схемы введения препарата:
1) введение от двух до трех доз препарата из расчета 90 мкг / кг массы тела с интервалом в 3:00 и затем введение еще одной дозы для поддержания гемостаза; 2) введение однократной дозы препарата из расчета 270 мкг / кг массы тела.
Продолжительность амбулаторного лечения не должна превышать 24 часов.
Клинического опыта применения однократной дозы 270 мкг / кг массы тела у пациентов пожилого возраста нет.
тяжелые кровотечения
Рекомендуется вводить начальную дозу из расчета 90 мкг / кг массы тела во время транспортировки больного в больницу, где он обычно лечится. Величина последующих доз зависит от типа и тяжести кровотечения. Сначала препарат вводят каждые два часа до достижения улучшения клинического состояния больного. При необходимости продолжения лечения интервал между приемами увеличивают до 3:00 на 1-2 суток. После этого на следующий период лечения интервал между приемами последовательно увеличивают до 4, 6, 8 или 12:00. Тяжелые кровотечения иногда приходится лечить в течение 2-3 недель и дольше (в зависимости от клинического состояния больного).
Инвазивные процедуры / оперативные вмешательства
Начальную дозу из расчета 90 мкг / кг массы тела вводят непосредственно перед вмешательством. Введение этой дозы повторяют через 2:00, а затем в течение первых 24-48 часов - через 2-3 часа (в зависимости от объема вмешательства и клинического состояния больного). При больших хирургических вмешательствах препарат вводят через 2-4 часа в течение 6-7 суток. Далее в течение 2 недель интервал между приемами увеличивают до 6-8 часов. Больных, перенесших большие оперативные вмешательства, лечат 2-3 недели до заживления раны.
приобретенная гемофилия
Доза и интервалы введения (в том числе при амбулаторном лечении)
НовоСевен ® следует вводить как можно быстрее после начала кровотечения. Рекомендуемая начальная доза вводят внутривенно (болюсно) из расчета 90 мкг (4,5 КМЕ) на кг массы тела.
Сначала препарат повторно вводят через 2-3 часа. При необходимости продолжения лечения после достижения эффективного гемостаза введение повторяют через 4, 6, 8 или 12:00 столько, сколько потребуется для лечения.
Дефицит VII фактора
Доза, диапазон доз и интервалы введения
Диапазон рекомендованных доз для лечения кровотечений и их профилактики у больных, которым будут проводить оперативное вмешательство или инвазивные процедуры, составляет 15-30 мкг / кг массы тела каждые 4-6 ч до достижения гемостаза. Дозу и интервал введения подбирают индивидуально.
Диапазон рекомендованных доз для лечения кровотечений и их профилактики у больных, которым будут проводить оперативное вмешательство или инвазивные процедуры, составляет 90 мкг (от 80 до 120 мкг) / кг массы тела каждые 2:00 (1,5-2,5 часа). Для поддержания эффективного гемостаза следует ввести как минимум 3 дозы. Рекомендуется делать болюсные инъекции, поскольку медленное вливание может оказаться неэффективным. Для лечения тромбастении Гланцмана больным, у которых нет резистентности, прежде всего следует вводить тромбоциты.
способ применения
Восстанавливают раствор, как описано в инструкции для пользователя препарата НовоСевен ® , и вводят в виде болюсной инъекции в течение 2-5 минут.
Препарат НовоСевен ® нельзя смешивать с инфузионными растворами или вводить капельно.
Мониторинг лечения - лабораторные тесты
Проведение мониторинга не является обязательным требованием, поскольку тяжесть кровотечения и клиническая реакция на введение препарата НовоСевен ® определяют необходимость дальнейшего его введения.
После введения препарата НовоСевен ® отмечено снижение значений протромбинового времени и активированного удельного тромбопластинового времени, однако при этом не было выявлено их корреляции с клинической эффективностью препарата.
НовоСевен ® , инструкция для пользователя
Прежде чем использовать препарат НовоСевен ® , внимательно прочитайте эту инструкцию.
Препарат НовоСевен ® поставляется в виде порошка. Перед инъекцией (введением) его необходимо развести растворителем, который прилагается в шприце. Растворитель - это раствор гистидина. Восстановленный препарат НовоСевен ® должен быть введен в вену (внутривенная инъекция). Содержание этой упаковки предназначен для разведения и введения препарата НовоСевен ® .
Вам понадобится инфузионный набор (трубка и игла-бабочка), спиртовые тампоны, марлевые салфетки и пластыри. Эти изделия медицинского назначения не входят в состав упаковки препарата НовоСевен ® .
Не используйте оборудования без надлежащего инструктажа от врача или медсестры.
Перед использованием всегда мойте руки и убедитесь, что пространство вокруг вас чистый.
Когда вы подготавливает и вводите препарат непосредственно в вену, очень важно
соблюдать правила асептики и антисептики. При неправильной технике вместе с инъекцией можно ввести микробы, которые могут инфицировать кровь.
Не открывайте оборудования, пока вы не готовы использовать его.
Не используйте оборудование, если оно падало или повреждено. Вместо этого используйте новую упаковку.
Не используйте оборудование, если срок его годности истек. Вместо этого используйте новую упаковку. Срок годности напечатана после слов «годен. до »на картонной коробке, на флаконе, переходнике для флакона и на предварительно заполненном шприце.
Не используйте оборудование, если вы подозреваете, что оборудование загрязнено (контаминированные). Вместо этого используйте новую упаковку.
Не выбрасывайте ни часть набора, пока вы не ввели приготовленный раствор.
Оборудование предназначено для одноразового использования.
Эта упаковка содержит
Дети.
Препарат применяют детям (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Дозолимитирующим токсичность препарата НовоСевен ® в ходе клинических исследований не изучалась.
Об отдельных случаях передозировки сообщалось у пациентов с гемофилией. Единственным осложнением, о котором сообщалось в связи с передозировкой, было незначительное преходящее повышение артериального давления у пациента в возрасте 16 лет, который получил 24 мг rFVIИа вместо 5,5 мг.
О случаях передозировки у пациентов с приобретенной гемофилией или Тромбастения Гланцмана не сообщалось.
У пациентов с дефицитом фактора VII при рекомендуемой дозе 15-30 мкг / кг rFVIИа один случай передозировки был ассоциирован с тромботической явлением (окципитальний инсульт) у пациента пожилого возраста (> 80 лет) мужского пола, превысил рекомендуемую дозу в 10-20 раз. Кроме того, формирование антител к препарату НовоСевен ® и FVII было связано с передозировкой у одного пациента с дефицитом фактора VII.
Установлены дозы не должны превышать рекомендованные-за отсутствия информации о возможном дополнительный риск.
Серьезные и несерьезные побочные реакции представлены ниже системами классов органов и частотой.
Со стороны крови и лимфатической системы
Редко (≥ 1/10 000 до <1/1000) - ДВС (ДВС) и связанные с этим лабораторные отклонения, включая повышение уровня D-димера и снижение АД-III (см. Раздел «Особенности применения») , коагулопатия.
Со стороны иммунной системы
Редко (≥ 1/10 000 до <1/1000) - гиперчувствительность (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Частота неизвестна - анафилактические реакции.
Со стороны нервной системы
Редко (≥ 1/10 000 до <1/1000) - головная боль.
Со стороны сосудистой системы
Редко (≥ 1/10 000 до <1/1000) - артериальные тромбоэмболические явления (инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, ишемия головного мозга, окклюзия сосудов головного мозга, инсульт, тромбоз артерии почки, ишемия периферических сосудов, периферический ишемический тромбоз и интестинальная ишемия) , стенокардия.
Нечасто (≥ 1/1 000 до <1/100) - венозные тромбоэмболические явления (тромбоз глубоких вен, тромбоз в месте введения, легочная эмболия, тромбоэмболические явления печени, включая тромбоз портальной вены, тромбоз вены почки, тромбофлебит, тромбофлебит поверхностных вен и интестинальная ишемия).
Частота неизвестна - тромбоз полостей сердца.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Редко (≥ 1/10 000 до <1/1000) - тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто (≥ 1/1 000 до <1/100) - сыпь (включая аллергический дерматит и эритематозные высыпания), зуд и крапивница.
Частота неизвестна - приливы, ангионевротический отек.
Общие нарушения и состояние места введения
Нечасто (≥ 1/1 000 до <1/100) - снижение терапевтического ответа * лихорадка.
Редко (≥ 1/10 000 до <1/1000) - реакции в месте инъекции, включая боль в месте инъекции.
лабораторные исследования
Редко (≥ 1/10 000 до <1/1000) - повышение уровня продуктов распада фибрина, повышение уровня аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, а также уровня протромбина.
В каждой группе частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота побочных эффектов, о которых сообщалось только в постмаркетинговом периоде (не во ходе клинических исследований), приводится как неизвестна.
* Сообщалось о случаях отсутствия эффекта или слабое влияние препарата. Следует отметить, что важно соблюдать рекомендации по дозировке, приведенные в разделе «Способ применения и дозы».
Тромбоэмболические явления могут приводить к остановке сердца.
Пациенты с приобретенной гемофилией.
Клинические исследования, проведенные с участием 61 пациента с приобретенной гемофилией (включали 100 эпизодов лечения), показали, что некоторые побочные реакции возникали чаще (1% от всех эпизодов лечения): артериальные тромбоэмболические явления (окклюзия сосудов головного мозга, инсульт), венозные тромбоэмболические явления (легочная эмболия и тромбоз глубоких вен), стенокардия, тошнота, лихорадка, эритематозные высыпания, повышение уровня продуктов распада фибрина при лабораторных исследованиях.
Образование ингибирующих антител
По данным постмаркетинговых и клинических исследований, не было ни одного случая образования ингибирующих антител к препарату НовоСевен ® или фактора VII у больных гемофилией А или В. В постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях образования ингибирующих антител к препарату НовоСевен ® у больных с врожденным дефицитом VII фактора.
Во время клинических исследований, проведенных с участием больных с дефицитом VII фактора, сообщалось только о такой побочной реакции, как образование антител к препарату НовоСевен ® и фактора VII (часто: ≥ 1/100 до <1/10). В некоторых случаях антитела в условиях in vitro вызывали ингибирующий эффект.
Факторы риска, которые могли способствовать образованию антител, включали предыдущее лечение человеческой плазмой и / или выделенным из нее VII фактором, тяжелые мутации гена фактора VII и передозировки НовоСевен ® . У больных с дефицитом VII фактора, лечатся препаратом НовоСевен ® , следует постоянно контролировать наличие антител к VII фактора (см. Раздел «Особенности применения»).
тромбоэмболические явления
При применении препарата НовоСевен® за неутвержденными показаниям артериальные тромбоэмболические явления являются частыми (≥ 1/100 до <1/10). Высокий риск артериальных тромбоэмболических побочных явлений (см. Выше «Со стороны сосудистой системы») (5,3% у пациентов, лечившихся препаратом НовоСевен ® по сравнению с 2,8% у пациентов, лечившихся плацебо) был продемонстрирован в мета совокупных данных плацебо-контролируемых исследований, проведенных за пределами утвержденных в настоящее время показаний в различных клинических группах, каждая из которых включала пациентов с различными характеристиками, а следовательно, и разный существующий профиль безопасности.
Безопасность и эффективность препарата НовоСевен ® за пределами утвержденных показаний не установлены, поэтому в таких случаях препарат не рекомендуется.
3 года.
Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ° С.
Не замораживать для предотвращения повреждения растворителя в шприце.
Доказано химическую и физическую стабильность растворенного препарата в течение 6:00 при 25 ° С или 24 часов при 5 ° С. С микробиологической точки зрения, продукт следует использовать сразу. Иначе срока и условия хранения несет ответственность пользователь. Если растворение не проводилось в контролируемых и валидизированных асептических условиях, срок хранения растворенного препарата не должен превышать 24 ч при 2-8 ° С.
НовоСевен ® нельзя смешивать с инфузионными растворами или вводить капельно.
Каждая картонная коробка содержит 1 стеклянный флакон с белым порошком для приготовления раствора для инъекций, закрытый хлорбутиловою резиновой пробкой и закупорен алюминиевым колпачком с защитным съемным колпачком из полипропилена, и 1 предварительно заполненный шприц из стекла типа 1, содержащий 2 мл или 5 мл растворителя (гистидин, вода для инъекций).
Шприц закрыт с одной стороны колпачком с бромбутиловои резины и полипропилена, а с другой - поршнем с бромбутиловои резины и стопором из полипропилена. Также в комплекте к шприцу предоставляется шток поршня из полипропилена. Переходник для флакона в индивидуальной упаковке.
По рецепту.
А / Т Ново Нордиск / Novo Nordisk A / S.
Ново Алле, 2880 Багсваерд, Дания / Novo Alle, 2880 Bagsvaerd, Denmark.
Людям с нарушением зрения 